齊魯醫(yī)學(xué)FSGS診治進(jìn)展

1、FSGS診治進(jìn)展 12021/10/23 星期六 足細(xì)胞是腎小囊臟層上皮細(xì)胞，附著于腎小球基底膜（GBM）的外側(cè)，連同GBM和毛細(xì)血管內(nèi)皮一起構(gòu)成了腎小球血液濾過屏障。正常成年人體的腎臟足細(xì)胞是一種終末分化細(xì)胞，體外培養(yǎng)的原代細(xì)胞不能增殖。22021/10/23 星期六 足細(xì)胞是腎小球濾過膜的一道重要屏障。它不僅參與構(gòu)成濾過膜的機(jī)械屏障和電荷屏障，而且在維持腎小球毛細(xì)血管襻的正常開放、緩解靜水壓的沖擊力、合成腎小球基底膜（GBM）基質(zhì)以及維護(hù)GBM代謝平衡中起重要作用。 此外，足細(xì)胞還分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF），調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能。因此，足細(xì)胞損傷不僅帶來自身功能與結(jié)構(gòu)異常，結(jié)構(gòu)破壞和

2、腎小球硬化的發(fā)生。 32021/10/23 星期六42021/10/23 星期六Normal Human Kidney52021/10/23 星期六Normal Human Kidney62021/10/23 星期六 不論是裂孔膜蛋白復(fù)合體的解離，頂膜區(qū)電荷屏障的削弱，還是骨架蛋白結(jié)構(gòu)的破壞以及足細(xì)胞附著力的減弱，它們相互影響，往往一個環(huán)節(jié)受損會連帶影響向其他部位分子的功能。四者中任何一個環(huán)節(jié)受損都將導(dǎo)致足細(xì)胞病變。 很多原因可以導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，它們的作用方式不同，引發(fā)的病變也不同。72021/10/23 星期六82021/10/23 星期六92021/10/23 星期六102021/10/2

3、3 星期六 一.病因：原發(fā)性家族遺傳性 Podocin基因突變，常染色體隱性遺傳。 -actinin 4基因突變，常染色體顯性遺傳。 TRPC6基因突變，常染色體顯性遺傳。 WT-1基因突變（Frasicr綜合征)。3.繼發(fā)性FSGS 病毒相關(guān)性：人類免疫缺陷病毒（HIV），短小病毒B19等。 藥物相關(guān)性：海洛因、干擾素、鋰等。 腎組織減少：孤立腎、一側(cè)腎發(fā)育不良、寡巨腎小球病、反流性腎病等。 腎缺血、缺氧：高血壓腎損害，缺血性腎病、膽固醇栓塞、發(fā)紺型先天性心臟病、鐮狀紅細(xì)胞性貧血等。 肥胖相關(guān)性。 112021/10/23 星期六FSGS病理分型（國際腎臟病理專家FSGS工作組建議，2000

4、年亞型診斷標(biāo)準(zhǔn)需要先排除的亞型非特異性FSGS至少一個腎小球呈節(jié)段性細(xì)胞外基質(zhì)增多，毛細(xì)血管閉塞，可伴有節(jié)段性毛細(xì)血管塌陷而無相應(yīng)的足細(xì)胞增生門部型、細(xì)胞型、塌陷型、尖端型門部型FZSGS至少一個腎小球呈現(xiàn)門部周圍（腎小球毛細(xì)血管極）玻璃樣變，或者50%的節(jié)段性硬化的腎小球具有門部周圍的硬化和玻璃樣變細(xì)胞型、塌陷型、尖端型細(xì)胞型FSGS至少一個腎小球呈節(jié)段性毛細(xì)血管內(nèi)增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫細(xì)胞及核碎裂塌陷型、尖端型尖端型FSGS至少一個腎小球呈現(xiàn)位于尿極的節(jié)段性病變（靠近尿極的25%的外圍毛細(xì)血管袢），可以是細(xì)胞性病變或硬化，但一定要有球囊粘連或者是足細(xì)胞與壁層上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞的匯

5、合塌陷型、門部型塌陷型FSGS至少一個腎小球呈節(jié)段性或球性塌陷并且伴有足細(xì)胞增生和肥大無122021/10/23 星期六2.FSGS臨床表現(xiàn) 局灶節(jié)段性腎小球硬化病變的特征是部分（局灶）腎小球和腎小球部分毛細(xì)血管袢（節(jié)段）發(fā)生硬化性改變，早期就可以出現(xiàn)明顯的腎小管-間質(zhì)病變，蛋白尿、腎病綜合癥是其突出的臨床表現(xiàn)。疾病呈慢性進(jìn)展過程，最終發(fā)生慢性腎衰竭。132021/10/23 星期六 臨床表現(xiàn)： 可發(fā)生任何年齡，兒童及青少年多見，平均年齡為21歲，男女之比為2.2:1。無特征性，大多數(shù)患者以起病隱匿的腎病綜合癥首發(fā)，10%30%的患者為非腎病性蛋白尿，部分患者為無癥狀性蛋白尿。鏡下血尿常見約占

6、2/3左右，可有肉眼血尿。疾病早期就出現(xiàn)高血壓、腎小管功能受損和腎功能損害，但多數(shù)患者在病程中逐漸發(fā)生。 上呼吸道感染、預(yù)防接種等因素均可加重臨床癥狀142021/10/23 星期六FSGS發(fā)病機(jī)制一.損傷瘢痕學(xué)說： 是損傷后修復(fù)反映的結(jié)果。二.主動致病學(xué)說： 腎小球固有細(xì)胞受某些致病因子刺激后被激活，進(jìn)而主導(dǎo)病變的形成。足細(xì)胞的演變是其中非常重要的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 原發(fā)性FSGS可能是病因及發(fā)病機(jī)制不同、病理相似的一組疾病，上述兩種機(jī)制可能在不同程度上都參與了病變的形成，只是在不同的亞型、病變的不同階段發(fā)揮作用的程度大小不同而已。 152021/10/23 星期六幾個重點(diǎn)方面：一.遺傳背景： 1.

7、 遺傳性FSGS有常染色體隱性遺傳和顯性遺傳兩種方式。 隱性遺傳：足細(xì)胞podocin的基因NPHS2突變； 顯性遺傳：由于編碼_actinin_4的ACTN4基因突變，通過改變足細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)導(dǎo)致疾病，表現(xiàn)為成年起病的激素抵抗性腎病綜合征。 2.NPSH2基因突變：在46%的兒童起病的家族性FSGS以及20% 30%散發(fā)的激素抵抗的兒童是因為該基因突變。 3.CD2AP連接nephrin和細(xì)胞內(nèi)骨架，具有信號傳遞功能，其基因缺失的小鼠表現(xiàn)為先天性腎病綜合癥； 4.線粒體tDNA突變：家族性或激素抵抗性的FSGS。162021/10/23 星期六二.循環(huán)滲透因子 部分FSGS患者血清中存在某種

8、因子，它可以增加腎小球基底膜的通透性而引發(fā)蛋白尿。 循環(huán)滲透因子研究認(rèn)為系T細(xì)胞功能紊亂、細(xì)胞因子異常釋放是其來源之一?；颊哐迮c淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)其上清液中IL-2、-干擾素和IL-8水平明顯增高，Th2細(xì)胞異常活化，IL-13、IL-4作用于足細(xì)胞上的受體，活化足細(xì)胞，改變腎小球濾過膜通透性，引發(fā)蛋白尿。三.FSGS的形成: 在致病因素作用下，腎小球內(nèi)各種固有細(xì)胞都受到不同程度的刺激，產(chǎn)生出大量的細(xì)胞因子介導(dǎo)固有細(xì)胞的活化，造成細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增多、血漿滲出，進(jìn)而使毛細(xì)血管袢塌陷、閉塞，硬化逐漸形成。172021/10/23 星期六 經(jīng)典FSGS的病變形成過程： 足細(xì)胞受到損傷后，出現(xiàn)變形并與腎

9、小球基底膜分離，引起毛細(xì)血管袢擴(kuò)張和微血管瘤樣改變，裸露的腎小球基底膜與包曼囊隨即發(fā)生粘連，而在此處濾過的血漿成分直接進(jìn)入到壁層上皮細(xì)胞與包曼囊之間，通過進(jìn)一步撕開、延展，使得病變向整個腎小球及其連續(xù)的腎小管進(jìn)展；同時，在病變局部，細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生不斷增多，壓迫毛細(xì)血管袢閉塞，最終導(dǎo)致腎小球節(jié)段硬化形成；在這一局部，還可伴有足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增生。182021/10/23 星期六4.FSGS的進(jìn)展、惡化，終至終末期腎功能衰竭： 節(jié)段性硬化不斷增多、擴(kuò)大、融合導(dǎo)致球性硬化； 球囊粘連處尚能繼續(xù)濾過的血漿成分不再像正常狀態(tài)下進(jìn)入包曼囊腔，而是直接進(jìn)入到壁層上皮細(xì)胞與包曼囊壁之間，在囊壁的束縛下，濾過液

10、進(jìn)一步剝離壁層上皮細(xì)胞直至血管極，并通過系膜區(qū)在進(jìn)入到該腎小球尚未硬化的部分，使之硬化。 這兩種病變可同時出現(xiàn)。當(dāng)濾過液沿包曼囊剝離到腎小球尿極時，濾過液可通過剝離腎小管上皮細(xì)胞及腎小管基底膜，沿腎小管向下游腎單位侵犯，導(dǎo)致灶狀腎小管萎縮，并刺激周圍腎間質(zhì)纖維化。 其他加重因素包括勞累、鹽攝入過多、高血壓、高血脂、健存腎單位的高動力狀態(tài)等。192021/10/23 星期六腎臟病理光鏡：特征為腎小球局灶、節(jié)段性硬化。 硬化是指腎小球毛細(xì)血管袢閉塞和細(xì)胞外基質(zhì)增多。病變可逐步擴(kuò)展，終至終末期腎臟病。 FSGS進(jìn)程中可不同程度地伴有：球囊粘連，足細(xì)胞增生、肥大、空泡變性，玻璃樣變，節(jié)段性內(nèi)皮細(xì)胞及系

11、膜細(xì)胞增生，腎小管上皮細(xì)胞損傷，灶狀腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化，泡沫細(xì)胞形成，以及腎間質(zhì)淋巴、單核細(xì)胞浸潤。202021/10/23 星期六電鏡： 由于所取腎小球數(shù)量少，有時不能見到局灶節(jié)段性硬化，電鏡主要用于本病的鑒別診斷。除不同程度地符合上述病理發(fā)現(xiàn)外，還可見到比較廣泛的足突消失、內(nèi)皮下血漿滲出、足突與腎小球基底膜分離。免疫熒光： 節(jié)段性IgM和補(bǔ)體C3呈顆粒狀、團(tuán)塊狀在毛細(xì)血管袢 （硬化部位）和系膜區(qū)沉積，可伴有相對較弱的IgG、IgA沉積；也可全部陰性。212021/10/23 星期六222021/10/23 星期六FSGS232021/10/23 星期六FSGS242021/10/23

12、 星期六FSGS252021/10/23 星期六腎小球血流動力學(xué)改變增生刺激物產(chǎn)生氧自由基生成腎小球細(xì)胞損傷TGF大分子物質(zhì)濾過增加AIL1IL6退行性變加劇增生肥大凝血噁烷A2PDGFGH腎單位萎縮促凝血反應(yīng)激活生理反應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)腎小球總濾過率降低產(chǎn)物單核細(xì)胞？結(jié)構(gòu)崩解細(xì)胞功能進(jìn)一步改變脂質(zhì)功能改變腎小球硬化腎小球硬化發(fā)病機(jī)制中，各種因素的相互作用262021/10/23 星期六 雖然，F(xiàn)SGS病變主要在腎小球，但是突出的腎小管間質(zhì)病變同樣是FSGS的一個特點(diǎn)。腎小管間質(zhì)病變形成與下列因素有關(guān)： 大量蛋白尿致腎小管上皮細(xì)胞損傷； 腎小球節(jié)段硬化，尤其是血管極硬化性病變致出球小動脈狹窄，相應(yīng)腎單

13、位缺血性損傷； 腎小球毛細(xì)血管襻與包曼囊壁粘連使尿液反滲入腎間質(zhì)，觸發(fā)間質(zhì)炎癥反應(yīng)。272021/10/23 星期六 此外，一些導(dǎo)致足細(xì)胞病變的因素可能也同時直接攻擊了腎小管上皮細(xì)胞（如有機(jī)溶劑等），使其功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而觸發(fā)后續(xù)的間質(zhì)病變以及間質(zhì)纖維化。 研究發(fā)現(xiàn)，在一些早期FSGS患者腎活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)近端和遠(yuǎn)端腎小管出現(xiàn)異常的凋亡信號，而且其出現(xiàn)與患者的預(yù)后直接相關(guān)。282021/10/23 星期六 診斷要點(diǎn) 確診有賴于腎活檢病理診斷； 當(dāng)腎小球病變與腎小管間質(zhì)病變程度不符，腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化突出，或腎小球體積大小不一，或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素治療反應(yīng)差的腎病綜合癥，或有高血壓、血尿及腎功

14、能受損時，即使未見到硬化的腎小球，仍應(yīng)考慮本病。 六條要點(diǎn)： 早期存在高血壓和腎功能損害； 2/3的患者發(fā)生鏡下血尿； 尿蛋白選擇性差，為非選擇性蛋白尿； 腎小管功能受損：尿中NAG、RBP、尿溶菌酶水平升高，尿滲透壓降低； 血清IgG水平明顯降低，其下降幅度超過尿中IgG的丟失量； 對激素治療反應(yīng)性差。早期激素治療敏感，晚期激素治療抵抗； 在確診為FSGS后，需先排除各種繼發(fā)性FSGS的可能性；292021/10/23 星期六診斷及鑒別診斷流程圖病理改變原發(fā)性及亞型FSGS繼發(fā)性遺傳性MCD/輕度系膜增生性腎炎（治療無效或長期激素依賴）其他腎小球疾病增加切片或重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)節(jié)段性硬化未發(fā)現(xiàn)節(jié)

15、段性硬化治療反應(yīng)無效有效遺傳學(xué)檢查陽性陰性302021/10/23 星期六FSGS的免疫六步治療312021/10/23 星期六足細(xì)胞損傷特檢1.T淋巴細(xì)胞亞群；2.腎臟損傷十八項；3.免疫七項；4.凝血常規(guī)；5.乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病；6.電解質(zhì)項；7.血生化；8.尿常規(guī)及尿蛋白定量，尿蛋白電泳；9.血常規(guī)；322021/10/23 星期六一淋巴細(xì)胞亞群分析臨床意義項目名稱項目說明臨床意義參考值范圍CD3+T淋巴細(xì)胞總數(shù) 淋巴細(xì)胞亞群分析是檢測細(xì)胞免疫和體液免疫功能的重要指標(biāo)，它總體反映機(jī)體當(dāng)前的免疫功能、狀態(tài)和平衡水平，并可以輔助診斷某些疾?。ㄈ缒I病等自身免疫病、免疫缺陷病、惡性腫瘤、血

16、液病、變態(tài)反應(yīng)性疾病等），分析發(fā)病機(jī)制，觀察療效及檢測預(yù)后有重要意義：1.CD4淋巴細(xì)胞減少：見于惡性腫瘤、遺傳性免疫缺陷病、艾滋病、應(yīng)用免疫抑制劑患者。2. CD8淋巴細(xì)胞增多：見于自身免疫性疾病，如SLE、艾滋病初期、慢性活動性肝炎、腫瘤及病毒感染等。3. CD4/CD82.5表明細(xì)胞免疫功能處于“過度活躍”狀態(tài)，容易出現(xiàn)自體免疫反應(yīng)，見于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病等。CD4CD814稱為“免疫抑制”狀態(tài)，常見于（1）免疫缺陷病，如艾滋病時的比值常顯著小于0.5；（2）惡性腫瘤；（3）再生障礙性貧血、白血病；（4）某些病毒感染；CD4/CD8降到1.0以下為“倒置”,是較為明顯的異常。若移

17、植后CD4/CD8較移植前明顯增加，則可能發(fā)生排斥反應(yīng)。4.NK細(xì)胞（CD3CD16+和/或CD56+）能夠介導(dǎo)對某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。65%80%（71.56.2）%CD3+/CD4+T輔助/誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞（45.75.3）%CD3+/CD8+T抑制/殺傷淋巴細(xì)胞（27.95.0）%CD4+/CD8+比值T輔助、誘導(dǎo)/T抑制、殺傷1.660.33CD3/CD19+B淋巴細(xì)胞總數(shù)16%28%CD3/CD16+56+NK淋巴細(xì)胞總數(shù)5%7%332021/10/23 星期六腎臟損傷檢查中文名稱英文名稱單位參考值尿肌酐 Ucr umol/L 尿總蛋白 UTP mg/L 0-150尿

18、總蛋白/尿肌酐 PCR g/gcr 尿微量白蛋白 U-mALB mg/L 0-20尿微量白蛋白/尿肌酐 ACR mg/g cr 0-30 尿免疫球蛋白G -IgG mg/L 0-10 尿1微球蛋白 U1-MG mg/L 0-12尿1微球蛋白/尿肌酐 U1-MG/Ucr mg/g cr 0-14342021/10/23 星期六腎臟損傷檢查中文名稱英文名稱單位參考值尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶U-NAG U/L 尿NAG/尿肌酐 U-NAG/Ucr U/g cr 0-21尿-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶 U-GGT U/L尿-谷氨?；D(zhuǎn)移酶/尿肌酐 U-GGT/Ucr U/g cr 0-38.3尿滲透壓（冰點(diǎn)

19、下降法） UOSM mOsm/kg 600-1000尿免疫球蛋白/L鏈型 Kappa U 0-7.1尿免疫球蛋白/L鏈型 Lambda U mg/L 0-3.9尿轉(zhuǎn)鐵蛋白 Trf U mg/L 0-1.9尿2微球蛋白 2MG U mg/L 0-0.2尿2巨球蛋白 2MG U mg/L 0-9.4352021/10/23 星期六免疫七項中文名稱英文名稱單位參考值免疫球蛋白G IgG mg/L 7-16免疫球蛋白A IgA mg/L 0.7-4.0免疫球蛋白M IgM mg/L 0.4-2.3補(bǔ)體C3 C3 g/L o.9-1.8補(bǔ)體C4 C4 mg/L 0.1-0.4白介素6 IL-6 Pg/m

20、l 0-7循環(huán)免疫復(fù)合物 CIC RU/ml 0-15362021/10/23 星期六凝血常規(guī)中文名稱英文名稱單位參考值凝血酶原時間 PT 秒 10-14凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 INR 0.8-1,.5活化部分凝血酶原時間 APTT 秒 23-35纖維蛋白原 FIB g/L 2-4凝血酶時間 TT 秒 13-18D-二聚體 D-D g/L FEU0-0.5372021/10/23 星期六尿毒七項中文名稱英文名稱單位參考值尿素氮 BUN mmol/L 2.9-8.2肌酐 CR umol/L 44-106尿酸 UA umol/L 208-4282微球蛋白 2MG mg/L 0-2.7胱抑素C Cys C mg/L 0.59-1.03同型半胱氨酸 HCY umol/L 成人15、60歲以上20視黃醇結(jié)合蛋白 RBP mg/L 36-72382021/10/23 星期六血脂七項中文名稱英文名稱單位參考值甘油三酯 TG mmol/L 1.7總膽固