27 牙科用磷酸酸蝕劑產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)

1、 牙科用磷酸酸蝕劑產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)牙科用磷酸酸蝕劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)牙科用磷酸酸蝕劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)

2、準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于在口內(nèi)修復(fù)或正畸治療時(shí)，利用酸蝕劑的腐蝕性對(duì)牙體表面進(jìn)行處理的牙科用磷酸酸蝕劑。根據(jù)醫(yī)療器械分類(lèi)目錄（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017第104號(hào)），牙科用磷酸酸蝕劑的管理類(lèi)別為II類(lèi)，分類(lèi)編碼為17-09-03。氫氟酸酸蝕劑、自酸蝕粘接劑不適用于本指導(dǎo)原則。二、技術(shù)審查要點(diǎn)（一）產(chǎn)品名稱要求產(chǎn)品名稱應(yīng)符合醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）和國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱要求，應(yīng)由一個(gè)核心詞和一般不超過(guò)三個(gè)特征詞組成為基本

3、原則，如牙科用磷酸酸蝕劑、磷酸酸蝕劑。（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成產(chǎn)品的主要組成成分通常為：磷酸、水、增稠劑、著色劑等。具體如下：磷酸：一般為正磷酸，常用的磷酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%40%，也有其他質(zhì)量分?jǐn)?shù)比例如20%等。水。增稠劑：一般為二氧化硅、黃原膠、聚乙二醇或丙三醇等物質(zhì)。不同產(chǎn)品的增稠劑不完全一致。產(chǎn)品一般呈凝膠狀，其粘度影響產(chǎn)品的流動(dòng)性及在牙體上的附著力。著色劑：一般為鈷藍(lán)、靛藍(lán)、亞甲基藍(lán)等，目測(cè)觀察顏色主要有藍(lán)色、綠色。增加著色劑便于觀察產(chǎn)品在牙體上的涂布情況，及酸蝕后是否清洗干凈。（三）產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理在口內(nèi)修復(fù)或正畸治療時(shí)，為了獲得良好的粘接效果，除選用粘接劑外，對(duì)牙體表面的預(yù)處理

4、也非常重要。最常用的預(yù)處理是酸蝕處理，目前酸蝕處理技術(shù)主要分為全酸蝕和自酸蝕兩種。牙科用磷酸酸蝕劑屬于全酸蝕處理劑。牙齒主要包括牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)、牙髓和牙骨質(zhì)四部分。牙釉質(zhì)主要由約97%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的無(wú)機(jī)礦物質(zhì)（主要是羥基磷灰石）、2%的水和1%的微量有機(jī)質(zhì)組成。結(jié)構(gòu)上牙釉質(zhì)由釉柱和柱間質(zhì)構(gòu)成。在口腔中，釉質(zhì)表面通常呈現(xiàn)非極性，表面能較低，不利于粘接。牙本質(zhì)主要由約70%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的無(wú)機(jī)礦物質(zhì)（主要是羥基磷灰石）、18%的蛋白質(zhì)、10%的水和1.5%的微量有機(jī)質(zhì)組成。結(jié)構(gòu)上牙本質(zhì)由小管及小管內(nèi)的造牙本質(zhì)細(xì)胞突起、管周及管間牙本質(zhì)構(gòu)成。牙體預(yù)備時(shí)，由于車(chē)針的高速切割和擠壓，牙本質(zhì)表面易形成厚18“mf占

5、污層，不利于牙本質(zhì)的粘接1-2。采用牙科用磷酸酸蝕劑對(duì)牙釉質(zhì)表面進(jìn)行酸蝕處理，可清除釉質(zhì)表面的涎液沉積物、菌斑及其他附著物，使表面羥基磷灰石礦物質(zhì)不均勻脫礦，形成凹凸不平的蜂窩狀表面結(jié)構(gòu)，見(jiàn)圖11-5。這種結(jié)構(gòu)不但增加了粘接的表面積，而且能夠使粘接劑與釉質(zhì)間形成微機(jī)械嵌合作用，產(chǎn)生牢固的結(jié)合力。采用牙科用磷酸酸蝕劑對(duì)牙本質(zhì)表面進(jìn)行酸蝕處理，能有效去除占污層，管周牙本質(zhì)脫礦溶解，牙本質(zhì)小管開(kāi)口處管徑增大，膠原纖維網(wǎng)暴露，見(jiàn)圖22,6-7。這種結(jié)構(gòu)能夠使粘接劑與管間牙本質(zhì)形成微機(jī)械粘結(jié)，且有利于粘接劑滲入牙本質(zhì)小管內(nèi)形成樹(shù)脂突，從而增大粘接強(qiáng)度。牙科用磷酸酸蝕劑的濃度、酸蝕時(shí)間、牙體的耐酸蝕性等因

6、素均影響酸蝕效果。通常來(lái)說(shuō)，37%的磷酸酸蝕劑酸蝕時(shí)間為1530s,酸蝕后用清水沖洗干凈，以去除多余的酸及 脫礦物質(zhì)，再吹氣1530s,以去除多余的水分，再涂布預(yù)處理劑或粘接劑2,8。需要注意的是，牙釉質(zhì)表面吹干后一般呈現(xiàn)白堊色，對(duì)牙本質(zhì)表面通常采用濕粘接技術(shù)，沖洗后牙本質(zhì)表面應(yīng)當(dāng)保留一些水分，不宜過(guò)干，防止膠原纖維網(wǎng)因失去水分支撐而塌陷，粘接劑難以滲入，從而影響粘接強(qiáng)度1,9。圖1牙釉質(zhì)表面酸蝕前后形態(tài)掃描電鏡圖如圖1所示，酸蝕前，正常的牙釉質(zhì)表面致密；酸蝕后,表面不均勻脫礦，呈現(xiàn)蜂窩狀結(jié)構(gòu)。圖2牙本質(zhì)表面酸蝕前后形態(tài)掃描電鏡圖如圖2所示，酸蝕前，牙本質(zhì)有玷污層覆蓋；酸蝕后，表面較粗糙，玷污

7、層已被去除，部分牙本質(zhì)小管開(kāi)放，管間牙本質(zhì)膠原纖維網(wǎng)充分暴露。（四）注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例牙科用磷酸酸蝕劑注冊(cè)單元原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)。例如：產(chǎn)品主要化學(xué)成分不同，建議不作為同一注冊(cè)單元申報(bào)。（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)表1相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)標(biāo)準(zhǔn)名稱GB/T191-2008包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志GB/T9937.5-2008口腔詞匯第五部分與測(cè)試有關(guān)的術(shù)語(yǔ)GB/T16886.1-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)GB/T16886.5-2017醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)GB/T16886.10-2017醫(yī)療器械生物學(xué)

8、評(píng)價(jià)第10部分：刺激與皮膚致敏試驗(yàn)YY0769-2009牙科用磷酸酸蝕劑YY/T0127.9-2009口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第2單元：試驗(yàn)方法細(xì)胞毒性試驗(yàn)：瓊脂擴(kuò)散法及濾膜擴(kuò)散法YY/T0127.13-2018口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第13部分：口腔粘膜刺激試驗(yàn)YY/T0268-2008牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)YY/T0316-2016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用YY/T0466.1-2016醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)標(biāo)準(zhǔn)名稱YY/T0519-2009牙科材料與牙齒結(jié)構(gòu)粘接的測(cè)試YY/T0681.1-2018無(wú)菌醫(yī)療器械包

9、裝試驗(yàn)方法第1部分：加速老化試驗(yàn)指南中華人民共和國(guó)藥典2015年版注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同。上述表1中所列標(biāo)準(zhǔn)包括了產(chǎn)品技術(shù)要求和其他相關(guān)材料中經(jīng)常涉及到的標(biāo)準(zhǔn)，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)關(guān)注上述國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的有效性。（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途、禁忌癥適用范圍：用于口內(nèi)修復(fù)或正畸治療時(shí)，利用酸蝕劑的腐蝕性對(duì)牙體表面進(jìn)行處理，以去除污染層、粗糙表面、提高其表面性能。適用人群：口內(nèi)修復(fù)或正畸治療時(shí)需進(jìn)行酸蝕處理的患者。預(yù)期使用環(huán)境：在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。禁忌癥：應(yīng)明確產(chǎn)品中可能存在的禁忌癥，至少包括已知對(duì)磷酸酸蝕劑成分過(guò)敏者。（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)牙科用磷酸酸蝕劑應(yīng)按照YY/T0316-2016

10、醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，對(duì)產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，審查要點(diǎn)應(yīng)包括：是否確定了風(fēng)險(xiǎn)管理的范圍、規(guī)定和人員職責(zé)分工；產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)定性定量分析是否準(zhǔn)確；危害分析是否全面；風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則，降低風(fēng)險(xiǎn)的措施及采取措施后風(fēng)險(xiǎn)的可接收程度，是否有新的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生；是否確定了風(fēng)險(xiǎn)反饋的規(guī)定及信息收集情況。以下依據(jù)YY/T0316-2016附錄E列舉了牙科用磷酸酸蝕劑的主要危害舉例（見(jiàn)表2）。表2牙科磷酸酸蝕劑的主要危害舉例危害類(lèi)型可預(yù)見(jiàn)的事件序列可能產(chǎn)生的危害生物學(xué)危害和化學(xué)危害生物污染包裝破損或使用時(shí)操作不規(guī)范造成生物污染產(chǎn)品帶菌，引起患者感染環(huán)境污染生產(chǎn)環(huán)境污染產(chǎn)品，如外來(lái)的粉塵、細(xì)菌

11、、其他雜質(zhì)等引起患者感染生物相容性采用了不合格原輔材料；生產(chǎn)引入了外來(lái)物質(zhì)產(chǎn)生毒性或刺激化學(xué)危害未按照工藝要求配料造成毒性危害作害操危由不熟練/未經(jīng)培訓(xùn)的人員使用操作不熟練、操作失誤；酸蝕時(shí)間過(guò)長(zhǎng)/過(guò)短；沖洗時(shí)間過(guò)短；沖洗后表面過(guò)濕/過(guò)干對(duì)皮膚、粘膜造成酸腐蝕；對(duì)牙髓神經(jīng)造成刺激；酸蝕效果不好導(dǎo)致粘結(jié)強(qiáng)度不夠使用產(chǎn)品時(shí)未按照說(shuō)明書(shū)中操作方法操作錯(cuò)誤操作對(duì)皮膚及粘膜造成酸腐蝕；對(duì)牙髓神經(jīng)造成刺激；粘結(jié)強(qiáng)度不夠；引起患者感染忽視說(shuō)明書(shū)中禁忌癥、警示信息等內(nèi)容患者在使用過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)敏引起不適用患者感染信息危害不正確的標(biāo)簽外部標(biāo)記不全面、標(biāo)記不正確或不能夠清楚易認(rèn)錯(cuò)誤使用；儲(chǔ)存錯(cuò)誤；產(chǎn)品辨別錯(cuò)誤不正確

12、的說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)上的注意事項(xiàng)、禁忌癥不全沒(méi)有操作說(shuō)明書(shū)或內(nèi)容不全，如缺少詳細(xì)的使用方法、必要的警告說(shuō)明；使用前未檢查產(chǎn)品包裝狀態(tài)無(wú)法保證使用安全性導(dǎo)致操作失誤對(duì)醫(yī)療器械壽命終止缺少適當(dāng)?shù)臎Q定沒(méi)有標(biāo)識(shí)產(chǎn)品有效期超出有效期的產(chǎn)品被使用，或因材料老化產(chǎn)生而導(dǎo)致產(chǎn)品性能不符合要求不適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品包裝（產(chǎn)品污染和/或變性）生產(chǎn)、運(yùn)輸、搬運(yùn)和儲(chǔ)存過(guò)程中導(dǎo)致包裝破損；包裝封口不嚴(yán)密；包裝材料選擇不適當(dāng)產(chǎn)品使用性能無(wú)法得到保證，或?qū)佑|的人皮膚及粘膜造成酸腐蝕再次使用和/或不適當(dāng)?shù)脑俅问褂梦凑f(shuō)明產(chǎn)品配件（如有）使用方法；產(chǎn)品多次使用，未說(shuō)明具體操作方法；未說(shuō)明能否二次酸蝕，是否間隔時(shí)間出現(xiàn)細(xì)菌感染、交叉感染、以及粘

13、膜損傷等現(xiàn)象；酸蝕效果不好導(dǎo)致粘接強(qiáng)度不夠企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危害，可通過(guò)產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、正確的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、生產(chǎn)和檢驗(yàn)控制、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)等多項(xiàng)措施以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平。（八）產(chǎn)品的研究要求應(yīng)至少包括以下幾個(gè)方面。 原材料控制明確生產(chǎn)過(guò)程中各種原料的使用情況及對(duì)原料（如磷酸著色劑、增稠劑等）的純度、級(jí)別、雜質(zhì)、殘留物等控制情況。此外，對(duì)水質(zhì)的要求也應(yīng)關(guān)注。各種原料的純度、級(jí)別應(yīng)與產(chǎn)品相適應(yīng)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，保障產(chǎn)品的安全有效性。原料應(yīng)具有穩(wěn)定的來(lái)源，以保證終產(chǎn)品的質(zhì)量，建議明確其質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法。產(chǎn)品性能研究申報(bào)資料中應(yīng)包括產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)

14、要求的研究和編制說(shuō)明，包括所有指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。建議提交產(chǎn)品粘度或流動(dòng)性、酸蝕作用時(shí)間等相關(guān)研究資料。生物相容性的評(píng)價(jià)研究生物相容性評(píng)價(jià)研究應(yīng)按GB/T16886.1-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)以及YY/T0268-2008牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)規(guī)定的方法進(jìn)行；研究資料應(yīng)包括產(chǎn)品與人體接觸的性質(zhì)；實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證；對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)（如有）。作為功能成分的磷酸具有腐蝕性、刺激性，且產(chǎn)品pH值較小，根據(jù)GB/T16886.10-2017,試驗(yàn)樣品pH2應(yīng)認(rèn)為是一種刺激物

15、，不必進(jìn)一步做刺激和致敏試驗(yàn)，但應(yīng)考慮酸性是否為導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p傷的唯一因素。若產(chǎn)品申請(qǐng)豁免生物學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)提供資料證明酸性是影響生物學(xué)評(píng)價(jià)的唯一因素；若無(wú)法證明或采用了新材料，建議去掉磷酸，其余成分按原比例、原工藝制作樣品進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。產(chǎn)品有效期和包裝研究4.1應(yīng)明確產(chǎn)品有效期，提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證資料，應(yīng)考慮溫度，尤其是高溫對(duì)產(chǎn)品有效期的影響。結(jié)合臨床實(shí)際使用情況，考慮開(kāi)封后產(chǎn)品穩(wěn)定性。采用加速老化試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性，選擇的老化溫度不宜過(guò)高。4.2包裝及包裝完整性：產(chǎn)品通常采用聚丙烯或聚乙烯推注器作為初包裝。應(yīng)明確產(chǎn)品的包裝形式并確保包裝在宣稱的運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，在產(chǎn)品有效期內(nèi)能夠?qū)Ξa(chǎn)品

16、起到防護(hù)作用并保持產(chǎn)品清潔。包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適合性；包裝有效期。其包裝驗(yàn)證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說(shuō)明中給出的信息相符。其他研究證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。如產(chǎn)品臨床使用時(shí)用到注射頭、棉棒、小毛刷等其他部件，應(yīng)考慮產(chǎn)品與這些部件的適宜性，說(shuō)明對(duì)這些部件的要求。產(chǎn)品一般以非無(wú)菌形式交付，則不需提交滅菌/消毒研究資料。（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)本章給出牙科用磷酸酸蝕劑需要考慮的基本技術(shù)性能指標(biāo)，企業(yè)可參考相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，如YY0769-2009牙科用磷酸酸蝕劑，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)

17、品的技術(shù)特點(diǎn)和用途制定相應(yīng)的性能指標(biāo)。如有不適用條款，應(yīng)在研究資料中說(shuō)明理由。性能指標(biāo)至少應(yīng)包括以下幾點(diǎn)：外觀產(chǎn)品應(yīng)具有明顯的顏色，質(zhì)地均勻，無(wú)雜質(zhì)。熱穩(wěn)定性產(chǎn)品在（501）C條件下放置24h,不能有顏色變化及分層、外溢現(xiàn)象。磷酸含量磷酸含量與生產(chǎn)企業(yè)標(biāo)示值偏差不超過(guò)2%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）。（十）同一注冊(cè)單元內(nèi)注冊(cè)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品的確定原則和實(shí)例同一注冊(cè)單元內(nèi)所檢驗(yàn)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。注冊(cè)檢驗(yàn)代表產(chǎn)品,在產(chǎn)品組成成分相同的情況下,選取合適裝量的產(chǎn)品作為典型產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)。若產(chǎn)品組成成分相同,磷酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)存在較大差異,建議分別進(jìn)行檢測(cè)。（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求生產(chǎn)工

18、藝過(guò)程及過(guò)程控制點(diǎn)注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝,注明關(guān)鍵工序和特殊過(guò)程,并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。明確生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對(duì)雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等的控制情況（若適用）。產(chǎn)品工藝舉例說(shuō)明：配料稱量-混合攪拌-過(guò)程檢驗(yàn)-分裝包裝出廠檢驗(yàn)入庫(kù)。企業(yè)應(yīng)明確產(chǎn)品關(guān)鍵工序和特殊過(guò)程，并對(duì)關(guān)鍵控制點(diǎn)進(jìn)行說(shuō)明。如混合攪拌，應(yīng)說(shuō)明攪拌容器材質(zhì)與產(chǎn)品的適應(yīng)性，不宜采用易與酸發(fā)生反應(yīng)的攪拌容器，說(shuō)明攪拌工藝控制點(diǎn)，如攪拌轉(zhuǎn)速控制、是否抽真空、環(huán)境溫濕度、人員操作要求、檢驗(yàn)方法、驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)等。注：本說(shuō)明僅為資料性說(shuō)明，注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況調(diào)整產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵工序和特殊過(guò)程。研制、生產(chǎn)場(chǎng)

19、地情況概述應(yīng)結(jié)合場(chǎng)地平面圖詳細(xì)介紹研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、倉(cāng)庫(kù)場(chǎng)地情況。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)介紹每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。生產(chǎn)場(chǎng)地應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。生產(chǎn)場(chǎng)地的區(qū)域劃分應(yīng)與生產(chǎn)工藝流程相符合。（十二）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)要求依據(jù)關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)，下稱目錄）文件，牙科用磷酸酸蝕劑屬于目錄范圍內(nèi)的產(chǎn)品，可豁免臨床試驗(yàn)。依據(jù)醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)），注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)提交臨床評(píng)價(jià)資料要求：（1）提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與目錄所述內(nèi)容的比對(duì)資料；（2）提交申報(bào)產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)醫(yī)療器

20、械的對(duì)比說(shuō)明，對(duì)比說(shuō)明應(yīng)當(dāng)包括申報(bào)產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)醫(yī)療器械對(duì)比表和相應(yīng)支持性資料。提交的上述資料應(yīng)能證明申報(bào)產(chǎn)品與目錄所述的產(chǎn)品具有等同性。若無(wú)法證明，則應(yīng)按照醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)要求開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)。（十三）產(chǎn)品不良事件歷史記錄申請(qǐng)人在風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)應(yīng)關(guān)注同品種醫(yī)療器械產(chǎn)品的不良事件歷史記錄。目前暫未收集到該產(chǎn)品的不良事件歷史記錄。（十四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽要求產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽要求的編寫(xiě)應(yīng)符合醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求，同時(shí)還應(yīng)注意以下幾點(diǎn)（不限于此）：1.產(chǎn)品的主要結(jié)構(gòu)組成，明確磷酸的含量，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)表示；2.推薦的貯存條

21、件：明確允許的貯存、運(yùn)輸溫度的范圍是否需要避免低溫或高溫；使用方法：說(shuō)明產(chǎn)品分別作用于牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)的持續(xù)時(shí)間；是否允許二次酸蝕；酸蝕后的清洗方式、時(shí)間及需達(dá)到的濕潤(rùn)/干燥效果；說(shuō)明是否需要進(jìn)行護(hù)髓操作后再進(jìn)行酸蝕，如酸蝕過(guò)程中牙齦、口腔黏膜的保護(hù)措施；產(chǎn)品多次使用，如何避免交叉污染；產(chǎn)品廢棄后的處理方式等。注意事項(xiàng)一般應(yīng)有以下內(nèi)容：本品具有刺激性，可造成化學(xué)燒傷；避免接觸牙齦、牙髓、皮膚、眼睛或附近牙齒接近牙髓的牙本質(zhì)慎用；如接觸口腔粘膜，請(qǐng)用大量清水漱口；如被吞咽，請(qǐng)用大量清水漱口，并喝大量清水，就醫(yī)治療；如接觸皮膚，請(qǐng)用肥皂和清水沖洗；如接觸眼睛，立即用大量清水徹底沖洗并就醫(yī)；如衣物沾染

22、酸蝕劑，立即脫去；使用時(shí)請(qǐng)佩戴適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)手套。禁忌癥至少包括以下內(nèi)容：已知對(duì)磷酸酸蝕劑成分過(guò)敏者。三、審查關(guān)注點(diǎn)（一）關(guān)于產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成中是否明確了磷酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)；是否包含增稠劑，以控制產(chǎn)品的流動(dòng)性，在牙齒表面形成一定的附著力；是否包含著色劑，便于觀察酸蝕區(qū)域及酸蝕后是否沖洗干凈。（二）關(guān)于產(chǎn)品生物相容性由于磷酸本身既是功能成分，又有相應(yīng)的腐蝕性、刺激性，很難通過(guò)成品的生物學(xué)試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)其生物相容性。應(yīng)關(guān)注除了磷酸以外的成分，是否有相應(yīng)的資料或研究證明其生物相容性可接受。（三）關(guān)于產(chǎn)品性能研究產(chǎn)品的安全有效性主要取決于其技術(shù)性能是否達(dá)到了要求，因此應(yīng)重點(diǎn)審查產(chǎn)品的性能要求是否執(zhí)行了相

23、關(guān)國(guó)家和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，是否規(guī)定了合理的要求。（四）關(guān)于產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)因產(chǎn)品的臨床意義主要在于后期提高粘接強(qiáng)度，酸蝕作用時(shí)間尤為重要。酸蝕時(shí)間過(guò)短，不能夠使牙體表面充分脫礦，暴露膠原纖維網(wǎng)；酸蝕時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，對(duì)牙面的損傷較大。說(shuō)明書(shū)中應(yīng)詳細(xì)告知用戶其使用方法、禁忌癥、注意事項(xiàng)等信息。不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的磷酸酸蝕劑對(duì)應(yīng)不同的作用時(shí)間；在牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)上的作用時(shí)間應(yīng)分別說(shuō)明；說(shuō)明產(chǎn)品酸蝕后的沖洗程度等。四、參考文獻(xiàn)趙信義.口腔材料學(xué):第5版M.北京:人民衛(wèi)生出版社,2018.王光華，彭世韞.口腔修復(fù)學(xué):第3版M.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.韓瑋.三種哺乳動(dòng)物牙釉質(zhì)的酸蝕與再礦化行為研究D.成都:西南交通大學(xué),20

24、18.冶錄平,羅頌椒.牙釉質(zhì)的酸處理J.北京口腔醫(yī)學(xué),2002(01):47-49.LEGLERLR,RETIEFDH,BRADLEYEL,etal.EffectsofphosphoricacidconcentrationandetchdurationontheshearbondstrengthofanorthodonticbondingresintoenamelJ.AmericanJournalofOrthodonticsandDentofacialOrthopedics,1989(96):485-492.劉艷,付強(qiáng).不同表面處理方法對(duì)非齲性硬化牙本質(zhì)超微結(jié)構(gòu)的影響J.承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2017,34(03):204-206.JEAN-FRANCOISR.牙體修復(fù)學(xué)新進(jìn)展M.趙守亮,等譯.北京:人民軍醫(yī)出版社,2005.張疆弢.不同酸蝕劑去除方法對(duì)