治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究-課件

1、治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究目錄一、引言二、基本原則三、變更分類與管理四、可比性研究五、常見CMC變更六、結語一、引言科學技術的不斷進步 如病毒去除過濾膜的要求政策法規(guī)要求 如各國藥典。CGMP，技術指導原則的升級滿足市場需求工藝變更貫穿生物制品研發(fā)的整個周期，包括上市后各種類型的變更改進 變更 變更 改進舉例細胞培養(yǎng)基的改變可能給產(chǎn)品的特征帶來的潛在影響 電荷變異體（影響體內(nèi)清除） 糖基化（改變ADCC活性，藥代） 聚合物（免疫原性） 宿主細胞雜質(zhì)（毒性，細胞原性）由于藥品上市后的變更可能影響到藥品質(zhì)量與用藥安全，為控制風險，藥品注冊管理辦法要求，一些變更事項需經(jīng)申請批準后方可

2、實施。目前國內(nèi)對于生物制品上市后的CMC變更研究尚缺乏具體的技術指導，給藥品的生產(chǎn)和監(jiān)管帶來了一些困難。變更后需做哪些研究？是否需要開展臨床試驗？二、基本原則變更應遵循的基本原則 以提高產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點，以提高或至少不改變最初國家批準產(chǎn)品安全性和有效性的基礎上進行相關改進重點關注藥品的質(zhì)量風險控制和管理按法規(guī)要求進行申報三、變更分類管理按照可能對產(chǎn)品安全性，有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響程度，施行變更分類管理，國際通行：美國FDA將變更分三類 重大變更 一般變更 微小變更歐盟將變更分為兩類 I類變更（IA類微小變更，IB類微小變更） II類重大變更三、變更分類管理生物制品生產(chǎn)工藝

3、過程變更管理技術指導原則國食藥監(jiān)注（2005）493號1.變更引起的產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量發(fā)生改變的，需要按新藥申報程序進行申報為I類，請參考藥品注冊管理辦法附件4藥品補充申請注冊事項及申報資料要求；2.變更可能對產(chǎn)品的安全和有效性有影響的為II類，需報SFDA審批3. 一般不影響產(chǎn)品安全性和有效性的為III類，需報SFDA備案。三、變更分類管理變更可劃分為三類 I類變更：屬于重大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。 II類變更：屬于中度變更，需要相應的研究研究工作證明變更對產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響 III類變更：屬于微小變更，對產(chǎn)品

4、的安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響四、可比性研究變更成功的關鍵 可比性研究目標： 通過收集和評價相關數(shù)據(jù)，以確定改變是否對藥品的質(zhì)量，安全性和有效性產(chǎn)生不良影響國外技術指南：Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process (ICH)FDA Guidance Concerning Demonstration of Comparability of. Human Biological Products, Including Ther

5、apeutic Biotechnology-derived Products (FDA) Guideline on Comparability of Biotechnology-Derived Medicinal Products after a change in the Manufacturing Process - Non-Clinical and Clinical Issues (EMEA/CHMP/BMWP)可比性：可比性的確定可以基于一系列的質(zhì)量分析實驗，在有些情況下還包括非臨床和臨床數(shù)據(jù) 如生產(chǎn)者能夠僅通過分析實驗即可確?？杀刃?，無需進行改變后的非臨床或臨床實驗 但是當產(chǎn)品的質(zhì)量

6、和其安全性有效性關系不明確時，如發(fā)現(xiàn)改變工藝前后的產(chǎn)品質(zhì)量特點存在差異時，對比實驗應結合質(zhì)量、非臨床和/或臨床試驗（ICH Q5E）需證明： 證明可比性并不需要意味著產(chǎn)品的質(zhì)量特點在變更前后是完全等同的，但它們應該是高度相似的，并且現(xiàn)有的知識足以預期該產(chǎn)品在質(zhì)量特征方面的差異不會對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生任何不良影響。（ICH Q5E）藥學可比性研究的考慮研究方法： 應獲得變更前后的質(zhì)量數(shù)據(jù)，結合所有采集的數(shù)據(jù)，如常規(guī)批分析，中間控制，工藝驗證/評價數(shù)據(jù)、理化結構特征和穩(wěn)定性。 將得到的結果和預先定義的可接受的標準相比較，以客觀的評價產(chǎn)品在變更前后是否具有可比性。藥學可比性研究的考慮研究工具

7、質(zhì)量標準只是確定產(chǎn)品的常規(guī)質(zhì)量而不是對產(chǎn)品進行全面的鑒定，因此往往不足以評價工藝變更所引起的影響藥學可比性研究的考慮研究工具歷史數(shù)據(jù)收集前瞻性的定義變更和驗收標準工藝的可比性（產(chǎn)量、清除能力）理化特征，生物學特征的一致性質(zhì)量對比分析（定性、定量標準限度）穩(wěn)定性研究（強制破壞、加速和長期）穩(wěn)定性研究由于蛋白對變更非常敏感，如緩沖液成分、生產(chǎn)條件和保存條件以及使用的有機溶劑的變化，因此任何可能改變蛋白結果或者純度和雜質(zhì)特征的變化均可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。而且，穩(wěn)定性試驗可以發(fā)現(xiàn)鑒定試驗不能發(fā)現(xiàn)的細微差異。加速和強制降解穩(wěn)定性試驗是確定降解情況和對變更前后的產(chǎn)品直接比較的有力工具，關注降解模式和降解率

8、的可比性。試驗結果表明產(chǎn)品間存在差異時，就必需進行額外的評價，同時還應對生產(chǎn)工藝及儲存過程中采取額外的控制措施以避免不可預期的差異。應該進行恰當?shù)脑囼炓源_定合適的保存條件和控制措施五、常見的CMC變更生產(chǎn)用細胞，表達載體菌毒種庫生產(chǎn)原材料生產(chǎn)工藝（發(fā)酵，純化，處方，規(guī)格）質(zhì)量分析方法/質(zhì)控標準有效期和儲存條件藥品的包裝材料和容器變更產(chǎn)地。設備設施變更的風險級別及分類由于產(chǎn)品特征不同，即便為微小變更也可能對產(chǎn)品的安全，有效性帶來影響，因此變更的風險級別和分類不僅依賴于變更事項本身，同時依賴可比性研究顯示的該變更對產(chǎn)品安全、有效性的影響變更項目變更內(nèi)容參考分類生產(chǎn)細胞系表達載體NSO-CHO等I提

9、高表達水平去除抗性基因I菌毒種子庫原始種子庫I主代種子庫II工作種子庫III生產(chǎn)原材料原料或起始原材料I培養(yǎng)基或主要成分II關鍵原輔料的來源II牛血清及胰酶II變更（取消）動物或其它高風險材料I（III）其它變更項目變更內(nèi)容參考分類生產(chǎn)場地變更產(chǎn)地（原液、制劑）I/II生產(chǎn)規(guī)模I/II原液減少或增加工藝步驟II生產(chǎn)相關涉及病毒滅活方法變更I培養(yǎng)工藝參數(shù)II分離純化方法III取消抗生素物質(zhì)II/III過程控制方法和標準（提高/完善）II/III原液效期II/III變更項目變更內(nèi)容參考分類半成品配制防腐劑II佐劑（新佐劑除外）II賦形劑II穩(wěn)定劑II稀釋劑(新稀釋劑)III/II處方規(guī)格主藥濃度不變（變）II/I取消標準I提高降低標準III/I原液、半成品和成品檢測增加新檢測項目III改變檢測方法（已有/新建）III/II根據(jù)國家藥典修訂III變更項目變更內(nèi)容參考分類劑型新增I成品稀釋液和穩(wěn)定性效期I/II保存條件（嚴格/放寬）III/I替換增加供貨商（同型/非同型）I/II直接接觸藥品包材凍干安剖瓶改西林瓶II材質(zhì)類型/尺寸改變II給藥裝置改變I主要生產(chǎn)設備消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐、血液制品生產(chǎn)離心機、壓濾機I一般生產(chǎn)設備同類型/不同類型III/II六、結語變更應以提