藥物化學課件-四環(huán)素類抗生素課件

1、四環(huán)素類抗生素（Tetracycline Antibiotics）一、結(jié)構(gòu)特點氫化并四苯二、理化性質(zhì)1）兩性化合物酸性：酚羥基 烯醇羥基堿性：二甲氨基PI = 5無活性橙黃色脫水物2）強酸性條件下的不穩(wěn)定性4-差相四環(huán)素3）弱酸性條件下的不穩(wěn)定性脫水4-差相四環(huán)素差向異構(gòu)體和脫水物抗菌活性降低，毒性增大活性: 差向異構(gòu)四環(huán)素和脫水四環(huán)素比四環(huán)素低6倍以上毒性: 脫水四環(huán)素大250倍，差向體大70倍，均對腎臟有損害。內(nèi)酯物4）堿性條件下的不穩(wěn)定性5）和金屬離子反應 由于四環(huán)素能和鈣離子形成絡合物，沉積在體內(nèi)骨骼和牙齒上，引起牙齒持久著色，使小兒的牙齒變成黃色（四環(huán)素牙） 孕婦服用后其產(chǎn)兒可能發(fā)生

2、牙齒變色、骨骼生長抑制 因此對小兒和孕婦應慎用或禁用。 臨床應用: 廣譜抗生素，用于各種G+和G-的感染，對某些濾過性病毒、原蟲等也有作用。 缺點: 耐藥 不穩(wěn)定性 半合成四環(huán)素類C6 -羥基的除去抗菌作用增強，對四環(huán)素耐藥菌有效，長效構(gòu)效關(guān)系1、環(huán)上14位和1012位的取代基不能變動，否則抑菌作用顯著降低或無活性。2、C2酰胺基是必需基團，N上H被取代不影響抗菌作用。3、C11-C12雙酮系統(tǒng)對抗菌活性至關(guān)重要。4、C4的二甲氨基易發(fā)生差相異構(gòu)化，生成差相異構(gòu)體不僅無活性且毒性增大。5、C6-OH降低了脂溶性，影響體內(nèi)吸收和易引起脫水和異構(gòu)化反應。C6去氧半合成抗生素優(yōu)于母核化合物。C5或C

3、6引入酮基，則完全喪失抗菌作用。第三節(jié) 氨基糖苷類抗生素（Aminoglycoside Antibiotics）特點：氨基糖1，3-二氨基肌醇 常見的肌醇（苷元）有： 堿性苷，臨床上制成硫酸鹽和鹽酸鹽；2. 水溶性大，脂溶性小，須注射給藥，一般較穩(wěn)定；3. 毒副作用：對第八對顱腦神經(jīng)、腎有毒性；4. 易產(chǎn)生耐藥性作用機制：抑制細菌蛋白質(zhì)的生物合成。 卡那霉素阿米卡星對Kanamycin耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌和金葡菌均有顯著作用2-脫氧鏈霉胺 慶大霉素臨床上主要用于銅綠假單胞菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥，尿路感染、腦膜炎和燒傷感染等。2-脫氧鏈霉胺第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（Macrol

4、ide Antibiotics）結(jié)構(gòu)特點：含十四或十六元的內(nèi)酯環(huán)，堿性苷，脂溶性大；性質(zhì)：對酸、堿不穩(wěn)定作用機理：抑制細菌蛋白質(zhì)的合成特點：對G+和G-菌、支原體作用較強；無交叉耐藥性；毒性低，無嚴重不良反應。紅霉內(nèi)酯環(huán)去氧氨基糖克拉定糖紅霉素紅霉素分子內(nèi)環(huán)合作用（螺旋酮）（脫水物）結(jié)構(gòu)改造主要在9-酮、6-OH、8-H上進行（與紅霉素A的環(huán)合水解機制有關(guān)）9-羰基與羥胺成肟再與甲氧基乙氧基甲基縮合得到羅紅霉素。9a-位雜入甲氨基得到阿奇霉素6位羥基甲基化得到克拉霉素8-位引入F得到氟紅霉素對9位羰基和6位羥基進行保護-對酸穩(wěn)定經(jīng)Beckman重排后擴環(huán)成15元環(huán)-對酸穩(wěn)定，感染組織有高濃度第

5、五節(jié) 氯霉素類抗生素氯霉素是由鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素；分子結(jié)構(gòu)比較簡單，是第一個用化學方法全合成的抗生素對硝基苯基丙二醇二氯乙酰氨基鑒別穩(wěn)定性在干燥狀態(tài)下可保存5年以上。在中性、弱酸性條件下較穩(wěn)定。強酸或強堿條件下水解。氯霉素的合成構(gòu)效關(guān)系1、苯環(huán)上對位硝基是必須活性基團，鄰位或間位取代都無效。對位以吸電子基取代有較好抗菌活性，如甲砜基、乙酰基等，但用CN, CONH2, NH2, NHR, OH等取代活性消失。2、苯環(huán)是必需基團，換成其他雜環(huán)或脂肪環(huán)抗菌效力均下降或消失。3、氯霉素具有高度立體專屬性，只有（1R,2R)異構(gòu)體有抗菌活性。4、二氯乙酰氨基為側(cè)鏈時活性最強，其他取代基均減小活性。1.

6、6-APA的結(jié)構(gòu)式為_。2.土霉素結(jié)構(gòu)中含有_顯弱酸性，還含有 顯堿性，故為兩性化合物。3.頭孢菌素與青霉素相比特點為_、_、_。4.氯霉素分子中有_個手性碳原子，氯霉素的臨床用途為_。5.舒他西林口服吸收進入體內(nèi)后，可分解成為_和_。6.半合成青霉素的主要中間體為 ，半合成頭孢菌素的 主要中間體為 。7.青霉素G分子中有3個手性中心，其絕對構(gòu)型為_；青霉素類的 _位引入甲氧基，增加空間位阻，耐酶性提高。8.四環(huán)素類抗生素是一類具有_母核的抗生素總稱。1.下列哪一藥物不屬于-內(nèi)酰胺類抗生素( ) A.頭孢氨芐 B.氨曲南 C.克拉維酸 D.阿米卡星 E.阿莫西林2.下列為-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物

7、是( ) A.頭孢氨芐 B.氨曲南 C.克拉維酸 D.阿米卡星 E.阿莫西林3.下列哪種抗生素具有廣譜的特性?( )A.阿莫西林 B.鏈霉素 C.青霉素G D.紅霉素 E.青霉素V4下列敘述與氯霉素不符的是( )A.又名左旋霉素 B.有2個手性碳原子 C.結(jié)構(gòu)中含有硝基D.不含氨基 E.可用于傷寒、付傷寒5.能引起骨髓造血系統(tǒng)損傷，產(chǎn)生再生障礙性貧血的藥物是( )A.氯霉素 B.利多卡因 C.氨芐西林D.布洛芬 E.青霉素6. 與羅紅霉素在化學結(jié)構(gòu)上屬于同一類型的是（）。A.青霉素B.土霉素 C.紅霉素 D.克拉維酸 E.四環(huán)素7.下列屬于單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素的是（）。A.鏈霉素 B.氯霉素

8、C.舒巴坦 D.氨曲南 E.克拉維酸8.麥迪霉素屬于（）。A.大環(huán)內(nèi)酯類B.氨基糖甙類 C.四環(huán)素類D.多烯類 E.多肽類9.青霉素G鈉在室溫酸性條件下將( )。A.6-氨基上?；鶄?cè)鏈水解B.-內(nèi)酰胺環(huán)的水解開環(huán)C.發(fā)生分子重排生成青霉二酸D.鈉鹽被中和為游離羧酸E.不能水解10.青霉素鈉制成粉針劑的原因是( )。A易氧化變質(zhì) B易水解失效 C不溶于水D便于使用11.下列哪一種青霉素類藥物既耐酸又耐酶?( )A苯唑西林 B青霉素G C羥氨芐青霉素 D青霉素V12.下列關(guān)于阿莫西林的敘述正確的是( )A.屬于氨基糖苷類抗生素B.臨床上使用右旋體C.對革蘭氏陰性菌作用較差D.不易產(chǎn)生耐藥性13.殺菌作用較強，口服易吸收的內(nèi)酰胺類抗生素是( )A.鏈霉素B.頭孢氨芐 C.青霉素鈉D.氯霉素舉例說明如何對青霉素的結(jié)構(gòu)進行改造，以得到耐酸、 耐酶的抗生素。2.一位5歲孩子患細菌性感染，醫(yī)生開的處方是口服多西環(huán)素， 是否合理，為什么？3.青霉素鈉應制成什么劑型，為什么？4頭孢菌素類藥物與青霉素類藥物相比哪個更穩(wěn)定？試分析原因。學習要求了解四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)特點、臨床應用及毒副作用；掌握天然四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)。了解氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點、臨床應用及毒副作用；了解細菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要原因及半合成氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)改造方