01藥品開發(fā)概述ppt課件

1、第一章 藥品研討開發(fā)概述張晉昕2021年9月22日.一、藥品研討開發(fā)的特點(diǎn)1涉及學(xué)科多：化學(xué)、根底醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、 統(tǒng)計(jì)學(xué)、資料學(xué)等。投入高：1996年，美國，11.25億美圓/藥開發(fā)周期長：平均1115年/藥，甚至20年 化合物挑選同意上市.一、藥品研討開發(fā)的特點(diǎn)2勝利率低：1萬個(gè)合成的化合物中，進(jìn)入人體研討月10個(gè)。I期臨床實(shí)驗(yàn)淘汰30%，II期再淘汰5055%，最后，只需12個(gè)獲準(zhǔn)上市。勝利后的收益高：輝瑞1998年4月上市“鹽酸西地那非當(dāng)年的銷售額5.51億美圓，下一年6.17億美圓。國際多數(shù)公司將銷售額的1520%用于開發(fā)新藥。其他行業(yè)，全美均數(shù)3.9%. 我國的姿態(tài)自主創(chuàng)新才干較差

2、。2001年參與WTO之后，仿制藥受限。.二、新藥研討開發(fā)的流程 發(fā)現(xiàn)苗頭化合物非臨床研討懇求臨床研討I期臨床實(shí)驗(yàn)II期臨床實(shí)驗(yàn) III期臨床實(shí)驗(yàn)獲得上市答應(yīng)IV期臨床實(shí)驗(yàn)不良反響監(jiān)測和上市答應(yīng)取消.1. 發(fā)現(xiàn)苗頭化合物全世界每年有成萬上億的化合物接受藥理活性挑選。多數(shù)為化學(xué)合成，部分來自植物、動(dòng)物或人體提取的化合物分子。Computer-aid-design,CAD提高了挑選效率。挑選的效率低，缺乏自動(dòng)性、發(fā)明性，結(jié)果不可預(yù)測；而活性化合物的分子修飾，療效往往不超越先導(dǎo)化合物。新思緒：組合化學(xué)、基因芯片高通量挑選。.2. 非臨床研討或臨床前研討過程：藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、

3、劑型選擇、處方挑選、制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量目的、穩(wěn)定性、動(dòng)物藥理、毒理、藥代動(dòng)力學(xué)研討等。主要手段：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，包括非臨床藥理學(xué)研討、藥代動(dòng)力學(xué)研討、毒理學(xué)研討。.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容：非臨床藥理學(xué)：有藥效？劑量-效應(yīng)關(guān)系存在？新化合物在不同種屬間表現(xiàn)的差別？有效劑量和治療指數(shù)？藥代動(dòng)力學(xué)：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄速率及程度。臨床前毒理學(xué)：發(fā)現(xiàn)LD50，單次給藥和延續(xù)給藥的毒性劑量、確定平安劑量范圍，毒副反響、“三致效應(yīng)、藥物依賴性。.3. 懇求臨床研討臨床前研討必需符合，2007.04美國“研討新藥懇求investigational new drug application,IND懇求。我國“藥

4、物臨床實(shí)驗(yàn)批件懇求。.4. I期臨床實(shí)驗(yàn)新藥初次用于人體；單一劑量 多個(gè)劑量。10100安康志愿者。研討期間需住院，24h嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。初步的臨床藥理學(xué)及人體平安性評(píng)價(jià)，觀測人體耐受情況可接受的最大劑量及其不良反響和藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄。為制定給藥方案提供根據(jù)。其中，動(dòng)力學(xué)察看中用到數(shù)學(xué)建模和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。.5. II期臨床實(shí)驗(yàn)病人志愿者100500例。初步評(píng)價(jià)療效和平安性，了解患者的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，為III期臨床實(shí)驗(yàn)提供研討設(shè)計(jì)和給藥方案的根據(jù)。常用隨機(jī)盲法對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)。評(píng)價(jià)benefit/risk ratio，明確能否進(jìn)一步研討。頭痛脫發(fā)！不能接受。晚期癌癥患者常接受毒性較大的藥物。

5、.以下情形需求中止研討不可接受的benefit/risk ratio不良耐受性導(dǎo)致的過多不良反響生物利用度低導(dǎo)致療效差或無效劑型不穩(wěn)定或易分解消費(fèi)投資超越估計(jì)的收益.6. III期臨床實(shí)驗(yàn)更大范圍的病人志愿者。老人耐受性差、兒童突變敏感性、遲發(fā)毒性和不同的藥代動(dòng)力學(xué)的平安性。多中心臨床實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)療效和平安性，計(jì)算benefit/risk ratio。N足夠大的RCT，random control trial。結(jié)果應(yīng)有可反復(fù)性。對(duì)照：placebo或已上市藥品。. III期臨床實(shí)驗(yàn)的目的添加患者接觸實(shí)驗(yàn)藥物的時(shí)機(jī)，添加人數(shù)、添加用藥時(shí)間。為不同患者人群確定理想的用藥劑量方案。評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)藥物在

6、治療目的順應(yīng)癥時(shí)的總體療效和平安性。.7. 獲得上市答應(yīng)用于技術(shù)評(píng)審的報(bào)告：對(duì)IIII期做總結(jié)，由研討者或/申辦者撰寫。藥品監(jiān)視管理部門：FDA，SFDA State food and drug administration 。技術(shù)評(píng)審耗時(shí)：數(shù)月數(shù)年。經(jīng)過后的批件：新藥證書和消費(fèi)文號(hào)。對(duì)境外消費(fèi)的藥物頒發(fā)進(jìn)口注冊證。較快的經(jīng)過：癌癥，艾滋病。.“新藥懇求的含義SFDAp.412442規(guī)定：新藥懇求，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊懇求。對(duì)已上市藥品改動(dòng)劑型、改動(dòng)給藥途徑、添加新順應(yīng)癥的藥品注冊，按照新藥懇求的程序申報(bào)。.8. IV期臨床實(shí)驗(yàn)新藥獲準(zhǔn)上市后，在廣泛運(yùn)用條件下調(diào)查療效和不良反

7、響?；颊呓?jīng)常數(shù)以千計(jì)，不再經(jīng)過嚴(yán)厲選擇和控制。重新認(rèn)識(shí)benefit/risk ratio。添加順應(yīng)癥有的國家以為是“III期臨床實(shí)驗(yàn)B。.Seeding study / marketing trial目的：推行產(chǎn)品，鼓勵(lì)醫(yī)生處方。做法：與同類競爭藥品比較。缺陷：實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)施及研討結(jié)果評(píng)價(jià)和報(bào)道上不夠規(guī)范、科學(xué)。可行性：許多國家明令制止。.9. 不良反響監(jiān)測和上市答應(yīng)取消上市后的平安性繼續(xù)評(píng)價(jià)并非可有可無。尚需關(guān)注稀有的不良反響。開展者：開發(fā)廠家，或者藥品監(jiān)視管理部門委托的研討機(jī)構(gòu)。確證藥品引起一定的不良反響后，應(yīng)修正闡明書、添加警示語，或者限制藥品運(yùn)用范圍。嚴(yán)重時(shí)，取消上市答應(yīng)。. 誰提出從市場撤銷？官方，或者制藥公司。羅氏1998，降壓藥Mibefradil,Posicor;拜耳2001，降膽固醇藥Baycol Cerivastatin。經(jīng)濟(jì)效益上給廠商帶來災(zāi)難，社會(huì)效益給廠商帶來社會(huì)責(zé)任感的正面籠統(tǒng)塑造。重返市場