中國(guó)兩大固網(wǎng)運(yùn)營(yíng)商謀求轉(zhuǎn)型應(yīng)對(duì)移動(dòng)替代效應(yīng)ppt課件

1、1無(wú)菌藥品制造過(guò)程控制國(guó)家食品藥品監(jiān)視管理局培訓(xùn)中心客座教授上海禾豐制藥 孫克剛 2無(wú)菌消費(fèi)目的評(píng)價(jià)無(wú)菌消費(fèi)中最根本的關(guān)鍵要素回想 GMP 對(duì)無(wú)菌藥品消費(fèi)的根本要求 回想與無(wú)菌消費(fèi)相關(guān)活動(dòng)的HVAC系統(tǒng)回想不同的滅菌方法的選擇回想無(wú)菌消費(fèi)和控制過(guò)程中的質(zhì)量保證 討論當(dāng)前我國(guó)無(wú)菌消費(fèi)的現(xiàn)狀3無(wú)菌消費(fèi)原那么 為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)菌藥品的消費(fèi)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于消費(fèi)人員的技藝、所接受的培訓(xùn)及其任務(wù)態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無(wú)菌藥品的消費(fèi)必需嚴(yán)厲按照精心制定并閱歷證的方法及規(guī)程進(jìn)展。產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何方式的最終操作或廢品檢驗(yàn)。4無(wú)菌消費(fèi)無(wú)菌產(chǎn)品

2、的種類最終滅菌 配制 , 灌裝和滅菌除菌過(guò)濾無(wú)菌工藝制備5無(wú)菌消費(fèi) 最終滅菌產(chǎn)品： 最終滅菌產(chǎn)品是指能在最終容器中經(jīng)受滅菌的產(chǎn)品。此類產(chǎn)品對(duì)消費(fèi)工藝 的接受才干強(qiáng) , 比如 : 它們受熱或輻射時(shí)是穩(wěn)定的 , 因此它們可在干凈而非無(wú)菌條件下進(jìn)展配制和灌裝。消費(fèi)時(shí)最關(guān)鍵的是要將滅菌前產(chǎn)品中的微生物含量減至最低 , 以使產(chǎn)品對(duì)滅菌工藝的挑戰(zhàn)性減至最低。這就要求選擇可行的無(wú)菌消費(fèi)方法。6無(wú)菌消費(fèi) 除菌過(guò)濾 ： 除菌過(guò)濾產(chǎn)品不能接受最終滅菌 。 如：熱敏性產(chǎn)品。此類產(chǎn)品在干凈條件下消費(fèi) , 在灌裝前 , 產(chǎn)品經(jīng)除菌過(guò)濾至容器里 , 灌裝操作在無(wú)菌條件下進(jìn)展。一切內(nèi)包裝資料,如：西林瓶 , 在進(jìn)入無(wú)菌灌裝

3、區(qū)前都必需經(jīng)過(guò)滅菌。只需在一切的最終滅菌方法都不可行的情況下才干思索采用除菌過(guò)濾工藝。 7無(wú)菌消費(fèi) 無(wú)菌工藝制備 ： 無(wú)菌工藝制備是指既不能除菌過(guò)濾又不能最終滅菌 , 因此必需采用無(wú)菌原料并運(yùn)用無(wú)菌作業(yè)技術(shù)消費(fèi)無(wú)菌藥品。必需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 ( 如 : 無(wú)菌培育基灌封實(shí)驗(yàn) ) 選擇下述的空氣干凈等級(jí)。 采用無(wú)菌原料消費(fèi)的產(chǎn)品。一切內(nèi)包裝資料在運(yùn)用前均必需經(jīng)過(guò)滅菌 , 消費(fèi)和灌 / 分裝都必需在無(wú)菌條件下進(jìn)展。8無(wú)菌消費(fèi)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求是額外添加而不是取代盡能夠減少污染風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)要素 微生物的 空氣懸浮物 熱源9無(wú)菌消費(fèi)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求無(wú)菌藥品的消費(fèi)必需在干凈區(qū)內(nèi)進(jìn)展，人員和/或設(shè)備以及物料

4、必需經(jīng)過(guò)緩沖進(jìn)入干凈區(qū)。干凈區(qū)該當(dāng)堅(jiān)持適當(dāng)?shù)母蓛舳?，干凈區(qū)的送風(fēng)須經(jīng)具有一定過(guò)濾效率過(guò)濾器的過(guò)濾。 原料配制、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必需在干凈區(qū)內(nèi)彼此分開的單獨(dú)區(qū)域內(nèi)進(jìn)展。10無(wú)菌消費(fèi)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無(wú)菌產(chǎn)品的干凈級(jí)別。每一步消費(fèi)操作都應(yīng)到達(dá)適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)干凈度，以盡能夠降低產(chǎn)品或原料被微?；蛭⑸锼廴?。 干凈區(qū)的設(shè)計(jì)必需符合相應(yīng)的“靜態(tài)規(guī)范，以到達(dá)“動(dòng)態(tài)的干凈要求?！办o態(tài)是指安裝曾經(jīng)完成并已運(yùn)轉(zhuǎn)，但沒有操作人員在場(chǎng)的形狀?！皠?dòng)態(tài)是指消費(fèi)設(shè)備按預(yù)定的工藝方式運(yùn)轉(zhuǎn)并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進(jìn)展現(xiàn)場(chǎng)操作的形狀。應(yīng)確定每一干凈室或每組干凈間的“動(dòng)態(tài)及“靜態(tài)規(guī)范。11無(wú)菌消費(fèi)對(duì)

5、無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求在干凈區(qū)內(nèi)消費(fèi) 經(jīng)過(guò)緩沖間進(jìn)入 人流 物流操作隔離區(qū) 內(nèi)包裝資料的預(yù)備 產(chǎn)品制備 灌裝干凈級(jí)別 過(guò)濾過(guò)的空氣 12 無(wú)菌消費(fèi) 13無(wú)菌消費(fèi) 98GMP無(wú)菌藥品消費(fèi)環(huán)境的空氣干凈度級(jí)別要求： 1最終滅菌藥品： 10,000級(jí):注射劑的稀配、濾過(guò)；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝資料的最終處置。 100,000級(jí)：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。 14無(wú)菌消費(fèi) 2非最終滅菌藥品： 100級(jí)或10,000級(jí)背景下部分100級(jí)： 灌裝前不需除菌濾過(guò)的藥液配劑；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝資料最終處置后的暴露環(huán)境。 10,000級(jí)：灌裝前需除菌濾過(guò)的藥液配制。

6、100,000級(jí)：軋蓋，直接接觸藥品的包裝資料最后一次精洗的最低要求 15無(wú)菌消費(fèi) 3其它無(wú)菌藥品： 10,000級(jí)：供角臘創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。 16干凈級(jí)別空氣懸浮粒子最大允許數(shù)/m3浮游菌限制0.5-5m5mCFU/m3A(層流臺(tái))350005.0m0.5-5.0m5.0mA3 5001* 35001* B3 5001* 350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作規(guī)定不作規(guī)定無(wú)菌消費(fèi)29無(wú)菌消費(fèi)指根據(jù)光散射懸浮粒子測(cè)試法，在指定點(diǎn)測(cè)得等于和/或大于粒徑規(guī)范空氣微粒的濃度。應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)的空氣粒子進(jìn)展延續(xù)測(cè)定，

7、并建議對(duì)B級(jí)區(qū)也延續(xù)進(jìn)展測(cè)定。A級(jí)區(qū)和B級(jí)區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米3 ，C級(jí)區(qū)最好也能到達(dá)此規(guī)范。30無(wú)菌消費(fèi)消費(fèi)操作全部終了，操作人員撤離生現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)1520分鐘指點(diǎn)值自凈后，干凈區(qū)的應(yīng)到達(dá)表中的“靜態(tài)規(guī)范。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境微粒動(dòng)態(tài)測(cè)試結(jié)果，應(yīng)到達(dá)表中A級(jí)的規(guī)范。灌裝時(shí)，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或微小液珠會(huì)使灌裝點(diǎn)測(cè)試結(jié)果并不一直符合規(guī)范，這種情況是允許的。31無(wú)菌消費(fèi)為了到達(dá)B、C、D級(jí)區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決議?？照{(diào)凈化系統(tǒng)該當(dāng)配有適當(dāng)?shù)倪^(guò)濾器，如：A、B和C級(jí)區(qū)應(yīng)采用高效HEPA過(guò)濾器。 32無(wú)菌消費(fèi)溫度、相對(duì)濕度等其它目的取決于產(chǎn)品及操作

8、的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的干凈度呵斥不良影響。 為了控制不同干凈區(qū)微粒的干凈度，該當(dāng)對(duì)微粒進(jìn)展動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。 33各種表示方法的比較無(wú)菌消費(fèi)34國(guó)家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(試車、靜態(tài))EU(運(yùn)轉(zhuǎn)、動(dòng)態(tài))EU(運(yùn)轉(zhuǎn)、動(dòng)態(tài))ISO146441等級(jí)分類M 3.5 (100)M 3.5A 和 B AB5頻率未闡明每個(gè)操作班次未闡明經(jīng)常性，運(yùn)用多種方法經(jīng)常性，運(yùn)用多種方法未闡明總粒子計(jì)數(shù)3，500/m3(0.5m)100/cu.ft.100/cu.ft. (0.5m)3，500/m3(0.5m)0/ m3 (5m)3，500/m3(0.5m)0/ m3 (5m)3，500/m3(0.

9、5m)2,000/ m3 (5m)3,520/m3(0.5m)29/ m3 (5.0m)浮游菌未闡明0.1CFU/ ft3未闡明1 CFU/ m3沉降盤=90mm1 CFU/4H10 CFU/ m3沉降盤=90mm5CFU/4H未闡明沉降菌地板外未闡明每個(gè)接觸盤3 CFU未闡明1 CFU/接觸盤墻壁和地板沒有區(qū)別5CFU/接觸盤墻壁和地板沒有區(qū)別未闡明沉降菌地板未闡明每個(gè)接觸盤3 CFU未闡明1 CFU/接觸盤墻壁和地板沒有區(qū)別5CFU/接觸盤墻壁和地板沒有區(qū)別未闡明任務(wù)服未闡明每個(gè)接觸盤5 CFU未闡明未闡明未闡明未闡明任務(wù)手套未闡明每個(gè)接觸盤3 CFU未闡明手套印5個(gè)手指1 CFU/手套手

10、套印5個(gè)手指5 CFU/手套未闡明單向氣流流速未闡明未闡明0.45m/s200.45m/s20不適當(dāng)未闡明壓差監(jiān)控頻率未闡明每個(gè)班次未闡明繼續(xù)性繼續(xù)性未闡明接觸盤面積為2430cm2注：FS209E更傾向用SI稱號(hào)和單位命名和描畫等級(jí)，但是運(yùn)用英制單位。隨著ISO 146441和146442的公布，F(xiàn)S209E將在2001年底停頓運(yùn)用。100級(jí)監(jiān)控列出最大數(shù)值35國(guó)家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(試車、靜態(tài))EU(運(yùn)轉(zhuǎn)、動(dòng)態(tài))ISO146441等級(jí)分類M 5.5 (10，000)M 5.5C C7頻率未闡明每個(gè)操作班次未闡明未闡明未闡明總粒子計(jì)數(shù)353,000/m3(0.5m)

11、10,000/cu.ft.10,000/ ft3 (0.5m)350,000/m3(0.5m)2,000/ m3 (5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/ m3 (5m)352,000/m3(0.5m)930/ m3 (5.0m)浮游菌未闡明0.5CFU/ ft3未闡明100CFU/ m3沉降盤=90mm50 CFU/4H未闡明沉降菌地板外未闡明每個(gè)接觸盤5CFU未闡明25CFU/接觸盤未闡明沉降菌地板未闡明每個(gè)接觸盤10CFU未闡明未闡明未闡明任務(wù)服未闡明每個(gè)接觸盤20 CFU未闡明未闡明未闡明任務(wù)手套未闡明每個(gè)接觸盤10CFU未闡明未闡明未闡明壓差監(jiān)控頻率未闡明每個(gè)班次2

12、/week2未闡明未闡明未闡明 10，000級(jí)監(jiān)控列出最大數(shù)值 接觸盤面積為2430cm2注：FS209E更傾向用SI稱號(hào)和單位命名和描畫等級(jí)，但是運(yùn)用英國(guó)單位。隨著ISO 146441和146442的公布，F(xiàn)S209E將在2001年底停頓運(yùn)用。36國(guó)家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(試車、靜態(tài))EU(運(yùn)轉(zhuǎn)、動(dòng)態(tài))ISO146441等級(jí)分類M 6.5 (100，000)M 6.5D D8頻率未闡明2次/周未闡明未闡明未闡明總粒子計(jì)數(shù)3,530,000/m3(0.5m)100,000/ ft3100,000/ ft3 (0.5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/m

13、3(5m)未規(guī)定3,520,000/m3(0.5m)29,300/m3(5.0m)浮游菌未闡明2.5CFU/ ft3未闡明200CFU/ m3沉降盤=90mm100 CFU/4H未闡明沉降菌地板外未闡明未闡明未闡明50CFU/接觸盤未闡明沉降菌地板未闡明未闡明未闡明未闡明未闡明壓差監(jiān)控頻率未闡明每周未闡明未闡明未闡明100,000級(jí)監(jiān)控列出最大數(shù)值 接觸盤面積為2430cm2注：FS209E更傾向用SI稱號(hào)和單位命名和描畫等級(jí)，但是運(yùn)用英國(guó)單位。隨著ISO 146441和146442的公布，F(xiàn)S209E將在2001年底停頓運(yùn)用。37無(wú)菌消費(fèi)人員戶外便裝與級(jí)區(qū)相順應(yīng) D級(jí)區(qū) -頭發(fā)、胡須和鞋子

14、C級(jí)區(qū) -頭發(fā)、胡須 -能包住手腕和脖子和外套 -無(wú)纖維零落 B級(jí)區(qū) -口罩、手套衣服的清洗和改換38無(wú)菌消費(fèi)人員干凈區(qū)內(nèi)人員數(shù)應(yīng)盡能夠少 無(wú)菌工藝 檢查和控制常規(guī)培訓(xùn) 消費(fèi) 衛(wèi)生 微生物 干凈區(qū)以外的員工 動(dòng)物組織和微生物培育39無(wú)菌消費(fèi)人員衛(wèi)生和干凈度 污染物 安康檢查SOPs : 更衣和清洗首飾和化裝品40無(wú)菌消費(fèi)公用設(shè)備設(shè)備送風(fēng)： 空調(diào)系統(tǒng)HVAC 在正壓形狀下過(guò)濾空氣的產(chǎn)生和供應(yīng) 氣流型式 送風(fēng)失常 壓差的監(jiān)測(cè)和記錄傳送帶設(shè)備的有效滅菌保養(yǎng)與維修 有方案的保養(yǎng)、驗(yàn)證和監(jiān)測(cè) 水處置系統(tǒng)41廠房HVAC系統(tǒng) 有效地阻止室外的污染侵入室內(nèi) (或有效地防止室內(nèi)污染逸至室外) 主要涉及到空氣凈

15、化的方法，室內(nèi)的壓力等 迅速有效地排除室內(nèi)曾經(jīng)發(fā)生的污染 主要涉及到室內(nèi)的氣流組織 控制污染源，減少污染發(fā)生量 主要涉及到發(fā)生污染的設(shè)備和進(jìn)入的人與物的凈化 無(wú)菌消費(fèi)42無(wú)菌消費(fèi)環(huán)境監(jiān)測(cè) 微生物方面 空氣 外表 人員43 微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn)(a)級(jí)別空氣樣cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時(shí)(b)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025D20010050EU列出了干凈區(qū)微生物監(jiān)控的動(dòng)態(tài)參考規(guī)范：(a)表中各數(shù)值均為平均值。無(wú)菌消費(fèi)44無(wú)菌消費(fèi)為了控制無(wú)菌操作區(qū)的微生物情況，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)展動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和外表

16、取樣法如：藥簽擦拭法和接觸碟法等。動(dòng)態(tài)取樣須防止對(duì)干凈區(qū)呵斥不良影響。在廢品批檔案審核，應(yīng)同時(shí)思索環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果，決議能否放行。外表和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)展。該當(dāng)對(duì)微粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏規(guī)范。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)闡明結(jié)果超標(biāo)時(shí)應(yīng)采取的糾偏措施。 45無(wú)菌消費(fèi)環(huán)境監(jiān)測(cè)物理要素 懸浮粒子 壓差 換氣次數(shù) 過(guò)濾器的完好性 溫度/濕度46無(wú)菌消費(fèi)消費(fèi)加工將污染風(fēng)險(xiǎn)降至最低無(wú)不當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)存在，如：活的微生物盡量減少活動(dòng) 操作人員的活動(dòng)溫度/濕度水源和制水系統(tǒng) 監(jiān)測(cè) 記錄 糾偏措施47無(wú)菌消費(fèi)消費(fèi)加工含菌量的測(cè)定 原資料 中間物料 -LVP：滅菌前夕過(guò)濾 -密閉容器：壓力解除出口內(nèi)

17、包裝資料、資料和容器 產(chǎn)生纖維 清潔后無(wú)再次污染 標(biāo)明形狀 在無(wú)菌區(qū)域內(nèi)運(yùn)用的物料都經(jīng)過(guò)滅菌氣體經(jīng)除菌過(guò)濾器過(guò)濾48無(wú)菌消費(fèi)消費(fèi)加工驗(yàn)證 新工藝 再驗(yàn)證：定期和變卦之后無(wú)菌工藝：無(wú)菌培育基灌封 模擬實(shí)踐操作過(guò)程 適宜的培育基 足夠數(shù)量的灌裝單位 -合格規(guī)范 -調(diào)查 再驗(yàn)證：定期和變卦之后49無(wú)菌消費(fèi)消費(fèi)加工時(shí)間間隔：內(nèi)包裝資料、容器、設(shè)備 清洗、枯燥和滅菌 滅菌和運(yùn)用 -時(shí)間限制和閱歷證的儲(chǔ)存條件時(shí)間間隔：產(chǎn)品制備 配制和滅菌 時(shí)間應(yīng)盡能夠短 每一種產(chǎn)品的最長(zhǎng)制備時(shí)間50無(wú)菌消費(fèi)消費(fèi)最后階段已驗(yàn)證的密封工藝完好性檢查受控的真空檢查適用時(shí)腸外用藥品：逐個(gè)檢查 照明和背景 視力檢查 休憩 驗(yàn)證51

18、無(wú)菌消費(fèi)討論-能夠出現(xiàn)的問(wèn)題不合理的廠房設(shè)計(jì)不合理的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，如：制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)人流物流無(wú)驗(yàn)證或資質(zhì)不能滿足當(dāng)前要求的舊廠房52無(wú)菌消費(fèi)討論-能夠出現(xiàn)的問(wèn)題空氣懸浮粒子程度/微生物壓差換氣次數(shù)溫度/濕度53無(wú)菌消費(fèi)滅菌滅菌方法 熱力滅菌：方法選擇驗(yàn)證 一切的工藝 非藥典方法 非水性或油性溶液適宜性和有效性 裝載部位 裝載方式 再驗(yàn)證：每年或變卦之后54無(wú)菌消費(fèi)滅菌生物指示劑已滅菌和沒有滅菌產(chǎn)品之間的區(qū)分 標(biāo)志 滅菌指示帶55無(wú)菌消費(fèi)熱力滅菌記錄每一滅菌過(guò)程，如：時(shí)間和溫度 最冷點(diǎn)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 另一支獨(dú)立探立 指示劑加熱階段 每次裝載測(cè)定冷卻階段 無(wú)污染 容器走漏56無(wú)菌消費(fèi)濕熱滅菌可被水潤(rùn)濕的

19、資料監(jiān)測(cè)溫度、時(shí)間和壓力記錄儀表和控制安裝彼此獨(dú)立獨(dú)立的指示劑排水和走漏實(shí)驗(yàn)空氣排除蒸汽的質(zhì)量以及空透性裝載的一切部位：接觸、時(shí)間、溫度57無(wú)菌消費(fèi)干熱滅菌腔室內(nèi)堅(jiān)持空氣循環(huán)和正壓過(guò)濾過(guò)的空氣必需記錄溫度和時(shí)間去熱原 驗(yàn)證用內(nèi)毒素來(lái)做挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)58無(wú)菌消費(fèi)滅菌-過(guò)度殺滅過(guò)度殺滅滅菌可以很好地確保無(wú)菌保證值超越10-6的概率。例如，F(xiàn)H的過(guò)度殺滅程序可導(dǎo)致生物指示劑含菌量下降12個(gè)對(duì)數(shù)值，顯示了干熱滅菌的高抵抗力。 59無(wú)菌消費(fèi)輻射滅菌適用于對(duì)熱敏感的原料和產(chǎn)品的滅菌 確認(rèn)方法對(duì)物料的適宜性 不得采用紫外滅菌委托滅菌效力劑量測(cè)定放射劑量測(cè)定儀 定量測(cè)定 數(shù)量、位置和校驗(yàn)生物指示劑變色指示片60無(wú)菌消費(fèi)輻射滅菌批記錄驗(yàn)證 包裝的密度混料：已滅菌與未滅菌的物料劑量：預(yù)定的時(shí)間段61無(wú)菌消費(fèi)環(huán)氧乙烷氣體滅菌僅適用于無(wú)其它可行的滅菌方法時(shí)氣體對(duì)產(chǎn)品的影響排氣規(guī)定的限制直接作用于微生物細(xì)胞 包裝資料的性質(zhì)和數(shù)量濕度和溫度的平衡對(duì)每一滅菌過(guò)程都應(yīng)監(jiān)控 時(shí)間、壓力 溫度、濕度 氣體濃度62無(wú)菌消費(fèi)環(huán)氧乙烷氣體滅菌滅菌后儲(chǔ)存 通風(fēng) 殘留氣體的規(guī)定限制 驗(yàn)證過(guò)的工藝平安和毒性事宜63無(wú)菌消費(fèi)過(guò)濾滅菌已滅過(guò)菌的容器名義孔徑0.22m或小于該值 去除細(xì)菌和霉素 不能濾除病毒和支原