受體阻滯劑臨床應用(2)

1、關于受體阻滯劑的臨床應用 (2)第一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)和臨床應用是20世紀藥物治療學上的重大進展，隨著臨床研究的深入和研究成果的積累，-受體阻滯劑適應征日益廣泛。目前廣泛用于治療高血壓、心律失常、慢性心力衰竭，并用于預防猝死，同時用作急性心梗的早期干預和心梗后二級預防。近來更用于妊娠高血壓和圍手術期（指心血管疾病的患者手術、麻醉手術前后和非心臟手術患者的心臟不良事件的預防處理）。第二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)與臨床應用是現(xiàn)代藥理學的重大進展60年代 非選擇性受體阻滯劑普萘洛爾問世70年代 選擇性受體阻滯劑美托洛爾應用于臨

2、床90年代 兼有1、受體阻滯劑卡維地洛問世，使該類藥物的應用進入了嶄新階段第三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月一、腎上腺素受體的概念體內兒茶酚胺通過腎上腺素能受體作用于機體的各細胞，繼而發(fā)揮其效能，兒茶酚胺受體分受體和受體，而受體又分為1受體、2受體、受體又分為1受體、2受體、3受體。1受體：心臟興奮，腸道松馳，血管擴張2受體：支氣管平滑肌松馳，血管平滑肌松馳，介導正性變力效應，脂肪分解，激素釋放等。心肌細胞膜上有多種受體，主要為1、2和1，1比2受體高4倍。1受體的密度為受體的一半。1受體參與調節(jié)受體介導的效應及血管舒縮功能。第四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑

3、分類第一代特點：非心臟選擇性受體阻滯劑，使12受體均阻滯無附加作用（指阻斷受體以外的作用）不宜用于心衰的治療代表藥物：無內在擬交感活性藥：普萘洛爾、噻嗎咯爾、納多洛爾、索他洛爾，有內有擬交感活性藥：吲哚洛爾、氧烯洛爾、烯丙洛爾第五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑分類 第二代特點：心臟選擇性1阻滯劑多無附加作用可試用于心衰治療代表藥物：無內在擬交感活性藥：阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾（有弱內在擬交感活性）有內在擬交感活性藥：醋丁洛爾第六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑分類第三代特點：心臟非選擇性阻滯劑：主要阻斷1受體，一定程度地阻斷2受體，有的還阻斷受體有

4、附加作用用于心衰治療均無或僅有弱內在擬交感活性作用代表藥物：卡維洛爾：阻斷1和阻斷2受體兼阻斷1受體。擴張血管、抗氧化、抗自由基、Ca2+拮抗劑、抑制SMC增殖拉貝洛爾：阻斷受體兼阻斷1受體布興洛爾：阻斷受體兼阻斷2受體。抗心律失常比索洛爾：阻斷1受體兼阻斷2受體?？剐穆墒С０⒘_洛爾：較強受體阻斷適宜受體阻斷作用比為8:1 第七張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑分類 2、按代謝途徑方式分：A經(jīng)肝臟代謝的的代表藥物是普奈洛爾、美托洛爾（比索洛爾、卡維地洛、布新洛爾）有親脂性、經(jīng)小腸吸收，易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，生物利用變化大，半衰期偏短。B、經(jīng)腎臟原型

5、排泄，此類藥物是阿替洛爾和索他洛爾，吸收不完全，其親水性，不易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞不良反應少，生物利用度變化不大，半衰期長。C、酯脂代謝藥，經(jīng)脂酶迅速代謝，半衰期僅10分鐘，稱超短效1受體阻滯劑。如艾司洛爾，術中使用，劑量偏大，高血壓急癥需重復使用。第八張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑適應癥 高血壓、心絞痛、心肌梗塞、肥厚梗阻性心肌病、主動脈夾層、心律失常、甲亢、心臟神經(jīng)官能癥、門脈高壓癥、心力衰竭等。第九張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑禁忌癥 高度傳導阻滯，急性左心衰，低血壓，病態(tài)竇房結綜合癥，心源性休克，周圍血管癥，哮喘，使用受體激動劑的患者，受體

6、阻滯劑過敏的患者。第十張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑不良反應 心血管系統(tǒng)：心率減慢，傳導阻滯，血壓降低，心衰加重，雷諾氏癥；神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、頭昏、眩暈、抑郁等；消化系統(tǒng)：惡心、腹痛、腹瀉、便秘等；血糖、血脂代謝的影響；其它：氣急、關節(jié)痛、瘙癢、眼痛、腹膜后纖維變性；陽萎（心理因素、激素、外周血管副作用）?？筛爬椴话悴涣挤磻蛧乐赜绊懮钯|量的不良反應，如：乏力明顯，出汗，失眠、性功能障礙，其發(fā)生與基因多態(tài)性有關，與藥物劑量個體差異原因雷同，受體阻滯劑達5.2倍,利尿劑達15.7倍。第十一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑注意事項 1、所有使用從小劑量開

7、始，逐漸增加至靶劑量；2、使用過程中監(jiān)測血壓、血流動力學指標，血糖、血脂；3、出現(xiàn)嚴重心動過緩，可用阿托品，異丙腎對抗，必要時安裝起搏器；4、糖尿病人注意對低血糖癥狀的掩蓋；5、減量必須與710天內的撤除，至少也要3天，不可吃吃停停，尤其對缺血性心臟病，可致病情變化。6、慢阻肺，不用心得安，如用美托洛爾等應謹慎；7、不宜與維拉帕米等合用，以免心動過緩、心臟停搏。8、增加奎尼丁、胺碘酮、負性變力和負性傳導作用。9、吸入麻醉時增加心臟抑制。10、西米替丁、乙醇、肼屈嗪、帕羅西汀，會增加血藥濃度；11、消炎痛或其它PGE酶抑制劑，降低抗高血壓作用；12、如中毒可用普瑞特羅，也可用多巴胺、阿托品、去甲

8、腎、胰高糖等。第十二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻斷效應與劑量1、不同病人的交感緊張度、循環(huán)中兒茶酚胺水平和受體結合位點數(shù)量及活性存在差異2、受體阻滯劑的劑量-效應曲線呈高平臺狀3、藥物的臨床療效比血漿半衰期持續(xù)時間更長4、受體阻滯劑的血漿濃度水平與臨床療效之間缺乏明確的關聯(lián)性不能單純根椐血漿濃度水平指導臨床治療，而應根椐阻滯劑的藥代動力學特點和病人的臨床反應綜合加以判定第十三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月常見受體阻滯劑的臨床劑量：藥物名稱 常用劑量范圍（mg/d）血漿半衰期（hr）用藥次數(shù)（次/天） 氨酰心安 50-100 6-9 1 美托洛爾平片 50-300

9、 3-4 2 美托洛爾緩釋片 50-300 3-4 1 比索洛爾 5.0-10 10-11 1 卡維地洛 12.5-50 7-10 2 索他洛爾 160-320 7-18 1-2 心得安 80-320 3-6 1-2 第十四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑臨床應用高血壓 1、英國降壓治療不再首選受體阻滯劑（1）不再將受體阻滯劑作高血壓的常規(guī)初始用藥。（2）對部分年輕患者仍考慮使用特別是：a、仍有生育可能的婦女；b、對交感神經(jīng)過度興奮的患者；c、對有ACEI或ARB拮抗劑不耐受或有使用禁忌的患者。（3）需加藥時，應考慮CCB而不是利尿劑，以減少糖尿病危險。（4）有其他指癥如：

10、心絞痛、心梗史更應使用。第十五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑臨床應用高血壓2、中國高血壓指南，五種主要降壓藥（利尿劑、阻滯劑、ACEI、ARB、CCB）都可以作為降壓治療起始用藥和維持用藥。（1）受體阻滯劑仍是一線藥物。（2）劑型選擇上第一代因有內在擬交感活性，及對血糖血脂的影響明顯，只在少數(shù)復方制劑中使用，且要少用，但仍于指南中存在。（3）對使用人群的年齡未作明確劃分，如小于55歲、小于60歲，有描述各年齡段如80歲，高血壓病受益于利尿劑、CCB、受體阻滯劑、ACEI。（4）妊娠高血壓綜合癥緊急降壓，拉貝洛爾2550mg，緩慢降壓阿替洛爾2550mg，一日兩次，但有引起

11、胎兒生長遲緩可能，且作用不夠理想。第十六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑臨床應用高血壓3、從高血壓發(fā)病機制看受體阻滯劑的應用，交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是原發(fā)性高血壓重要患病的機制之一，表現(xiàn)為中樞交感活性輸出增加，心臟及腎臟NE（去甲腎）稀放增加，肌肉交感神經(jīng)張力增加，神經(jīng)末鞘對NE再攝取減少，其作用如下：（1）首先通過增加腎血管阻力，促進腎素稀放，進一步激活RAS系統(tǒng)；（2）促進抗利尿激素分泌，導致水鈉潴留；（3）使血管壁的張力和對鈉的通透性增加，并使血管對收縮血管物質的敏感性增加，從而增加外固血管阻力；（4）產(chǎn)生對心臟的正性變時，變力作用從而導致心輸出量增加。阻滯劑不僅可以對

12、抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活而發(fā)揮降壓作用，同時降低交感神經(jīng)張力，預防兒茶酚胺的心臟毒性，通過抑制過度的神經(jīng)激素和RAS的激活而發(fā)揮全面心血管保護作用，包括改善心臟重構，減少心律失常，提高致顫閾，預防猝死等。第十七張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑臨床應用高血壓4、阻滯劑治療高血壓能改善長期轉歸，包括降低病死率、腦卒中和心力衰竭患病率，阻滯劑在降低血壓和降低心血管危險方面與CCB或ACEI無顯著差別。第十八張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑臨床應用高血壓國際高血壓防治討論會共識（1）、心梗、心絞痛及心衰的高血壓者必須用受體阻滯劑（2）、對新發(fā)高血壓者，避免使用阿

13、替洛爾，可改用美托洛爾和卡維地洛（3）、無合并癥的高血壓者，受體阻滯劑可不作為首選藥物第十九張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑臨床應用高血壓中國專家對BB治療高血壓的共識（1）（1）、BB仍然是臨床治療高血壓的有效和安全的藥物，但不推薦水溶性BB作為降壓治療的首選用藥（2）、目前正在使用BB進行治療的患者，應當繼續(xù)使用，不應換藥（3）、對合并以下情況的患者具有不可替代的地位，應當首選：快速性心律失常、CHD、CHF合并高血壓患者；交感神經(jīng)活性增高者（高血壓發(fā)病早期心率增快者、社會心理應激者、焦慮等精神壓力增加者、圍手術期高血壓、高循環(huán)動力狀態(tài)如甲亢、高原生活者等）和妊娠感謝；

14、禁忌使用或不能耐受ACEI或ARB的年輕高血壓患者（4）、盡量選用無內在擬交感活性、對1受體選擇性高或兼有受體阻斷作用的BB，以減少長期用藥的不良反應第二十張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑臨床應用高血壓（5）、BB與長效CCB或受體阻滯劑聯(lián)合可獲得協(xié)同降壓作用并抑制后者引起的反射性交感神經(jīng)興奮；BB與ACEI/ARB的聯(lián)合是目前推薦用于高血壓合并心力衰竭和心梗的標準治療，ACE/ARB對糖代謝的有利作用可抵消BB對糖代謝的不利影響（6）、在無心力衰竭的患者中，應避免大劑量BB與噻嗪類利尿劑的單獨聯(lián)合，以減少引起糖、脂代謝紊亂的可能性（7）、對合并糖、脂代謝綜合征的心梗、心衰

15、的高血壓患者，不推薦BB作為初始治療的用藥選擇。第二十一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月心肌梗死后 受體阻滯劑臨床應用阻滯劑用于再灌注治療之前可以顯著降低病死率，是挽救AMI患者生命的一線用藥。在心肌梗死早期，如果沒有禁忌癥，無論患者是否接受溶栓治療或直接PCI，均應立即給予口服阻滯劑（I、A）；對于ST段抬高的AMI患者，特別是出現(xiàn)心動過速或高血壓時，如無禁忌證，可以迅速給予靜脈阻滯劑（、B）。阻滯劑可以縮小梗死面積，減少威脅生命的心律失常緩解心絞痛，降低病死率（包括心原性猝死），阻滯劑在心肌梗死二級預防中心的作用也得到公認，在心肌梗死后患者中，阻滯劑通過降低心原性死亡，心原性猝死

16、和再發(fā)心肌梗死，提高患者生存率。此作用僅出現(xiàn)于普茶洛爾、美托洛爾等脂溶性阻滯劑，而水溶性阿替洛爾未見此作用。第二十二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月圍手術期 受體阻滯劑臨床應用1、理論依據(jù)：阻滯劑減少鈉、鈣內流，減少鉀外流，具有很好的抗心律失常作用，從而降低手術患者發(fā)生心臟不良事件的危險，并降低圍手術期死亡率，有人報道，降低心肌缺血65%，心肌梗死56%，心源性死亡67%的發(fā)生率。2、使用注意事項：（1）仔細詢問病史，尤其是心臟、肺疾患。（2）使用過程中仔細監(jiān)測血壓、心率；（3）注意與其它藥物的相互作用。第二十三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月圍手術期 受體阻滯劑臨床應用3

17、、臨床應用：（1）術前用藥，冠脈搭橋術，術前1小時口服美托洛爾23.7547.5mg或阿替洛爾6.2512.5mg，全麻大手術前是否停用阻滯劑，意見尚不一致。目前偏向于避免麻醉造成的心血管應急反應，應該對老年患者實施淺麻醉復合阻滯劑的麻醉方案，術前不停用且將術前心率維持在5060次/分，術中小于80次/分，一直持續(xù)服藥到術后，可以明顯改善預后，當然如果系大手術，且是深度麻醉或吸入麻醉，可考慮術前48小時停用。（2）施行椎管內麻醉時，必然慎用阻滯劑，術中決定加用阻滯劑前必須確保麻醉深度鎮(zhèn)痛效果，液體平衡和通氣正常。（3）氣管內插管或拔管易出現(xiàn)心血管反應，因此操作前可靜推艾司洛爾12mg/kg，合

18、并高血壓可加用尼卡地平0.51mg。（4）術中控制室上速、房顫可靜推美托洛爾12mg。（5）術中控制性降壓美托洛爾12mg。（6）預防復發(fā)性室顫為防止除顫后室顫的復發(fā)，可靜推美托洛爾25mg阻斷心肌上2受體，防止因心肌缺血誘發(fā)的室顫。第二十四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月心力衰竭 受體阻滯劑臨床應用1、何種情況下使用：國內外指南一致推薦無禁忌癥的所有缺血性、非缺血性、心肌病的二級至四級穩(wěn)定性慢性心功能不全均應使用。適用于二級、三級心功能不全，不適用于急性左心衰；四級心功能患者必須在應用ACEI、利尿劑、及（或）強心劑基礎上應用阻滯劑。第二十五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6

19、月心力衰竭 受體阻滯劑臨床應用2、使用過程中心率、血壓的變化：使用開始心率下降，血壓又有不同程度的下降，24周后，多數(shù)逐漸恢復，心臟功能逐漸好轉，因此只要無癥狀，清醒狀態(tài)下，心室率大于50次/分鐘，收縮壓大于90mmHg，不必停用，當治療大于3個月時，左室射血分數(shù)增加，心臟重量減輕，明顯逆轉心室重塑。第二十六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月心力衰竭 受體阻滯劑臨床應用3、何種藥物、何時調整劑量、如何調整劑量？A、宜選用美托洛爾，比索洛爾、卡維地洛、布新洛爾等親脂性的阻滯劑，可通過心腦屏障，抑制交感神經(jīng)傳出沖動，減少心衰猝死，而阿替洛爾等親水性無此作用，在改善左室功能方面卡維地洛更優(yōu)。

20、B、由于慢性心衰患者受體密度下調，并與心衰程度成正相關，即心衰程度越重，受體密度下調越大，心衰病人對完全性阻滯劑需要的劑量就越低，而且衰竭的心臟需依靠神經(jīng)活性來維持心排血量，如阻滯劑劑量過大，交感神經(jīng)迅速一致，可致循環(huán)衰竭，心衰加重，所以必須從小劑量開始，心衰不加重，逐漸加量，且多于治療24周后劑量加倍，如較低劑量出現(xiàn)不良反應，延緩加量或減少用量，致不良反應消失，如心衰加重，先調整ACEI利尿劑仍不好轉才考慮減少阻滯劑的劑量。第二十七張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月心力衰竭 受體阻滯劑臨床應用C、美托洛爾6.25mg1日2次，比索洛爾1.25mg1日一次，卡維地洛3.125mg1日一

21、次，每24周增加一倍劑量，直致最大耐受量或靶劑量，因為較大劑量臨床效果優(yōu)于較大劑量，但個體差異較大，且與血藥濃度不平衡，所以臨床上常以患者安靜狀態(tài)下心率50次/分鐘作為治療最大耐受量或靶劑量，達到最大耐受量必須長期堅持服用。D、作用中如果發(fā)生嚴重心動過緩，高度傳導阻滯，收縮壓小于80mmHg，心衰明顯加重，減量仍不糾正，應考慮終止治療，但切不可突然停藥，因立即停藥可致心血管事件發(fā)生，如果心衰糾正，長期小劑量維持心室重塑，無維持治療指征亦可逐漸減量停藥。 第二十八張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月心力衰竭 受體阻滯劑臨床應用4、心衰病人應用過程中注意事項A、應用越早越好，受益越多；B、近

22、期不再需要靜脈使用正性肌力藥物，少量液體潴留的穩(wěn)定心力衰竭患者可用；C、不需等待ACEI劑量遞增到很大時再用阻滯劑，可同時使用，兩種藥物合用能更大程度地改善癥狀和降低死亡危險；D、應從極小劑量開始，謹慎遞加，開始增量過程中可致心衰癥狀加重，應及時調整利尿劑用量；E、應告之患者，臨床癥狀改善常在治療23月后才變得明顯，即使癥狀不改善也應維持治療降低心臟事件的危險；F、避免突然停藥，以免癥狀惡化。第二十九張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月心力衰竭 受體阻滯劑臨床應用5、DHF的阻滯劑治療：心率過快可增加心肌耗能，縮短舒張期充盈時間，影響冠狀動脈灌注，加重心肌缺血缺氧，致左室舒張末壓力升高而

23、使DHF癥狀加重，因此，降低過快心室率是治療DHF重要治療措施，常用受體阻滯劑治療。盡管阻滯劑均可用于DHF和SHF的治療，但應用的目的、用藥機制及用藥方法是不一樣的。在DHF時，阻滯劑主要作用是減慢心率，延長舒張期和改善運動時的血流動力學反應，因此為降低其心室率可阻滯劑從小劑量起可于短期內滴定到高劑量，藥物最大耐受量以靜息時心室率控制在6070次/分為宜。這與SHF時阻滯劑用法截然不同，SHF時阻滯劑從小劑量開始，24周視臨床情況滴定其劑量（一般來講滴定劑量為前一劑量的一倍）直致達到目標劑量或最大耐受量，在SHF時，應用阻滯劑主要作用是改善主肌收縮力和左室重構。DHF多見于高齡女性，多見于高

24、血壓病，尤其伴左室肥厚，其次為冠心病，肥厚性心肌病，糖尿病等疾患，這些疾病早期心臟收縮功能正常，舒張功能往往已有異常表現(xiàn)。第三十張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月心力衰竭 受體阻滯劑臨床應用6、小結確保受體阻滯劑安全應用，關鍵在于嚴格選擇應用受體阻滯劑的適應證及正確掌握受體阻滯劑應用的時機。受體阻滯劑在CHF中應用適應證為：所有NYHA心功能級、級患者病情穩(wěn)定，LVEF40%者，除非有受體阻滯劑禁忌證，否則均應應用受體阻滯劑治療，而且應盡早使用，不但可減少CHF患者死亡率，還可減少其猝死率。對于NYHA心功能級者，如病情穩(wěn)定，又無液體明顯潴留，體重恒定情況下也可以用受體阻滯劑治療。第三

25、十一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月心力衰竭 受體阻滯劑臨床應用從上述適應證看，CHF患者病情穩(wěn)定是十分重要的，它關系到受體阻滯劑應用的安全性問題。不管NYHA程度如何，只要達到血流動力學狀態(tài)穩(wěn)定，即血壓正常，肺內較少濕性羅音，無或較少液體潴留，可平臥或側臥入睡者，均可視為病情穩(wěn)定指證。在此情況下大膽而又謹慎地小劑量應用受體阻滯劑，一般講是安全的。對于急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性發(fā)作時不主張應用受體阻滯劑治療。但在下述情況下可考慮謹慎使用受體阻滯劑：在急性心力衰竭患者如有進行性心肌缺血或心動過速者（尤其是心梗后及缺血性心臟病者），可考慮應用靜脈美托洛爾治療，屬b類推薦，證據(jù)水平C級

26、。對于急性心力衰竭患者穩(wěn)定后的急性心肌梗死患者，受體阻滯劑應盡早應用，屬a類推薦，證據(jù)水平B級。第三十二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月心力衰竭 受體阻滯劑臨床應用慢性心力衰竭急性失代償后應于急性心力衰竭發(fā)作穩(wěn)定后（常于穩(wěn)定4天后）開始應用受體阻滯劑治療，屬類推薦，證據(jù)水平A級。對于缺血性心肌病，急性心功能不全或慢性心功能不全急性失代償期時，有時也應用受體阻滯劑，但僅在心室率較快用毛花苷丙后心室率下降不明顯，考慮患者處于交感神經(jīng)極度亢進情況下，才考慮應用受體阻滯劑，的確收到意想不到的效果，即心室率下降，患者喘憋癥狀明顯好轉，肺內羅音明顯減少。由于CHF患者入院時心功能大多為級，多數(shù)均有液體潴留，在此情況下一般先用利尿劑及ACEI，病情穩(wěn)定