-重癥肌無力(Myasthenia_Gravis)課件

1、重癥肌無力(Myasthenia Gravis)MG MG是重點累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體(AChR)，主要由乙酰膽堿受體抗體(AChRAb)介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴性、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病。 臨床特點是活動后加重、休息后減輕、晨輕暮重的骨骼肌無力，電生理上是低頻重復(fù)電刺激波幅遞減、單纖維肌電圖上顫抖(Jitter)增寬，藥理學(xué)上是膽堿酯酶抑制劑治療有效、對箭毒類藥物的過度敏感性，免疫學(xué)上是血清乙酰膽堿受體抗體增高，免疫病理學(xué)上是神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜的皺褶減少、變平坦和突觸后膜上乙酰膽堿受體減少。 重癥肌無力是一種獲得性疾病，病理性自身抗體致運動終板乙酰膽堿受體減少，因微小終板電

2、位、終板電位 (End Plate Potential, EPP) 和動作電位(Action Potential, AP)小而損及神經(jīng)肌肉傳遞的安全系數(shù)(Safety Margin, SM)。80-90%病人有循環(huán)乙酰膽堿受體抗體，突觸后膜有IgG和補(bǔ)體成分沉積。因補(bǔ)體介導(dǎo)神經(jīng)肌肉接頭處皺褶溶解，因抗體(調(diào)節(jié))乙酰膽堿受體交聯(lián)而加速乙酰膽堿受體內(nèi)在化和結(jié)構(gòu)破壞，小部分是由于抗體封閉乙酰膽堿(Acetylcholine, ACh)與乙酰膽堿受體的結(jié)合而致有效乙酰膽堿受體減少。 簡史 1672年Thomas Willis 描述了第一例MG病人的臨床表現(xiàn)。 1877年Sameul Wilks醫(yī)生描述

3、了第一例肌無力危象。 1879年Erb W描述三例MG病人，強(qiáng)調(diào)其癥狀波動性，并把它列作獨立疾病。 1900年Campbell MJ等復(fù)習(xí)了60例并詳細(xì)地描述了其臨床表現(xiàn)。 1901年Laquer L報道病人有胸腺改變。 1934年Walker MB根據(jù)發(fā)病機(jī)制與箭毒中毒相似，開始用毒扁豆堿治療并取得良好效果。 1973年發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿受體有缺陷，并建立了動物模型實驗性自身免疫性重癥肌無力(Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis, EAMG)。 1935年Viet HR用口服或靜脈注射新斯的明作為重癥肌無力的診斷手段。 1953年Osse

4、rman KE把短效的騰喜隆用于重癥肌無力診斷效果更好，而后廣泛應(yīng)用。 1954年Osserman KE和1955年Schwab RS分別提出用吡啶斯的明和美斯的明來治療MG。 1936年Blalock A等對一例19歲伴胸腺瘤的MG女病人行胸腺摘除，術(shù)后有明顯好轉(zhuǎn)，1944年報道20例有效。 1905年Buzzard EF報道病人的胸腺在病理上有淋巴溢。1960年Simpson JA根據(jù)多發(fā)生青年女性、胸腺改變、可伴其他自身免疫性疾病、又發(fā)現(xiàn)新生兒暫時性MG，于是提出MG發(fā)病機(jī)制與免疫有關(guān)；可能有循環(huán)抗體與神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體相結(jié)合，抑制該處的沖動傳遞而致無力。根據(jù)此種自身免

5、疫學(xué)說，于是開始用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療、細(xì)胞免疫抑制性免疫抑制治療、抗胸腺球蛋白和血漿交換等治療。 1973年Lindstrom J建立用放射免疫法測定AchRAb。 1980年Norcross首先用酶聯(lián)免疫吸附試驗來檢測AchRAb。 1973年Lindstrom J等用由電鰻電器官提取的AchR主動免疫家兔致EAMG，首次證明MG是自身免疫性疾病。 簡言之，人們認(rèn)識重癥肌無力雖已有300余年歷史，但真正認(rèn)識其本質(zhì)才二十余年。對MG的認(rèn)識有四個關(guān)鍵的歷史性轉(zhuǎn)折點。 1世紀(jì)初詳細(xì)了解了MG的臨床表現(xiàn)。 230年代開始認(rèn)為本病的病變定位在神經(jīng)肌肉接頭處的突觸前膜。 360年代初開始提出MG的本質(zhì)

6、與自身免疫有關(guān)。 470年代初把銀環(huán)蛇毒素用于本病的研究后才漸真正闡明其本質(zhì)，其病變部位是在神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上AchR。 MG是當(dāng)今抗原、抗體最為明確，免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制相對較為清楚的自身免疫性疾病之一，有可能成為攻克自身免疫性疾病的突破口。 鑒于上述諸原因，重癥肌無力已經(jīng)成為近年神經(jīng)病學(xué)和免疫學(xué)的重點研究課題之一。我院為了滿足廣大患者的需要，已經(jīng)在國內(nèi)首先開設(shè)了專門的神經(jīng)免疫?？撇》?，并配有獨立的臨床神經(jīng)免疫實驗室。 MG免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制 事實提示AchRAb的致病作用：90%病人AchRAb增高，程度與嚴(yán)重程度相關(guān)。母親血中AchRAb可通過胎盤，致新生兒有臨床表現(xiàn)。用病人血清，或AchR

7、Ab分輸給正常小鼠，可致某些臨床表現(xiàn)。于神經(jīng)肌肉接頭處重癥肌無力病變區(qū)有IgG和C3免疫復(fù)合物的沉積。導(dǎo)致產(chǎn)生AchRAb的因素迄今未明。 于胸腺內(nèi)的上皮樣細(xì)胞表達(dá)乙酰膽堿受體樣抗原決定簇。 然而，胸腺在產(chǎn)生乙酰膽堿受體抗體中的作用，迄今看法有些不同：a,胸腺不是主要的，因為胸腺摘除術(shù)后幾月到幾年才下降；b,但我們發(fā)現(xiàn)胸腺摘除術(shù)后，其血清AchRAb迅速下降，幾天后復(fù)有回升，并伴加重，提示胸腺負(fù)主要責(zé)任。假設(shè)：人類MG是由胸腺內(nèi)AchR樣抗原決定簇起始，而后與神經(jīng)肌肉接頭處AchR間的交叉免疫應(yīng)答所致。 研究顯示：不同病人AchRAb針對AchR分子上不同的抗原決定簇，有些可能并不致病，我們把

8、它們稱之為無關(guān)抗體。 AchRAb水平與肌無力嚴(yán)重程度相關(guān) (1)85-90%重癥肌無力病人血清中乙酰膽堿受體抗體增高，而正常人群和非重癥肌無力其他神經(jīng)科病人血中乙酰膽堿受體抗體大多正常。 (2)個體隨訪血清中抗體水平與臨床嚴(yán)重程度相一致。血漿交換抗體水平降低，病情也好轉(zhuǎn)。約一周后回升而病情惡化。 (3)新生兒病孩剛出生時抗體水平高，病情重。若處理恰當(dāng)，抗體水平會漸降低，其病情也隨之好轉(zhuǎn)。 AchRAb致MG的機(jī)制 (1)直接封閉抗體 直接封閉AchR。 (2)間接封閉抗體 與AchR上非Ach結(jié)合部位結(jié)合，再通過空間的妨礙作用而干擾AchR與Ach間的結(jié)合。 （3）有些AchRAb能加速Ac

9、hR降解、破壞。一般是通過激活補(bǔ)體而使AchR破壞。 （4）其他非AchRAb致病成分針對AchR所附著的突觸后膜部位的抗體，也可通過調(diào)理素作用選擇性地破壞乙酰膽堿受體所附著的突觸后膜，結(jié)果使乙酰膽堿受體脫落而不能發(fā)揮其應(yīng)有的作用。 細(xì)胞免疫依賴性 支持細(xì)胞免疫依賴性說法的事實 病人橫紋肌組織學(xué)有“淋巴溢”(lymphorrhage)，在EAMG急性期神經(jīng)肌肉接頭處見明顯的淋巴細(xì)胞浸潤。 未經(jīng)免疫治療MG總T、輔助性T細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞85.90%)百分比和CD4/CD8比值明顯增高，而自然殺傷細(xì)胞明顯降低。 血清可溶性白細(xì)胞介素-2受體(sIL-2R)可作為細(xì)胞免疫活性的指標(biāo)之一，MG高于健

10、康對照(P80%為陽性，2580%為可疑，25%為陰性。電生理檢查低頻重復(fù)電刺激 頻率一般是2、3、10和20Hz，持續(xù)時間為3秒。用第或波與第波相比，觀察其波幅或面積的衰減程度。 正常值：低頻重復(fù)電刺激(小于5Hz)，其波幅或面積衰減不應(yīng)超過5-15%。 陽性率各家報道不一。因檢測肌群不同而異：三角肌為65-82%，小指屈肌為31-50%，眼輪匝肌為62.5%。也因重癥肌無力型別不同而異：眼型為17.2%，全身型輕型85.1%，全身型重型100%。服用膽堿酯酶抑制劑者，最好于停藥3-5小時后作此項檢查，陽性率可能較高。單纖維肌電圖(single fiber electromyogram, S

11、FEMG)本世紀(jì)70年代后期才開始用于臨床的一種新的電生理檢測技術(shù)。正常值：顫抖是15-20微秒(Sec)，超過55微秒為增寬。一塊肌肉20個顫抖中有2個大于55微秒則為異常。MG顫抖明顯增寬，嚴(yán)重時出現(xiàn)阻滯(blocking)，正常人不會出現(xiàn)阻滯。MG檢測的陽性率各家報道不一，為91-94%。服用膽堿酯酶抑制劑者檢查前無需停藥，不僅可用作重癥肌無力的診斷也有助于療效判斷。微小終板電位(miniature end plate potential-MEPP)重癥肌無力病人微小終板電位下降，平均為正常的1/5。 由突觸前膜非沖動依賴性“最小釋放單位”性釋放的乙酰膽堿雖然正常，但由于突觸后膜上乙酰膽

12、堿受體的功能障礙，以致由每個最小釋放單位性釋放的乙酰膽堿所引起的微小終板電位波幅下降。終板電位(end plate potential-EPP)重癥肌無力病人終板電位降低。 由每次神經(jīng)沖動所致突觸前膜沖動依賴性“最小釋放單位”性釋放的乙酰膽堿量正常，仍為150-200萬個乙酰膽堿分子，但由于突觸后膜上乙酰膽堿受體的功能障礙，以致由此所致的終板電位低于正常而不能使肌纖維產(chǎn)生可致傳導(dǎo)的動作電位。局部箭毒試驗(regional curare test-RCT)箭毒是乙酰膽堿的競爭性抑制劑，故可使肌無力加重。 “局部箭毒試驗”是把箭毒堿注入受試者的前臂靜脈內(nèi)，并且不讓它迅速流到全身，再結(jié)合電生理方法，

13、用量可以很少，無危險性。若其波幅遞減超過15%則為不正常，這有利于某些難以確診的重癥肌無力病人之診斷。 局部箭毒試驗方法用血壓表的壓脈帶捆住一上臂，用頭皮針之針尖指向遠(yuǎn)端刺入前臂靜脈，把血壓表打氣到壓力高于23.25kPa(250mmHg)或其壓力至少比收縮高13.3kPa(100mmHg)以上，把0.2mg筒箭毒堿溶于20ml生理鹽水中迅速靜脈推注，壓脈帶仍維持于其上述壓力達(dá)1分半鐘，以便讓注入的筒箭毒能充分吸收到該上臂肌肉的運動終板。于注射后5分鐘，用經(jīng)皮超強(qiáng)重復(fù)電刺激正中神經(jīng)或尺神經(jīng)，3Hz連續(xù)15秒鐘，1分鐘后用5Hz連續(xù)15秒鐘。6分鐘后把壓脈帶完全放松讓血循環(huán)通過前臂1-1.5分鐘

14、，其后的10分鐘內(nèi)每1-1.5分鐘，用3.5或15Hz刺激15秒鐘。 乙酰膽堿受體抗體 重癥肌無力病人血中乙酰膽堿受體抗體檢出率隨檢查方法的改進(jìn)而提高(由33%-88%)，現(xiàn)一般為85-95%。對有重癥肌無力眼癥狀者來說，若血中此抗體濃度不太高，則多為單純眼型、無需手術(shù)治療；若其血中乙酰膽堿受體抗體濃度高，則可能為全身型早期、則越早行胸腺摘除術(shù)療效越好。故乙酰膽堿受體抗體測定對重癥肌無力的診斷、治療方法選擇、免疫抑制治療監(jiān)護(hù)有幫助。 方法介紹于1983年用放射免疫法、1984年用酶聯(lián)免疫吸附試驗法?？乖群笤茫鹤允窠?jīng)大鼠肌肉、電鰻電器官和人腓腸肌提取的乙酰膽堿受體作抗原，用競爭抑制法測定乙

15、酰膽堿受體封閉抗體。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：用自人腓腸肌提取的乙酰膽堿受體作抗原的酶聯(lián)免疫吸附試驗方法進(jìn)行檢測，則病人血清中乙酰膽堿受體抗體的檢出率為87%，若再加用乙酰膽堿受體封閉抗體，則其檢出率可提高到95% 放射免疫法把乙酰膽堿受體與用125標(biāo)記的-銀環(huán)蛇毒素相互作用，結(jié)合成125-銀環(huán)蛇毒素乙酰膽堿受體。加入病人的血清含乙酰膽堿受體抗體，形成125-銀環(huán)蛇毒素-乙酰膽堿受體-乙酰膽堿受體抗體復(fù)合物。再加入山羊抗人IgG(人IgG抗體)血清，于是形成125-銀環(huán)蛇毒素-乙酰膽堿受體-乙酰膽堿受體抗體-人IgG抗體復(fù)合物沉淀，最后測定此復(fù)合物的125放射活性。 酶聯(lián)免疫吸附試驗先用銀環(huán)蛇毒素包被于塑料

16、板上冰箱過液。加乙酰膽堿受體，也結(jié)合于塑料板上。加標(biāo)準(zhǔn)抗血清或待測血清，若有乙酰膽堿受體抗體，也固定于塑料板上。加結(jié)合了酶的二抗、顯色。顏色的深淺來反映乙酰膽堿受體抗體的含量。 AchRAb檢測系統(tǒng)中AchR的選擇回顧用過提取AchR來源依次為：電鰻電器官、大鼠正常和失神經(jīng)的腓腸肌、人腓腸肌。用由人腓腸肌提取的乙酰膽堿受體輔以直接封閉抗體檢測，則重癥肌無力病人血清中乙酰膽堿受體抗體的檢出率為95，而用由大鼠腓腸肌提取的乙酰膽堿受體其相應(yīng)抗體的檢出率僅為50。 乙酰膽堿受體抗體絕對滴度的不足不同病人不可比 有些病人血清抗體滴度很高，但在臨床上并不很重。我們發(fā)現(xiàn)二個嚴(yán)重程度相似病人血清抗體滴度分別

17、為420和0.42nM，相差為千倍。臨床嚴(yán)重程度(clinical severity of MG)與AchRAb絕對滴度(absolute titer of Acetylcholine Receptor Antibody)相關(guān)不密切(no strong correlation)。乙酰膽堿受體抗體相對滴度我們所測得的為乙酰膽堿受體抗體的總滴度，其中有一部分是與重癥肌無力無關(guān)的乙酰膽堿受體抗體，即所謂“無關(guān)”抗體。血清中“無關(guān)”抗體滴度高，嚴(yán)重程度可以不太重。若不含“無關(guān)”抗體，則其乙酰膽堿受體抗體滴度雖然不很高，但其肌無力嚴(yán)重程度可以很重。為了盡可能消除“無關(guān)”抗體的干擾，提出乙酰膽堿受體抗體相

18、對滴度的概念。 乙酰膽堿受體抗體相對滴度與臨床相對記分密切相關(guān) 乙酰膽堿受體抗體相對滴度（治療前抗體絕對滴度治療后抗體絕對滴度）治療前抗體絕對滴度。 150例重癥肌無力病人隨訪作詳細(xì)的臨床絕對記分及乙酰膽堿受體抗體絕對滴度，經(jīng)運算得到其臨床相對記分和乙酰膽堿受體抗體相對滴度，作直線回歸檢驗其相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者密切相關(guān)。免疫病理學(xué)檢查 個別診斷實在有困難的病人可作神經(jīng)肌肉接頭處活檢，可由其突觸后膜皺褶減少、變平坦和其上乙酰膽堿受體數(shù)目減少來確診。胸腺的影像學(xué)診斷重癥肌無力與胸腺 胸腺是免疫中心器官，與自身免疫性疾病密切相關(guān)。重癥肌無力是一種自身免疫性疾病，不少重癥肌無力病人伴胸腺病變，如胸腺腫

19、瘤或增生等。胸腺瘤的檢出率：單用常規(guī)胸相正、側(cè)位為65%，加側(cè)位體層則提高到83%，再加縱膈CT又可提高到94%。其它生化、免疫學(xué)指標(biāo)血清腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF)重癥肌無力病人組腫瘤壞死因子明顯(P0.01)高于健康對照組。治療后明顯(P0.01)下降。血漿雌二醇(Estradiol, E2) 重癥肌無力組與對照組相比，雌二醇重癥肌無力組明顯(P0.05)高于對照組。治療 治療總則1提高神經(jīng)肌肉接頭處傳導(dǎo)的安全系數(shù) 主要是膽堿酯酶抑制劑。 2免疫治療 3避免用乙酰膽堿產(chǎn)生和或釋放的抑制劑。乙酰膽堿受體和肌肉反應(yīng)的阻滯劑等使安全系數(shù)降低的藥物。臨床療效

20、分級 1.一般標(biāo)準(zhǔn) 2.記分標(biāo)準(zhǔn)一般標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床痊愈 癥狀和體征消失，正常生活，停用一切藥物，年以上。 (2)臨床近期痊愈 癥狀和體征消失，正常生活，停用一切藥物或藥量減少3/4以上，月以上。 (3)顯效 癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，生活自理、或輕工作，藥量減少1/2以上，個月以上。 (4)好轉(zhuǎn) 癥狀和體征好轉(zhuǎn)，生活能力改善，藥物用量減少1/4以上，個月以上無復(fù)發(fā)。 (5)無效 臨床癥狀和體征無好轉(zhuǎn)，甚至有惡化。記分標(biāo)準(zhǔn) 方法詳見前述：臨床相對記分。相對記分 95% 痊愈 80-95% 基本痊愈 50-80% 顯效 25-50% 好轉(zhuǎn) 25% 無效 兩種記分標(biāo)準(zhǔn)的比較 一般標(biāo)準(zhǔn)簡便易行，易于掌握 同

21、一病人，治療前、后的可比性差。 為開展某種新療法，對新療法作出較客觀的評價，則應(yīng)用相對記分標(biāo)準(zhǔn)。 治療方法 幾種常用療法簡介： 膽堿酯酶抑制劑： 明顯減輕癥狀。 胸腺摘除：近年一般認(rèn)為凡確診為重癥肌無力者特別是全身型者其首選治療為胸腺摘除。 血漿交換：可使病情明顯好轉(zhuǎn)，暫時性的。嚴(yán)重病人，直到其它治療起作用。尤其是在胸腺摘除術(shù)前作血漿交換有助于病人度過術(shù)前較重期，我們的體會是：血漿交換特別適用于長期應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素，減量后就加重，而準(zhǔn)備作胸腺摘除手術(shù)的病人。膽堿酯酶抑制劑適應(yīng)證： 除膽堿能危象以外的所有病人。 作用機(jī)制：使神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿量增加，增加擊中受體的機(jī)會，有利傳導(dǎo)。 新斯的

22、明的化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒扁豆堿相似，是人工合成的化合物。新斯的明除能增加乙酰膽堿外，尚能直接作用于終板，它對骨骼肌的作用較強(qiáng)。膽堿酯酶抑制劑副作用有毒蕈堿樣(M)-和煙堿樣(N)-膽堿系兩方面。 N-膽堿系作用，量適當(dāng)時，對MG起治療作用，使肌力增加；過量時，輕者表現(xiàn)為肌束震顫，重者可因腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)原持續(xù)去極化性傳導(dǎo)阻滯而表現(xiàn)意識障礙。 M-膽堿系作用，純屬副作用。重者可因心跳驟停、血壓下降而致死亡。在治療中，不宜用膽堿系拮抗劑。輕度M-膽堿系作用應(yīng)引起警惕。常用膽堿酯酶抑制劑 _ 藥 名 常用量 作用持續(xù) 主要作 劑量 用法 時 間 用肌群 mg _ _ _ _ _ _ 甲基硫酸 1.0-1.5

23、30-60 四肢 0.5 注射 新斯的明 mg/次 min 溴 化 22.5-180 3-6 h 四肢 15.0 口服 新斯的明 mg/d 美斯的明 60mg/d 4-6 h 四肢 5 口服 吡啶 120-720 2-8 h 球部 60 口服 斯的明 mg/d _ 甲基硫酸新斯的明甲基硫酸新斯的明溶液穩(wěn)定性好，供注射。 一般注射甲基硫酸新斯的明用0.51.5mg。對肢體無力效果較好。 副作用：它對胃腸和膀胱平滑肌的作用較強(qiáng)。在治療MG有效劑量時對心血管、腺體和虹膜作用較不明顯。溴化新斯的明 溴化新斯的明口服約15分鐘起效，30-60分鐘作用達(dá)高峰，持續(xù)約2-6小時，其后迅速消失。 日量及每次用

24、藥的間期需人因而異。自45mg每日3次到每2小時1次(日量不超過150-180mg。需要前15-30分鐘可口服15mg。 吡啶斯的明吡啶斯的明 糖衣片60mg。 作用：起效溫和、平穩(wěn)、作用時間較長(2-8小時)等特點，一般投藥間期為6-8小時。對延髓支配的肌肉無力效果較好。 用量：60-180mg，每日2-4次，病情嚴(yán)重者可酌情加量。 副作用：很緩和。必要時可用阿托品或6542對抗其副作用。 病情危重時，先胃腸道外給甲基硫酸新斯的明。用肌肉或皮下注射。待病情基本穩(wěn)定后改為口服。 甲基硫酸新斯的明靜脈注射的膽堿系副作用有時可致嚴(yán)重心動過緩、血壓下降、甚至心跳驟停。應(yīng)盡量避免靜脈注射，必要時可與硫

25、酸阿托品并用。胸腺摘除術(shù)后用量問題 胸腺摘除后一短時期內(nèi)，個別病人對膽堿酯酶抑制劑處于超敏狀態(tài)。當(dāng)病人于術(shù)后所用膽堿酯酶抑制劑的量與術(shù)前相同、甚至更小時，也有過量、甚至發(fā)生膽堿能危象的可能。 我們作了前瞻性研究。用量相同，術(shù)前半量和完全停用，直到必要時再開始。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：術(shù)后用術(shù)前半量，第三天改為全量效果最好。 只起對癥治療作用 膽堿酯酶抑制劑只能治標(biāo)，不能改變免疫病理過程。 動物實驗見神經(jīng)肌肉接頭處的病理改變治療組為重。 故一般應(yīng)配合其他免疫抑制劑等治療。危象期間搶救時可短期應(yīng)用。幼兒首次起病眼型者，可先單獨用，（二年內(nèi)四分之一可望自發(fā)緩解）。3-6個月無效，考慮加用腎上腺糖皮質(zhì)激素。 胸腺

26、摘除適應(yīng)癥 早年手術(shù)死亡率高，控制較嚴(yán)。 現(xiàn)適應(yīng)癥逐漸擴(kuò)大。 主張：凡全身型重癥肌無力、無手術(shù)禁忌證的病人，甚至治療無效的眼型病人，應(yīng)考慮胸腺摘除治療。 胸腺摘除現(xiàn)為MG首選治療。手術(shù)途徑 (1)經(jīng)頸橫切口：切口較小，項鏈可部分蓋住疤痕，較為美觀。手術(shù)較不便，胸腺不易切除干凈，復(fù)發(fā)機(jī)會較多。 (2)胸骨正中切口：胸腺摘除及縱膈脂肪清除術(shù)，視野大，摘除容易。疤痕較大，有礙美觀，此種手術(shù)方式療效較好。 (3)肋間側(cè)切口：視野較大，摘除較容易。不太妨礙美觀。脂肪組織中較小胸腺組織不易清除干凈，復(fù)發(fā)率較高。 (4)胸腔鏡手術(shù)，疤痕較小，療效待定。療效五年有效率約90% 術(shù)后半年內(nèi)波動仍較大，2-4年漸

27、趨穩(wěn)定，5年后約90%有效，療效持久。產(chǎn)后重癥肌無力易加重，手術(shù)能預(yù)防女病人產(chǎn)后發(fā)生危象。 病人的淋巴結(jié)等二級淋巴器官中有合成AchRAb的細(xì)胞及其相應(yīng)的輔助性細(xì)胞(Th)并存活數(shù)年，起效較慢。 影響療效的因素1，病程短、病情輕療效較好2，胸腺有生發(fā)中心療效較好3，年輕女病人的療效較好4，胸腺瘤者療效較差5，胸腺萎縮者也有一定療效 術(shù)后變化規(guī)律 我們系統(tǒng)地觀察32例MG胸腺術(shù)后病人 （1）早期術(shù)后短期內(nèi)，血AchRAb下降伴臨床明顯好轉(zhuǎn)。 （2）中期約一周時，血AchRAb回升伴癥狀復(fù)加重。 (3)后期血清中AchRAb滴度漸下降，伴病情漸趨好轉(zhuǎn)。胸腺摘除術(shù)后出現(xiàn)MG其可能機(jī)制有：(1)誘發(fā)：

28、 手術(shù)誘發(fā)使原潛在MG表現(xiàn)出來。 (2)復(fù)發(fā)加重： 原有MG沒診斷，術(shù)后加重。(3)去除抑制： 有些胸腺瘤可能由抑制性細(xì)胞組成，手術(shù)去除了抑制因素，臨床上出現(xiàn)MG。(4)其他因素：胸腺外因素也應(yīng)考慮。腎上腺糖皮質(zhì)激素適應(yīng)證 (1)單純眼型。 (2)膽堿酯酶抑制劑療效不理想，不愿或無法作胸腺摘除的全身型病人。 (3)病情惡化不適于或拒絕作胸腺摘除的。 (4) 胸腺摘除后的病人。作用機(jī)制 （1）免疫抑制 抑制AchRAb合成，也抑制其它抗體。 （2）易化作用 使突觸前膜易釋放Ach。 （3）再生 AchR數(shù)目成倍增加。 早期使病情加重1，約48%加重，其中86%需輔助呼吸。2，1-17(平均1.9

29、)天開始，持續(xù)1-20(平均4.2)天。 此種治療應(yīng)當(dāng)在有輔助呼吸器，最好是在有加強(qiáng)病房的醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行。 早期致病情加重的可能機(jī)制(1)直接抑制神經(jīng)肌肉接頭處傳遞 1986年Miller報道是由于對神經(jīng)肌肉接頭處傳遞功能的直接急性抑制。(2)促發(fā)膽堿能危象 增強(qiáng)膽堿酯酶抑制劑的作用，促發(fā)膽堿能危象。(3)血AchRAb增高療效半數(shù)有良效、80-90%有效。緩解27.8%，顯效52.6%，好轉(zhuǎn)14.7%，無效5.2%。0.5-60(平均13.2)天起效，用足量60天才能宣告無效。療效維持個月到10年，平均3.8年。小劑量隔日療法 60年代由Drachman等提出自小劑量遞增法開始治療。 目的：減少

30、或減輕早期加重。 現(xiàn)認(rèn)為小劑量遞增法既不能減輕，更不能消除，而只能推遲其病情加重，已棄用。 大劑量遞減比小劑量遞增的優(yōu)點(1)短期達(dá)滿意療效。(2)短期可減用膽堿酯酶抑制劑，治療簡單化。(3)若加重多于治療開始時期，醫(yī)生、護(hù)士、病人和家屬對此均較警惕。(4) 可早日恢復(fù)正常生活。(5) 胸腺摘除術(shù)，并發(fā)癥減少。 常用的腎上腺糖皮質(zhì)激素_ 藥 名 抗炎作用 潴鈉作用 折算劑量_ 氫化考的松 1.0 1.0 30.0 考 的 松 0.8 0.8 25.0 強(qiáng) 的 松 3.5 0.3 5.0甲基強(qiáng)的松龍 4.0 0.3 4.0 地 塞 米 松 30.0 0.0 0.75_沖擊療法適應(yīng)證 1，危重病例

31、， 2，爭取短期內(nèi)取得療效者。 3，已用氣管插管及人工呼吸者。 沖擊療法方法 甲基強(qiáng)的松龍 1000mg/d，靜脈滴入， 連續(xù)天，第4天500mg， 以后每3天減伴至停藥副作用約66.7%病人有不同程度副作用：庫興氏體型(33%)、白內(nèi)障(26%)、體重增加(18%)、糖尿病、高血壓(各12%)、高血脂。潰瘍病、消化道出血。合并感染或加重骨質(zhì)疏松、骨折、股骨頭壞死。重癥肌無力患者糖皮質(zhì)類固醇受體GR是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，與GC結(jié)合后被激活并向胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，直接激活或抑制靶基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞表型的變化7。GR有三個既相互獨立又相互聯(lián)系的功能區(qū)：中間的堿性區(qū)為DNA結(jié)合區(qū)，一個大的C末端區(qū)為激素

32、結(jié)合區(qū)，N末端被稱為未知功能區(qū)(或稱為C區(qū)，主要是免疫決定區(qū))。在不用激素的情況下，GR存在于胞漿的胞液部分，應(yīng)用激素后，即可在核內(nèi)發(fā)現(xiàn)它。非激活的受體為一個9S，分子量 310 000的復(fù)合物，激活的GR為3.2S，90 000。ZnZnDNA結(jié)合N1GCS結(jié)合C2HSP90蛋白質(zhì)改變細(xì)胞功能皮質(zhì)激素受體功能區(qū)示意圖MG患者外周血單個核細(xì)胞（PBMC）GR低于正常治療前GR越高GC療效越好。GC治療使GR進(jìn)一步下調(diào)。MG患者GR親和力無異常。MG患者的GRmRNA水平明顯低于正常，與測得的GR位點數(shù)密切相關(guān), 提示MG患者有GR的mRNA轉(zhuǎn)錄過程異常MG患者血漿中沒有發(fā)現(xiàn)影響PBMC GR數(shù)

33、的抑制因子存在細(xì)胞毒劑環(huán)孢霉素 環(huán)孢霉素治療某些重癥肌無力病人可能是一種有效的治療。賽斯平（賽可平、驍悉）環(huán)孢素 是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，可逆地特異作用于淋巴細(xì)胞。動物實驗表明環(huán)孢素可延長同種異體器官(皮膚、心臟、腎臟、胰臟、骨髓、小 腸和肺)移植的存活時間，抑制細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)（包括同種異體免疫反應(yīng)、遲發(fā)性皮膚過敏反應(yīng)、實驗性變應(yīng)性腦脊髓炎、弗氏佐劑性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主反應(yīng)和依賴T-細(xì)胞的抗體生成)。本品尚能抑制淋巴因子(包括L-2)的合成和 釋放、阻斷淋巴細(xì)胞生長周期中的G0期和G1早期階段。本品不抑制紅細(xì)胞生成，亦不影響吞噬細(xì)胞功能。使用本品患者與使用其他免疫抑制劑患者相比感染發(fā)生率較

34、低。 環(huán)孢素主要分布于血管外的全身各組織中，脂肪內(nèi)濃度最高，其次為肝、腎上腺和胰腺。血液中3347%的環(huán)孢素存在于血漿中，49%存在于淋巴細(xì)胞中，512%在粒細(xì)胞中。 4158%在紅細(xì)胞中。血漿中90%的環(huán)孢素與蛋白(主要為脂蛋白)結(jié)合。 環(huán)孢素經(jīng)肝臟代謝，已知代謝產(chǎn)物有15種，消除半衰期為1027小時左右，主要以代謝物經(jīng)膽汁及糞便排泄，尿中僅0.1%以原藥形式排出。小劑量（25到50毫克）開始，一般劑量25mg/kg/日，分23次口服，參考血濃度調(diào)整劑量，療程36月以上。 【不良反應(yīng)】最常見的副作用為多毛、震顫、胃腸道不適、齒齦增生以及肝、腎毒性，亦可見乏力、厭食、四肢感覺異常、高血壓、閉經(jīng)

35、及抽搐發(fā)作等?！窘伞?、對環(huán)孢素過敏者。2、嚴(yán)重肝、腎損害、未控制的高血壓、感染及惡性腫瘤者忌用或慎用?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】孕婦和哺乳期婦女禁用?！咀⒁馐马棥?、本品必須在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下遵照醫(yī)囑用藥。2、定期檢測肝、腎功能和監(jiān)測血藥濃度，以調(diào)整用藥劑量。3、服藥期間應(yīng)避免食用高鉀食物、服用高鉀藥品及保鉀利尿藥。4、應(yīng)避免與有腎毒性藥物一起服用如：氨基糖甙類抗菌素、兩性霉素B、甲氧芐氨嘧啶、苯丙氨酸氮芥等。 【藥物相互作用】下列藥物可以影響本品血藥濃度，應(yīng)避免聯(lián)合用藥，若須使用時，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測環(huán)孢素血濃度并調(diào)整其劑量。 增加環(huán)孢素血濃度的藥物：大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素、強(qiáng)力霉素、酮康唑、口服避孕藥、

36、鈣離子通道阻斷藥、大劑量甲基強(qiáng)的松龍等。 降低環(huán)孢素血濃度的藥物：苯巴比妥、苯妥英、安乃近、利福平、異煙肼、酰胺咪嗪、二氧萘青霉素、甲氧芐氨嘧啶以及靜脈給藥的磺胺異二甲嘧啶等。環(huán)磷酰胺作用機(jī)制 是氮芥衍化物，乃通過烷化作用攻擊核酸，和核酸形成交叉聯(lián)結(jié)，使脫氧核糖核酸生物活性減弱或喪失，致細(xì)胞分裂時不能正確復(fù)制。 對被抗原致敏后行有絲分裂、增殖的免疫活性細(xì)胞有直接殺傷作用。 不能殺傷記憶細(xì)胞，故不能消除記憶性免疫應(yīng)答。 環(huán)磷酰胺用法和劑量靜脈注射，1000mg每天次，或200mg靜脈注射，每周2-3次；口服每日100mg，直至總量10克。 兒童3-5mg/kg/d(100mg)分2次用，好轉(zhuǎn)后漸

37、減量，用2mg/kg/d維持(50mg/kg/d)。 血白血球4000或血小板10萬時減量；白血球3000或血小板150mg/d者，復(fù)發(fā)少；兒童1-3mg/kg/d，連用1-11年。一般開始4-26周起效，總有效率92%，緩解40%。 (4)副作用 血白血球和血小板減少、脫發(fā)，胃腸道反應(yīng)等。 氨甲喋呤作用機(jī)制 是葉酸代謝的拮抗劑，阻止酶還原葉酸，妨礙輔酶作用，使喋呤和某些氨基酸合成不完全。通過抑制脫氧核糖核酸的合成和細(xì)胞分裂而起效。劑量和用法 20-50mg靜脈注射，每4日一次連用2-4周。副作用 部分病人有嚴(yán)重的骨髓抑制，其它有：口腔炎、口腔潰瘍、腹瀉和脫發(fā)等。降低血中乙酰膽堿受體抗體的措施

38、 排空血中乙酰膽堿受體抗體的方法-胸導(dǎo)管引流和血漿交換等。其優(yōu)點是收效迅速，適用于重癥肌無力危象和膽堿酯酶抑制劑、腎上腺糖皮質(zhì)激素及胸腺切除無效的嚴(yán)重病例。但療效不持久，一般于停止胸導(dǎo)管引流6-10天后癥狀復(fù)現(xiàn)。其療效持續(xù)時間的長短與病人血中乙酰膽堿受體抗體半減期有關(guān)。 血漿交換適應(yīng)證 用于重癥肌無力危象的治療或胸腺摘除術(shù)前的準(zhǔn)備，也可與腎上腺糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑合用，取長補(bǔ)短，可獲長期緩解。作用機(jī)制 降低乙酰膽堿受體抗體。6-10天后癥狀復(fù)現(xiàn)。用法 交換量平均每次2.5L，連用3-8(平均5)次。 血漿交換副作用若用血漿代用品則病人因血免疫球蛋白降低而易患繼發(fā)感染；因而乙酰膽堿受體抗體排空

39、，反饋致乙酰膽堿受體抗體合成過度而使病情加重。有的在連續(xù)治療5-6月時，病情復(fù)發(fā)或惡化。有過敏?？躬毺匦?Anti-idiotype)抗體 最理想的途徑應(yīng)該是選擇性消除乙酰膽堿受體抗體。 我們可用乙酰膽堿受體抗體的抗體與乙酰膽堿受體抗體間的特異性結(jié)合來消除乙酰膽堿受體抗體。若把它用于人類，則可為重癥肌無力提供一種高度特異、有效的治療新途徑。 乙酰膽堿受體抗體吸附柱 若能把乙酰膽堿受體掛在吸附柱上，當(dāng)患者血清通過時能把其中乙酰膽堿受體抗體全部吸附掉，理論上是最理想的方法。但各人的乙酰膽堿受體不同，其致病的乙酰膽堿受體抗體也不同，即不可能有一種能吸附所有乙酰膽堿受體抗體的柱，故其療效不很理想，又價

40、格昂貴。針對細(xì)胞免疫的治療措施 淋巴(細(xì)胞)交換療法 血清中的乙酰膽堿受體抗體由細(xì)胞產(chǎn)生，淋巴(細(xì)胞)交換是定期用正常人血淋巴細(xì)胞來置換病人血淋巴細(xì)胞，以去除產(chǎn)生抗體的細(xì)胞及其相應(yīng)的輔助性細(xì)胞。80年代一度曾風(fēng)行一時，后漸趨棄用?？剐叵傺迩虻鞍?制備 用手術(shù)所得的胸腺細(xì)胞免疫山羊而得山羊抗人胸腺細(xì)胞血清球蛋白。 作用機(jī)制 主要作用是選擇性破壞病人胸腺中產(chǎn)生乙酰膽堿受體抗體的細(xì)胞及其相應(yīng)的輔助性細(xì)胞。 抗淋巴細(xì)胞血清 制備 制備來抗病人血中合成乙酰膽堿受體抗體的細(xì)胞及其相應(yīng)的輔助性細(xì)胞。 作用機(jī)制 選擇性破壞病人血中合成乙酰膽堿受體抗體的細(xì)胞及其相應(yīng)輔助性細(xì)胞，以減少其乙酰膽堿受體抗體合成。

41、胸腺放射治療 胸腺放射治療的機(jī)制與胸腺摘除相似，但由于其療效不肯定，又因放療必定損傷胸腺的鄰近組織，副作用較大，故國際上已棄用20余年。國內(nèi)仍有某些醫(yī)院在使用，其療效及副作用有待進(jìn)一步總結(jié)，近年已有降溫趨勢。胸腺肽 胸腺肽對人體的免疫功能有調(diào)節(jié)作用。可用于重癥肌無力的治療。 有些作者已試用部分重癥肌無力病人有一定療效。 也有報道例個案經(jīng)胸腺肽治療重癥肌無力反有加重。 有待累積更多資料再評價。靜脈大劑量-球蛋白用量及用法：0.4g/kg/d靜脈點滴，連續(xù)5天為一療程。用經(jīng)過酶降解的多價免疫球蛋白靜脈滴入，五天內(nèi)總量為1-2g/kg。療效：注射后第1015天病情有明顯好轉(zhuǎn)。原需用鼻飼或人工呼吸器者

42、可停用，且乙酰膽堿受體抗體水平降低，第25天可達(dá)病前水平。作用可持續(xù)約60天。 機(jī)制 早年報血中乙酰膽堿受體抗體下降。近年認(rèn)為外源性IgG使乙酰膽堿受體抗體的結(jié)合功能發(fā)生紊亂，而非由于乙酰膽堿受體抗體滴度下降。 取得明顯好轉(zhuǎn)者幾乎均伴血漿C3c相應(yīng)降低，提示其補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)可能是大劑量靜脈注射免疫球蛋白治療重癥肌無力的可能機(jī)制之一。 避免使安全系數(shù)降低的因素激素類藥物慎用： 糖皮質(zhì)激素和甲狀腺素可使病情暫時惡化。嗎啡和鎮(zhèn)靜劑等呼吸抑制劑應(yīng)慎用 嗎啡和鎮(zhèn)靜劑等呼吸抑制劑應(yīng)慎用，但安定相對較安全。 氨基糖甙類抗菌素，如：鏈霉素、雙氫鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素、紫霉素、桿菌肽、多粘菌素等乙酰

43、膽堿產(chǎn)生和釋放的抑制劑應(yīng)慎用，有腎功能不全者應(yīng)禁用。 腎上腺能阻滯劑甚至滴眼也會使重癥肌無力加重。 肌肉松弛?。竞虳-筒箭毒堿）、去極化藥物（十甲季胺、丁二酰膽堿） 膜穩(wěn)定劑（乙酰內(nèi)脲類、奎寧、奎寧丁、普魯卡因酰胺） 等神經(jīng)肌肉接頭處傳導(dǎo)阻滯劑應(yīng)小心應(yīng)用。灌腸可致猝死灌腸可能致重癥肌無力病人猝死，其機(jī)制不詳。 膽堿酯酶抑制劑使腸道張力增高，其猝死可能與張力增高的腸道突然牽張所引起的反射有關(guān)。 治療方案首選 胸腺摘除， 次選 病情嚴(yán)重應(yīng)先用血漿交換或大劑量免疫球蛋白，配合手術(shù)或腎上腺糖皮質(zhì)激素， 三選 用環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等其它免疫抑制劑。重癥肌無力危象的急救一般急救給予氣管插管或氣管切開。

44、同時行血氣分析，查血電解質(zhì)和酶譜，胸相，并詳細(xì)詢問有關(guān)病史。 確診確定重癥肌無力的危象 (1)診斷為重癥肌無力。 (2)鑒別診斷 根據(jù)有關(guān)資料除外神經(jīng)病(如：格林巴利綜合征等)、肌病(如：多發(fā)性肌炎等)和其他神經(jīng)肌肉接頭處疾病(如突觸前膜的肌無力綜合征和肉毒中毒等)所致的肌無力。 (3)確診 呼吸困難，確與重癥肌無力有關(guān)，則重癥肌無力的危象診斷可以確立。分型肌無力危象、膽堿能危象、反拗性危象。肌無力危象概念 神經(jīng)肌肉接頭在正常情況下，AchR集中于突觸后膜皺褶隆起的頂端。每個神經(jīng)約有3-4千萬個AchR 。每次神經(jīng)沖動時，僅有一小部分AchR被乙酰膽堿擊中而產(chǎn)生去極化作用和動作電位。對正常人來說， AchR的貯存量較大。人們把此貯備名之為“安全系數(shù)”(Safety Margin)。任何能使此安全系數(shù)降低的因素均可致神經(jīng)肌肉接頭處傳導(dǎo)障礙。由于