在心衰治療中地位

1、關于在心衰治療中的地位第一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應用 目 錄BNP的臨床意義及生理作用第二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月BNP上世紀中葉，科學家首次發(fā)現(xiàn)心房擴張可促進尿鈉排泄11981年de Bold清楚的闡述了心臟的內分泌功能2同年Flynn發(fā)現(xiàn)ANP是由28個氨基酸組成的環(huán)狀結構，包含一個二硫鍵 10年以后，在1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）453 1983年心房利尿鈉肽（atrial natriuretic peptid

2、e，ANP） 得以分離提純第三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月6種心血管型肽：ANP（心房利鈉肽，28肽） ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時，心房對其延展作出反應而分泌ANP。BNP （ B型利鈉肽，32肽） 主要存在于心臟中；心房、更主要的心室肌細胞是BNP的主要來源。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細胞等也可以產生BNP。CNP （ C型利鈉肽，22或53肽） CNP主要在中樞神經系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。 Urodilatin（U型利鈉肽，32肽） 由腎臟以旁分泌的方式分泌，具有利鈉利尿

3、作用。DNP和VNP研究不多利鈉肽家族第四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月BNP的產生Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）26-氨基信號序列Pro-BNP1-108（腦利鈉肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108 室壁張力增加有生理活性無生理活性5腦利鈉肽（BNP）主要由心室合成，心衰時神經內分泌系統(tǒng)中一種重要的擴血管激素。隨心室容量擴增及壓力負荷反應而分泌。第五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月特性BNPNT-proBNP氨基酸數(shù)目3276生物活性有無正常血漿濃度，pg/ml5-507-160血漿半衰期，分鐘2260-120對血流動力學變化的反應時間，小

4、時212異常界值*，pg/ml100125（75歲）450（75歲）BNP與NT-proBNP的特性 *根據(jù)package insert for Biosite (BNP) 和 Roche Diagnostics (NT-proBNP)第六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月BNP vs NT-proBNP 之血液動力學指標 BNP濃度的變化與肺毛細管楔壓 （PCWP) 、肺動脈楔壓(PAW) 的變化很好相關,能良好反映血管功能狀態(tài)和治療效果BNP、 NT-proBNP與PCWP的關聯(lián)Gegenhuber et al., Clinical Chemistry 50, No. 2, 200

5、4.ZJ第七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應用 目 錄BNP的臨床意義及生理作用第八張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月9BNP的臨床意義心衰診斷與其他疾病的鑒別診斷心衰病人的治療監(jiān)測心衰病人的預后評估早期/輕度心臟功能不全的檢測急性冠脈綜合征的危險分級第九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月心衰生物學標志物BNPNTproBNP美國2013ACCF/AHA指南和歐洲2012ESC指南均進一步充分肯定了BNP/NT-proBNP 作為心衰生物學標志物在診斷、鑒別診斷和預后中的臨床價值。美國2013ACCF/AHA指南認為BNP/NT-p

6、roBNP 動態(tài)監(jiān)測有一定臨床價值，推薦用于院外（或門診）患者和急性心衰患者。第十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月11心力衰竭心衰代償期SNS/RAAS過度激活與 鈉尿肽系統(tǒng)相對或絕對減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導表達，外周清除受體下調；心臟泵血功能下降，縮血管神經激素系統(tǒng)激活，心室充盈壓升高，進一步刺激心肌細胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經激素系統(tǒng)形成對抗性調節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過度應激反應，保護心臟?？s血管-抗利鈉系統(tǒng)擴血管-利尿鈉系統(tǒng)BNP利鈉肽血管緊張素

7、II醛固酮內皮素加壓素去甲腎上腺素心衰代償期第十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月12心衰失代償期BNP分泌雖被上調，但與機體過度應激反應相比，仍然存在嚴重的絕對或相對不足，難以代償急劇惡化的血流動力學狀態(tài)隨著對BNP研究的深入，人們開始利用增加內源性BNP濃度，發(fā)揮其生理活性作用來治療心力衰竭。BNP利鈉肽縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴血管-利尿鈉系統(tǒng)心衰失代償血管緊張素 II醛固酮內皮素加壓素去甲腎上腺素心力衰竭第十二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應用 目 錄BNP的臨床意義及生理作用第十三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月14重組人腦

8、利鈉肽 （rhBNP）DNA基因重組技術、大腸桿菌為生產菌種制成的凍干粉針劑32個氨基酸分子量：3464 Da與內源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結構和生物活性，因此具有相同的作用機制。國外制劑：奈西立肽、 Natrecor（2001）國內制劑：新活素（2005）DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS第十四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月cGMP新活素中性肽鏈內切酶GCRARCcGMPGTP選擇性的擴張血管、利尿排鈉、拮抗神經內分泌、抗心臟重塑、心肌細胞保護PKG-1新活素作用機制第十五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月藥理作用有助于糾正血

9、流動力學紊亂利鈉排尿對K+及SCr無影響抗心臟重塑抑制神經內分泌系統(tǒng)過度激活rhBNP第十六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月VMAC試驗 腦鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當，但腦鈉肽起效速度似乎更快 JAMA Vol.287,pp.1531-1540,2002FUSION試驗與標準治療相比，腦鈉肽治療組患者醫(yī)院外生存時間更長高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，其死亡、住院病例數(shù)更少（P25% 降低29.5%31.4%0.11治療終點時的肌酐Creatinine (mg/dL)Cum Dist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0出院或10天的肌酐Crea

10、tinine (mg/dL)Cum Dist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0腦利鈉肽安慰劑ASCEND-HF試驗C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.第二十五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月26主要復合結果: 30天各種原因致死率及心衰再住院率10.14.06.1危險比率 0.93 (95% CI: 0.8,1.08) 9.43.66.0PlaceboNesiritide心衰再住院率30天死亡/再住院率30天死亡率024681012Risk Diff (95 % CI) -0.7 (-2.

11、1; 0.7) -0.4 (-1.3; 0.5) -0.1 (-1.2; 1.0)%P=0.31第二十六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月所有受試者N=6860 N=6769 正性肌力藥無Yes有N=6574 N=286 N=6481 N=288 血管擴張劑無任一vas未iv硝酸甘油IV 硝酸甘油N=5912 N=943 N=5965 N=894 N=5835 N=929 N=5886 N=882 利尿劑無有N=691 N=6169 N=679 N=6090 受試藥負荷劑量無有N=2612 N=4248 N=2564 N=4205 入院到入組時間15.515.5N=3428N=3432

12、N=3369N=340024 hours呼吸困難改善（顯著+中度）6 hours呼吸困難改善（顯著+中度）OR 1: 腦利鈉肽;顯著、中度改善 vs.其他情況的比值及早應用腦利鈉肽，患者癥狀緩解更迅速ASCEND-HF試驗C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.第二十七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月腦利鈉肽可一定程度患者緩解呼吸困難，與前期研究結果一致腦利鈉肽對患者腎功能無影響，也不會如某些薈萃分析所 提出惡化腎功能的質疑腦利鈉肽對30天各種原因死亡率沒有影響；急性心衰患者應用腦利鈉肽進行治療是十分安全的；ASCEND-HF的進

13、一步分析很可能對急性心衰有更好的理解，患者個人可能會從腦利鈉肽獲取更多的潛在益處ASCEND-HF試驗C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.第二十八張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月29不同的聲音 在AHF治療的最初24小時出現(xiàn)呼吸困難癥狀改善，PEFR（呼氣流速峰值）是一個有用的客觀檢測指標。在這一ASCEND-HF試驗子研究中，奈西立肽組的PEFR改善情況優(yōu)于安慰劑組，PEFR與30天主要臨床結果具有相關性。第二十九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月及早應用腦利鈉肽，患者

14、癥狀緩解更迅速第三十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Horng H. Chen, Journal of the American College of Cardiology，2012Novel Protein Therapeutics for Systolic Heart Failure Chronic Subcutaneous B-Type Natriuretic Peptide治療收縮性心力衰竭的新型蛋白療法長期皮下注射B-型利鈉肽最新研究：第三十四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2

15、022年6月ObjectsSC BNP8 weeks Heart failureefficacysafety第三十五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月36MethodsgroupsSC BNP (10 g/kg bid) (n = 20) placebo (n = 20) Primary outcomes LV volumes and LV mass determined by cardiac MRISecondary outcomes LV lling pressure by Doppler echo, humoral function, and renal functionall

16、patients with ejection fraction 35% and New York Heart Association functional class II to III HF. 第三十六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月37Results1.Effects of SC BNP on LV structure and functionn =40第三十七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月382.Change in LV Doppler E/e Ratio and LA Volume Index第三十八張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月393. Effect

17、s of SC BNP on clinical well-being第三十九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月404. Effects of SC BNP on neurohumoral parameters第四十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月415. Effects of SC BNP on renal function第四十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月426. Serious adverse events and adverse events.Serious adverse ： BNP group : Three subjects in the BP 8

18、5 mm Hg Placebo group: One subject had worsening HF symptomsAdverse Events: 第四十二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月43Conclusions improved LV remodelingLV lling pressureMinnesota Living with Heart Failure scoreNovel safeefcaciousnesiritide第四十三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月44rhBNP的臨床應用通常與利尿劑合用，可顯著增加尿量，迅速緩解呼吸困難；也可與其他血管擴張劑、正性肌力藥物合用適應癥： 急性心力衰竭； 慢性心力衰竭加重期；應用時機： 宜早用，而不是山窮水盡時才用 可先用，而不是其他血擴劑無用時才用第四十四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月避免負荷劑量注射速度過快引起嚴重低血壓避免血容量不足、低血壓以及休克狀態(tài)下應用rhBNP避免同時應用其他