醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

1、醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)： 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) Experimental Design南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系研究設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)簡(jiǎn)介1935年,Fisher 系統(tǒng)介紹研究設(shè)計(jì)，首次提出研究設(shè)計(jì)的基本原則。The Design of Experiments.RA Fisher(18901962)R.A. Fisher(1925)系統(tǒng)介紹近代統(tǒng)計(jì)學(xué)方法The Statistical Methods for Research Workers研究設(shè)計(jì)研究分類(lèi)實(shí)驗(yàn)研究(experiment)臨床試驗(yàn)(clinical trial)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查(survey)研究設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)內(nèi)容提要：概述實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則常用的

2、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法End研究設(shè)計(jì)1 概述1.1 研究設(shè)計(jì)的作用1.2 研究設(shè)計(jì)的形式1.3 研究因素與混雜因素1.4 研究指標(biāo)1.1 研究設(shè)計(jì)的作用 某醫(yī)生欲以狗為實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，欲觀察某型心臟冠狀動(dòng)脈球囊支架對(duì)于疏通心臟血管的療效及安全性。該實(shí)驗(yàn)首先采用藥物使得狗心臟左前降支出現(xiàn)經(jīng)過(guò)多位體造影確診的血管狹窄，然后行右股動(dòng)脈穿刺術(shù)在左前降支部位植入球囊支架，并將球囊打開(kāi)后撐開(kāi)支架，疏通狹窄的血管，觀察血流指標(biāo)前后的改善情況。請(qǐng)簡(jiǎn)述一下如何進(jìn)行研究設(shè)計(jì)。研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)1.1 研究設(shè)計(jì)的作用 (1) 合理安排試驗(yàn)因素，提高研究質(zhì)量。如規(guī)定實(shí)驗(yàn)組的條件，配置適當(dāng)?shù)膶?duì)照組，選擇研究方法等。(2)

3、 控制誤差，使研究結(jié)果保持較好的穩(wěn)定性。如對(duì)混雜因素的處理，對(duì)不同來(lái)源變異的分析，維護(hù)必要的均衡性等。(3) 通過(guò)較少的觀察例數(shù)，獲取盡可能豐富的信息。如采用定量指標(biāo)，選擇線性或非線性回歸分析，為使用高效率設(shè)計(jì)創(chuàng)造條件等。 研究設(shè)計(jì)1.2 研究設(shè)計(jì)的形式前瞻性與回顧性試驗(yàn)研究與調(diào)查研究前瞻性試驗(yàn)研究前瞻性調(diào)查研究回顧性試驗(yàn)研究回顧性調(diào)查研究研究設(shè)計(jì)例:Doll和Hill關(guān)于吸煙與肺癌關(guān)系的研究 (19481952年)回顧性病例-對(duì)照研究 組別 不吸煙 吸煙 合計(jì) OR P男病例 649 27 622 14.043 0.000 對(duì)照 649 2 647女 病例 60 19 41 2.466 0.

4、026 對(duì)照 60 32 28研究設(shè)計(jì)例:Doll和Hill關(guān)于吸煙與肺癌關(guān)系的研究前瞻性研究(19511976年) 4次階段小結(jié)：1954,1956,1964,1976 共隨訪59600位醫(yī)生，得到40701位的滿意答復(fù)。 吸煙者肺癌死亡率0.9， 不吸煙者肺癌死亡率0.07， RR12.86。 研究設(shè)計(jì)1.3 研究因素與混雜因素研究因素：主要研究指標(biāo)， 與研究結(jié)果(效應(yīng))相聯(lián)系。混雜因素：干擾研究結(jié)果的指標(biāo)。研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)的三個(gè)要素處理 對(duì)象 效應(yīng)觀察某藥物的降壓效果,采用陽(yáng)性對(duì)照處理: 服用試驗(yàn)藥、對(duì)照藥(一個(gè)處理因素,兩個(gè)水平)對(duì)象: 原發(fā)性，輕、中度高血壓 效應(yīng): 收縮壓、舒張壓的

5、下降值 Experimental UnitsTreatmentMeasure Response研究設(shè)計(jì)A factor is a variable that the experimenter has selected for investigation.A treatment is a level of a factor.Experimental units are the objects of interest in the experiment.研究設(shè)計(jì)的三個(gè)要素研究設(shè)計(jì)1.3 研究因素與混雜因素研究因素：主要研究指標(biāo)， 與研究結(jié)果(效應(yīng))相聯(lián)系?；祀s因素：干擾研究結(jié)果的指標(biāo)。研究設(shè)計(jì)例：

6、電針引產(chǎn)研究因素：產(chǎn)婦狀況。產(chǎn)婦狀況 成功 失敗 合計(jì) 成功率 初產(chǎn) 428 176 604 70.9% 經(jīng)產(chǎn) 128 39 167 76.6% P=0.145 研究設(shè)計(jì)例：電針引產(chǎn)混雜因素：胎膜狀況。胎膜狀況 成功 失敗 合計(jì) 成功率 已破 318 80 398 79.9% 未破 238 135 373 63.8% P=0.000 研究設(shè)計(jì)例：電針引產(chǎn)混雜因素在兩組的分布 胎膜產(chǎn)婦狀況 已破 未破 已破率 初產(chǎn) 331 273 54.80% 經(jīng)產(chǎn) 67 100 40.12% P=0.001研究設(shè)計(jì)例：電針引產(chǎn)混雜因素不同狀態(tài)時(shí)，研究因素的分析。胎膜 產(chǎn)婦狀況 例數(shù) 成功 成功率 P已破 初產(chǎn)

7、 331 258 77.9% 0.030 經(jīng)產(chǎn) 67 60 90.0%未破 初產(chǎn) 273 170 62.3% 0.332 經(jīng)產(chǎn) 100 68 68.0% 研究設(shè)計(jì)常見(jiàn)的混雜因素年齡、性別病程、病情疾病史、家族史、伴發(fā)疾病職業(yè)、工種年齡、性別、種系、體重、窩別研究設(shè)計(jì)對(duì)混雜因素的處理：采用良好的設(shè)計(jì)：排除，平衡；將混雜因素作為一個(gè)實(shí)驗(yàn)條件加以控制，即把它控制在不起作用的水平上或使各組處于同一水平上。平衡法，如患者的病情嚴(yán)重程度常常是影響藥物療效判定的一個(gè)混雜因素，若試驗(yàn)組與對(duì)照組患者的病情嚴(yán)重程度分布是均衡的，則兩者在病情嚴(yán)重程度這個(gè)因素上就是可比的。轉(zhuǎn)為實(shí)驗(yàn)因素，有時(shí)將明顯的混雜因素就作為一個(gè)

8、實(shí)驗(yàn)因素來(lái)對(duì)待。研究設(shè)計(jì)對(duì)混雜因素的處理：設(shè)計(jì)時(shí)考慮：改為修飾因素(協(xié)變量)。在資料分析階段用統(tǒng)計(jì)學(xué)手段控制：在實(shí)驗(yàn)中無(wú)法控制的混雜因素，可先記錄下來(lái)，在資料分析時(shí)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)手段來(lái)調(diào)整。標(biāo)準(zhǔn)化法分層分析協(xié)方差分析多元回歸分析等。研究設(shè)計(jì)1.4 研究指標(biāo)客觀指標(biāo)與主觀指標(biāo)定量指標(biāo)與定性指標(biāo)指標(biāo)的連續(xù)性與非連續(xù)性研究設(shè)計(jì)例：小兒成長(zhǎng)過(guò)程之免疫水平變化組 序： 1 2 3 4 5 6年齡段：03月6月1歲3歲7歲14歲每組設(shè)計(jì)10名小兒，檢測(cè)其IgA、IgG等免疫抗體的滴度，并分別計(jì)算6組的均數(shù)，再通過(guò)方差分析比較6個(gè)均數(shù)。缺點(diǎn)： (1) 6個(gè)均數(shù)，未能形成免疫水平動(dòng)態(tài)變化的完整概念； (2) 各組

9、確切年齡分布不規(guī)范； (3) 免疫水平的變化趨勢(shì)不是簡(jiǎn)單的線性趨勢(shì)，如IgG先降后升；分段不恰當(dāng)可能看不到這種趨勢(shì)。 (4) 總例數(shù)60名，而只得到了6個(gè)均數(shù)，設(shè)計(jì)效率低。研究設(shè)計(jì)2 研究設(shè)計(jì)的基本原則對(duì)照(control)隨機(jī)(randomization)重復(fù)(replication)對(duì)照的作用對(duì)照的形式對(duì)照組設(shè)置的要求隨機(jī)化的作用隨機(jī)的含義分層隨機(jī)、分段隨機(jī)重復(fù)的作用重復(fù)的次數(shù)A group of individual in the experiment that is not tested, but is used for comparison as a reference for wh

10、at “normal” would be like. A control group is a group of subjects left untreated for the treatment of interest but otherwise experiencing the same conditions as the treated subjectsExample: If you tested different pollutants to see their affect on plant growth, the control would only receive water.2

11、.1 基本原則之一：對(duì)照(control)對(duì)照的定義研究設(shè)計(jì)2.1 基本原則之一：對(duì)照(control)對(duì)照組的作用處理組 處理因素+非處理因素 處理效應(yīng)+非處理效應(yīng)對(duì)照組 (無(wú)) 非處理因素 (無(wú)) 非處理效應(yīng)比較結(jié)果 處理因素 襯托處理因素的作用。處理效應(yīng)研究設(shè)計(jì)設(shè)置對(duì)照的基本要求均衡性(1) 對(duì)等 除處理因素外，對(duì)照組具備與實(shí)驗(yàn)組對(duì)等的非處理因素。(2) 同步 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組設(shè)立之后，在整個(gè)研究進(jìn)程中始終處于同一空間和同一時(shí)間。(3) 專(zhuān)設(shè) 任何一個(gè)對(duì)照組都是為相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)組專(zhuān)門(mén)設(shè)立的。不得借用文獻(xiàn)上的記載或以往的結(jié)果或其它研究的資料作為本研究之對(duì)照。研究設(shè)計(jì)Randomization i

12、s the random assignment of treatments to units in an experimental studyBreaks the association between potential confounding variables and the explanatory variables2.2 基本原則之二：隨機(jī)(Randomization)研究設(shè)計(jì)2.2 基本原則之二：隨機(jī)(random)客觀性(1) 抽樣隨機(jī) 每一個(gè)符合條件的實(shí)驗(yàn)對(duì)象參加實(shí)驗(yàn)的機(jī)會(huì)相同，即總體中每個(gè)個(gè)體有相同的機(jī)會(huì)被抽到樣本中來(lái)；(2) 分組隨機(jī) 每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象分配到不同處理組的機(jī)會(huì)相同

13、；(3) 實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī) 每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象接受處理先后的機(jī)會(huì)相同。CONsolidated Standards of Reporting Trials2.2 基本原則之二：隨機(jī)(random)論文部分/主題項(xiàng)目編號(hào)應(yīng)檢查的項(xiàng)目文題和摘要1a標(biāo)題中須有“隨機(jī)化”字樣1b 采用結(jié)構(gòu)式摘要，包括試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、方法、結(jié)果和結(jié)論引言 背景和目的2a科學(xué)背景和原理的闡釋2b闡明研究目的或假說(shuō)方法 試驗(yàn)設(shè)計(jì)3a描述試驗(yàn)的設(shè)計(jì)(例如平行組設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì))，包括分組比例3b試驗(yàn)開(kāi)始后的重要變更(如納入和排除標(biāo)準(zhǔn))及其理由 受試者4a受試者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)4b資料收集的設(shè)置條件（如受試者的來(lái)源，衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、

14、文化環(huán)境等）和地點(diǎn) 干預(yù)措施5應(yīng)充分、詳細(xì)地描述各組的干預(yù)措施,便于重復(fù)，包括如何及何時(shí)實(shí)施干預(yù) 結(jié)局6a明確定義預(yù)先指定的主要和次要結(jié)局變量的測(cè)量方法，包括如何及何時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)測(cè)量6b試驗(yàn)開(kāi)始后結(jié)局指標(biāo)的任何變更及其理由 樣本量7a樣本量是如何確定的7b如涉及，解釋期中分析和終止試驗(yàn)的準(zhǔn)則 隨機(jī)化 8a產(chǎn)生隨機(jī)分配序列的方法 順序產(chǎn)生8b隨機(jī)化方法；各種限制條件的細(xì)節(jié)(例如區(qū)組和區(qū)組大小) 分配保密機(jī)制 9用于實(shí)施隨機(jī)分配序列的裝置（如編好號(hào)的容器），說(shuō)明分配干預(yù)實(shí)施前采取的任何保密措施 實(shí)施 10誰(shuí)產(chǎn)生的分配順序，誰(shuí)登記的受試者，誰(shuí)將受試者分組 盲法11a如果采用盲法，分組后干預(yù)過(guò)程中誰(shuí)處于

15、盲態(tài)(例如，受試者、實(shí)施治療者、評(píng)估結(jié)果者) ，如何實(shí)施的11b如可能，描述不同干預(yù)間的相似性（如安慰劑和試驗(yàn)藥物在味道、顏色、劑型等方面的相似性） 統(tǒng)計(jì)分析方法12a主要、次要結(jié)局變量組間比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法12b附加分析的方法，如亞組分析和調(diào)整分析結(jié)果 受試者流程13a各組隨機(jī)分配、接受意向治療及參與主要結(jié)果分析的受試者人數(shù) (強(qiáng)力推薦采用流程圖)13b隨機(jī)化分組后，各組失訪和剔除人數(shù)及其理由 招募14a界定招募和各次隨訪的時(shí)間14b試驗(yàn)結(jié)束和終止的理由 基線資料15用統(tǒng)計(jì)表列出各組的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征 分析的人數(shù)16各組各分析集的受試者人數(shù)（分母），分析是否基于原分配 結(jié)果和估計(jì)17a

16、各組每個(gè)主要和次要結(jié)果指標(biāo)評(píng)估效應(yīng)大小和精確度（如95%可信區(qū)間）17b對(duì)二分類(lèi)指標(biāo)，建議同時(shí)給出絕對(duì)和相對(duì)的效應(yīng)大小 輔助分析18其他分析的結(jié)果，包括亞組分析和調(diào)整分析，指出哪些是預(yù)定的，哪些是探索性的 不良事件19各組的所有重要的不良事件或非預(yù)期的效應(yīng)討論 局限性20試驗(yàn)的局限性；說(shuō)明潛在的偏倚來(lái)源；測(cè)量誤差以及多重比較問(wèn)題（如涉及） 可推廣性21試驗(yàn)結(jié)果的可推廣性（外部有效性，適用性） 解釋22解釋?xiě)?yīng)與結(jié)果一致，權(quán)衡利弊，并綜合考慮其他證據(jù)其他信息 注冊(cè)23注冊(cè)號(hào)和注冊(cè)名 方案24如果可能的話，哪里可以溯源方案 資助25基金來(lái)源和其他資助(例如，藥品供應(yīng))，資助者在本研究中的角色論文部分

17、/主題項(xiàng)目編號(hào)應(yīng)檢查的項(xiàng)目 隨機(jī)化 8a產(chǎn)生隨機(jī)分配序列的方法 順序產(chǎn)生8b隨機(jī)化方法；各種限制條件的細(xì)節(jié)(例如區(qū)組和區(qū)組大小) 分配保密機(jī)制 9用于實(shí)施隨機(jī)分配序列的裝置（如編好號(hào)的容器），說(shuō)明分配干預(yù)實(shí)施前采取的任何保密措施 實(shí)施 10誰(shuí)產(chǎn)生的分配順序，誰(shuí)登記的受試者，誰(shuí)將受試者分組2.2 基本原則之二：隨機(jī)(random)Experimental unitsConfounding variableExperimental unitsConfounding variableTreatmentsExperimental unitsConfounding variableTreatmentsW

18、ithout randomization, the confounding variable differs among treatments.Experimental unitsConfounding variableTreatmentsExperimental unitsConfounding variableTreatmentsWith randomization, the confounding variable does not differ among treatments.研究設(shè)計(jì)隨機(jī)與隨意隨機(jī)：random 機(jī)會(huì)均等， 客觀性隨意：as will 隨主觀意愿，主觀性隨機(jī)化分組，

19、不僅能控制已知的混雜因素(非研究因素)，而且還能控制未知的混雜因素。研究設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單隨機(jī)隨機(jī)分組隨機(jī)排列分層隨機(jī)隨機(jī)的方法研究設(shè)計(jì)(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) 簡(jiǎn)單隨機(jī)分組示意136 643 557 604 384 708 218 061 555 871136 643 557 604 384 708 218 061 555 871ABBBABAAAB(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) A組B組研究設(shè)計(jì)隨機(jī)排列示意(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10) 136 643 557 6

20、04 384 708 218 061 555 871排列(8)(1)(7)(5)(9)(3)(4)(2)(6)(10) Example20 male mice and 20 female mice.Half to be treated; the other half left untreated.Can only work with 4 mice per day.Question:How to assign individuals to treatmentgroups and to days?42An extremely bad designExampleRandomizedExampleA

21、stratified designExampleIf you can (and want to), fix a variable.e.g., use only 8 week old male mice from a single strain.If you dont fix a variable, stratify it.e.g., use both 8 week and 12 week old male mice, and stratify with respect to age.If you can neither fix nor stratify a variable, randomiz

22、e it.46Example研究設(shè)計(jì)2.3 基本原則之三：重復(fù)(Replication)可靠性(1) 整個(gè)實(shí)驗(yàn)的重復(fù)。確保實(shí)驗(yàn)的重現(xiàn)性，以提高實(shí)驗(yàn)的可靠性；(2) 用多個(gè)實(shí)驗(yàn)單位進(jìn)行重復(fù)(樣本含量)。避免把個(gè)別情況誤認(rèn)為普遍情況，把偶然性或巧合的現(xiàn)象當(dāng)作必然的規(guī)律，通過(guò)一定數(shù)量的重復(fù)，使結(jié)論可信；(3) 同一實(shí)驗(yàn)單位的重復(fù)觀察。保證觀察結(jié)果的精度。Why is replication good?Consider the formula for standard error of the mean:Larger n Smaller SE研究設(shè)計(jì)影響樣本含量的因素?cái)?shù)據(jù)的種類(lèi)個(gè)體的變異組間的差別指標(biāo)

23、間的相關(guān)程度設(shè)計(jì)方法各組例數(shù)的分配I型錯(cuò)誤和II型錯(cuò)誤研究的質(zhì)量研究設(shè)計(jì)例：兩均數(shù)比較時(shí)的樣本含量估計(jì)(兩組相等)：I 類(lèi)誤差，常取0.05：II 類(lèi)誤差，常取0.20，0.101- ：把握度：標(biāo)準(zhǔn)差，個(gè)體變異：臨床上能接受的最小差別221)(2+=dsbauunn研究設(shè)計(jì)例：兩均數(shù)比較時(shí)的樣本含量估計(jì)(兩組不等)研究設(shè)計(jì)例：降血脂=20mg/L； =30mg/L；=0.051-=90%時(shí) Q1:Q2 N 1:1 96 4:6 100 3:7 114 2:8 150 1:9 270 1:19 500 N96時(shí) Q1:Q2 1- (%) 1:1 90.0 4:6 89.2 3:7 85.1 2:

24、8 74.0 1:9 51.4 1:19 30.6 研究設(shè)計(jì)例： n1 固定， n2 增加時(shí)，Power的變化趨勢(shì)n1=20 Q1:Q2 PowerQ1:Q2 Power 1:1 0.5589 1:6 0.7882 1:2 0.6824 1:7 0.7960 1:3 0.7330 1:8 0.8026 1:4 0.7601 1:9 0.8074 1:5 0.7769 1:10 0.8113=20mg/L； =30mg/L；=0.05研究設(shè)計(jì)圖 n1固定，n2增加時(shí)，Power的變化趨勢(shì)( r = n2:n1 )powerr12345678910.5.6.7.8.9研究設(shè)計(jì)試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本含量

25、不等兩組的比例不超過(guò) 1:4 4:1研究設(shè)計(jì)例：兩個(gè)率比較時(shí)樣本含量的估計(jì)兩個(gè)率比較的樣本含量估計(jì)=0.05, =0.20, power=80%p0=0.2p1=0.8, N=n1+n2=32p1=0.7, N=n1+n2=46p1=0.6, N=n1+n2=70p1=0.5, N=n1+n2=116p1=0.4, N=n1+n2=238p1=0.3, N=n1+n2=824p1=0.25, N=n1+n2=3008研究設(shè)計(jì)兩個(gè)率比較的樣本含量估計(jì)=0.05, =0.20, power=80%p1-p0=0.2p1=0.5, p0=0.3, N=n1+n2=268p1=0.4, p0=0.2,

26、 N=n1+n2=238p1=0.3, p0=0.1, N=n1+n2=92p1=0.25, p0=0.05, N=n1+n2=75研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)例：相關(guān)與回歸分析時(shí)的樣本含量估計(jì)研究設(shè)計(jì)例：相關(guān)與回歸分析時(shí)的樣本含量估計(jì)0.05；0.10 相關(guān)系數(shù) n 0.1 10470.2259 0.31130.4620.5380.6250.7170.8120.980.957Correlations, r.1.2.3.4.5.6.7.8.9.95Sample Size, n0020040060080010001200PASS (Power and Sample Size)研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)決奈達(dá)隆片治療房

27、顫/房撲的有效性及安全性臨床試驗(yàn)的樣本含量估計(jì) PASS操作：Survial Analysis and Reliability(+號(hào)展開(kāi))Logrank Tests（+號(hào)展開(kāi)）Logrank Tests（Lakatos）using Median Surival Time（雙擊）研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)主要療效指標(biāo)：從開(kāi)始用藥后到首次房顫/房撲復(fù)發(fā)的時(shí)間；（1）Error Rates： = 0.20；power為0.8； = 0.05；（2）Sample SizeN1：對(duì)照組(安慰劑組)樣本量；N2：試驗(yàn)組樣本量；N：總樣本量；（3）Effect SizeT1（M1）：對(duì)照組中位生存時(shí)間，53天，約為1

28、.77月；T2（M2）：試驗(yàn)組中位生存時(shí)間，116天，約為3.87月；（4）DurationACCRUAL TIME：病例入組時(shí)間（the number of time periods (months, years, etc.) during which subjects are entered into the study.），設(shè)為2個(gè)月；TOTAL TIME：研究總時(shí)間（the number of time periods (months, years, etc.) in the study.），30周，約為7個(gè)月；TREATMENT GROUP PARAMETER：治療組參數(shù)，選擇：T2

29、中位生存時(shí)間。（5）Proportion of LostCtrl Loss，PROPORTION LOST TO FOLLOW UP：對(duì)照組脫落率；Trt Loss，PROPORTION LOST TO FOLLOW UP：試驗(yàn)組脫落率；This is the proportion of subjects in this group that disappear from the study during a single time period (month, year, etc.).每組每月脫落率設(shè)為10%；研究設(shè)計(jì)結(jié)論：采用雙側(cè)logrank檢驗(yàn)，效能為80%，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05,對(duì)照組

30、的中位生存時(shí)間為1.77個(gè)月，試驗(yàn)組的中位生存時(shí)間為3.87個(gè)月，研究總時(shí)間為7個(gè)月，其中入組時(shí)間為2個(gè)月，各個(gè)病例各個(gè)時(shí)間段均勻入組，各組脫落率各為10%，經(jīng)PASS 2008采用生存分析logrank檢驗(yàn)的Lakatos方法估算樣本含量，對(duì)照組需要例數(shù)為41例，試驗(yàn)組例數(shù)為42例，總共估計(jì)需83例。Example: Tests for Proportions (differences) 研究設(shè)計(jì)Example: Tests for Proportions (differences) 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)實(shí)例1規(guī)定實(shí)驗(yàn)組適應(yīng)癥為：破膜和總產(chǎn)程都不超過(guò)24小時(shí)，無(wú)感染(無(wú)陽(yáng)性體征，血常規(guī)正常)以及

31、第一胎產(chǎn)后本人同意放置宮內(nèi)節(jié)育器者。另將篩選剩下的827例作為對(duì)照組，不放置宮內(nèi)節(jié)育器。本例，兩組除處理因素(放置節(jié)育環(huán))不同，受試對(duì)象的基本條件也不同，試驗(yàn)組較好，而對(duì)照組差，缺乏可比性。 中華婦產(chǎn)科雜志，1985；20(1)：4950。 剖腹產(chǎn)同時(shí)放置宮內(nèi)節(jié)育器735例的初步觀察將施行剖腹產(chǎn)手術(shù)1562例中的735例作為實(shí)驗(yàn)組，在剖腹產(chǎn)的同時(shí)放置宮內(nèi)節(jié)育器。比較兩組被觀察對(duì)象的術(shù)后出血、惡露干凈時(shí)間和術(shù)后副反應(yīng)等情況。研究設(shè)計(jì)實(shí)例2 乳腺癌發(fā)病危險(xiǎn)因素的研究研究采用病例 對(duì)照方法調(diào)查607對(duì)病例與對(duì)照，配對(duì)的條件是年齡相仿，上下不超過(guò)5歲。原文在未作假設(shè)檢驗(yàn)的情況下，認(rèn)為“兩組年齡相仿”。

32、 年齡 病例組人數(shù) 對(duì)照組人數(shù)20 3 630 72 8440 193 24450 228 19960 101 67 70 10 7中華流行病學(xué)雜志，1981;2(4):2532=17.25，P=0.004研究設(shè)計(jì)實(shí)例3 對(duì)治療炎癥的某注射液作臨床試驗(yàn)，以另一注射液為對(duì)照。 適應(yīng)癥為生殖道感染疾病或口腔感染疾病。 研究者設(shè)計(jì)了3個(gè)組： 試驗(yàn)組：30例生殖道感染，30例口腔感染 對(duì)照組：30例生殖道感染，30例口腔感染 開(kāi)放組：外科感染疾病28例，滴蟲(chóng)性陰道炎15例。 開(kāi)放組為了增多試驗(yàn)組病例，研究者將試驗(yàn)組和開(kāi)放組合并，并與對(duì)照組作比較。研究設(shè)計(jì)問(wèn)題所在 對(duì)照組缺乏均衡性！研究設(shè)計(jì)討論1欲觀察

33、丹梔逍遙散治療混合性焦慮抑郁障礙的臨床療效，以某西藥作為對(duì)照組。將64例符合入組和排除標(biāo)準(zhǔn)的病例按診療次序交替分組，即單號(hào)為中藥組，雙號(hào)為西藥組。請(qǐng)討論： 該分組方法是否符合隨機(jī)原則？ 丹梔逍遙散治療混合性焦慮抑郁障礙的臨床研究(河南中醫(yī)2004年第24卷第8期第62頁(yè))研究設(shè)計(jì)討論2利多卡因手控定量霧化吸入治療激素抵抗型哮喘的研究目的是觀察定量手控霧化吸入利多卡因治療激素抵抗型(SR)哮喘的療效。受試者吸入利多卡因3個(gè)月，觀察治療前后臨床療效和口服激素減停劑量的情況。 利多卡因手控定量霧化吸入治療激素抵抗型哮喘的研究(臨床內(nèi)科雜志2004年6月第21卷第6期415頁(yè))研究設(shè)計(jì)討論3通過(guò)回顧分

34、析某院1990年1 月至1998 年3 月期間28例單宮頸雙子宮畸形早孕人工流產(chǎn)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)人流術(shù)前先給予米索前列醇素制劑可使流產(chǎn)更容易、安全，減少病人痛苦且可避免并發(fā)癥的發(fā)生。兩組的分組方法為：所有病例按就診先后順序分組，1995年10月以后為A組，1995年10月以前為B組。A組(米索組)于術(shù)前3小時(shí)頓服米索600g或術(shù)前1小時(shí)后穹窿放置米索200g，然后進(jìn)行人工流產(chǎn)吸宮術(shù)，共14例；B組(對(duì)照組)單純采用常規(guī)流產(chǎn)術(shù)機(jī)械擴(kuò)張宮頸后吸宮。作者認(rèn)為該法“符合隨機(jī)分配法則”。請(qǐng)討論：對(duì)照組的設(shè)置是否合適？單宮頸雙子宮畸形28例人工流產(chǎn)分析(中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志1999年3月第15卷第3期172

35、頁(yè))研究設(shè)計(jì)討論4作者對(duì)30例疑為食管原性胸痛患者的24小時(shí)食管pH值監(jiān)測(cè)，其中16例晝夜均異常，8例白天異常，2例夜里異常，18例胸痛與酸暴露相關(guān)。得出食管pH監(jiān)測(cè)是診斷胃食管反流所致的食管原性胸痛的有效方法之結(jié)論。請(qǐng)討論：該文結(jié)果是否成立？用24小時(shí)食管pH監(jiān)測(cè)法診斷食管原性胸痛(中華外科雜志1995年33卷第2期第69頁(yè))研究設(shè)計(jì)問(wèn)題所在不符合研究設(shè)計(jì)三原則！研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)方法分類(lèi) 單因素 多因素 不控制完全隨機(jī)設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì) 正交設(shè)計(jì) 單向區(qū)組控制 配對(duì)設(shè)計(jì)隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)裂區(qū)設(shè)計(jì)(重復(fù)區(qū)組) 雙向區(qū)組控制拉丁方設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)(重復(fù)拉丁方) 三向區(qū)組控制希臘-拉丁方設(shè)計(jì) 不完全設(shè)計(jì)正交設(shè)計(jì) 平衡

36、不完全區(qū)組設(shè)計(jì) 不完全交叉設(shè)計(jì) 不完全拉丁方設(shè)計(jì) 均勻設(shè)計(jì) 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)(1): 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)(completely randomized design)：Completely Randomized Design all the experimental units are allocated at random among all the levels of one treatment. 單向分組，單因素，多水平 In a completely randomized design, the treatments are assigned to all the experime

37、ntal units completely by chance.Some experiments may include a control group that receives an inactive treatment or an existing baseline treatment. Experimental UnitsRandom AssignmentGroup 1Group 2Treatment 1Treatment 2Compare ResultsTreatment CTreatment BCompletely randomized designRandomly assign

38、experimental units to treatmentsTreatment ATreatment D研究設(shè)計(jì)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)例四種飼料喂養(yǎng)大白鼠后的肝重比值(%) ABCDX2.622.822.913.922.232.763.023.022.362.433.283.302.402.733.183.04所有數(shù)據(jù)n444416均 數(shù)2.40252.68503.09753.32002.8763標(biāo)準(zhǔn)差0.16210.17410.16460.41982.8074SS0.0788750.0909000.0812750.5288002.8073750.77985研究設(shè)計(jì)組間變異 SS組間Sum of s

39、quares between groupsn1 n2 n3 n4研究設(shè)計(jì)方差分析表變異來(lái)源SSMSFP總變異2.80737515組間2.02752530.675810.400.2研究設(shè)計(jì)兩兩比較： q檢驗(yàn) DCq=1.745a=2P0.05CBq=4.980a=3P0.05q=3.235a=2P0.05BAq=7.196a=4P0.05q=5.452a=3P0.05 D C B A 3.3200 3.0975 2.6850 2.4025研究設(shè)計(jì)結(jié)論：方差分析(ANOVA)及SNK兩兩比較結(jié)果表明，四種飼料喂養(yǎng)大白鼠后的肝重比值不完全相同(F=10.40,P0.01)，喂養(yǎng)A、B飼料的大白鼠肝重

40、比值比喂養(yǎng)C、D者低(P0.05)。研究設(shè)計(jì)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)例2 高粘綜合癥患者的血沉較快，某大夫觀察A、B兩個(gè)降粘藥物對(duì)血沉(mm/h)的影響，結(jié)果如下，試作統(tǒng)計(jì)分析。 A藥組病例號(hào)12345678910療前40433641403738383539療后36353029302828302730差值4861210910889B藥組病例號(hào)12345678910療前39403943383640414045療后20253023242024202528差值1915920141616211517研究設(shè)計(jì)A、B兩個(gè)降粘藥物對(duì)血沉(mm/h)的影響 療前 療后 差值A(chǔ)藥組 38.72.406 30.32.946

41、8.42.221 B藥組 40.12.514 23.93.381 16.23.425 研究設(shè)計(jì)分析思路：療前兩組比較，以分析可比性；各組療前療后差值分別比較，分別確定各自的變化值；兩組療前療后差值相互比較，分析兩組的效果是否相同？研究設(shè)計(jì)分析結(jié)果：(1) 療前兩組比較：t=1.2721，P=0.2195； 可以認(rèn)為兩組具有可比性。(2) A組療前療后比較：td=11.9594，P=0.0000； 可以認(rèn)為A藥治療后血沉減慢。 B組療前療后比較：td=14.9556，P=0.0000； 可以認(rèn)為B藥治療后血沉減慢。(3) 兩組治療前后差值相互比較： t=6.0419，P=0.0000； 可以認(rèn)為

42、B藥降低血沉的效果優(yōu)于A藥。研究設(shè)計(jì)結(jié)論：統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，兩組療前具有可比性(t=1.2721, P=0.2195)；無(wú)論是A藥還是B藥，治療后均使血沉減慢(td=11.9594,P=0.0000; td=14.9556, P=0.0000)，B藥降低血沉的效果優(yōu)于A藥(t=6.0419, P=0.0000)。研究設(shè)計(jì)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)例3 研究中藥骨碎補(bǔ)對(duì)高脂血癥的治療和預(yù)防作用。取家兔44只，隨機(jī)分成四組，每組11只。每間隔5周測(cè)定血清膽固醇一次，共測(cè)四次（包括給藥前一次），整個(gè)實(shí)驗(yàn)期為15周。各組處理如下：造型組：每日以0.3g膽固醇灌胃；治療組：每日以0.3g膽固醇灌胃，于實(shí)驗(yàn)開(kāi)始的第5

43、周起每日肌注100%骨碎補(bǔ)液1.7ml/kg；預(yù)防組：每日以0.3g膽固醇灌胃，于實(shí)驗(yàn)開(kāi)始之日起 即每日肌注100%骨碎補(bǔ)液0.8ml/kg；對(duì)照組：每日肌注生理鹽水0.8ml/kg。研究設(shè)計(jì)血清膽固醇含量，mg% 組別實(shí)驗(yàn)前實(shí)驗(yàn)后0周5周10周15周造型組885691792132672129064553811008403108195552883001205291963461496424724113691112702043611037592301031102641987101311312310治療組767955906480126861175292241107294919430020826918

44、2217523612298656869330791246200122103112119491015606028741278318預(yù)防組60828179156132731387761771128712095360192114200656610666847711397210701088280662587070809936841216921074對(duì)照組561047075691006861706454827945911492793108718210376719288846712013366104797144783610059905976研究設(shè)計(jì)各組平均血清膽固醇含量，mg%group實(shí)驗(yàn)時(shí)間Total

45、051015188.36324.00484.90750.50404.05279.45323.00252.55140.90200.33390.09140.09 94.27108.00108.11475.55 88.09 77.90 73.5078.90Total83.36216.35224.83264.32195.59研究設(shè)計(jì)各組各時(shí)點(diǎn)平均血清膽固醇含量圖示造型組治療組預(yù)防組對(duì)照組研究設(shè)計(jì)分析思路： 四組是否具有可比性？造型是否成功？對(duì)照組是否穩(wěn)定？骨碎補(bǔ)對(duì)高脂血癥的預(yù)防和治療效果如何？預(yù)防和治療的顯效時(shí)間？預(yù)防和治療的持續(xù)時(shí)間？研究設(shè)計(jì)(1) 給藥前四組的比較 預(yù)防組造型組 治療組 對(duì)照組均數(shù)

46、： 90.09 88.36 79.45 75.55方差： 444.25 390.47 333.47 290.69方差分析 F=1.474, P=0.2360服從齊性檢驗(yàn) 2=0.489, P=0.9213說(shuō)明4個(gè)組的初始條件一致。研究設(shè)計(jì)(2) 造型是否成功？以實(shí)驗(yàn)時(shí)間為X（周）以對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的膽固醇含量之均數(shù)為Y造型組的直線回歸分析： X： 0 5 1015 Y：88.36324.00484.90 750.50 t = 15.855,P 0.5 說(shuō)明對(duì)照組在實(shí)驗(yàn)期內(nèi)血清膽固醇含量不隨時(shí)間而改變，是穩(wěn)定的。 研究設(shè)計(jì)(4) 第5周時(shí)四組均數(shù)的比較 造型組 治療組預(yù)防組 對(duì)照組均數(shù)：324.00

47、323.00140.09 88.09 F=5.45, P0.005 第5周時(shí)預(yù)防組與造型組的均數(shù)間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與對(duì)照組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明在第5周時(shí)已有預(yù)防作用。研究設(shè)計(jì)(5) 第10周時(shí)四組均數(shù)的比較 造型組 治療組 預(yù)防組 對(duì)照組均數(shù)： 484.90 252.55 94.27 77.90 F=9.78, P0.001 第10周時(shí)治療組與造型組的均數(shù)間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與預(yù)防組、對(duì)照組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明治療已起效，預(yù)防組有持續(xù)效果。研究設(shè)計(jì)(6) 第15周時(shí)四組均數(shù)的比較 造型組 治療組 預(yù)防組 對(duì)照組均數(shù)：750.50 140.90 108.00 73.50F=9.78, P

48、 (A-0)+(B-0)，存在協(xié)同作用；如果(AB-0) (A-0)+(B-0)，存在拮抗作用；主效應(yīng) 該因素的各個(gè)水平在其他因素的所有水平上的平均數(shù)的差異。 某因素各水平的平均差別。Main effect The main differences among the levels of one factor are called the main effect of that factor.研究設(shè)計(jì)(2)：析因設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)Main Effect of Factor A (Setting)= the difference between Row Means=5-5=0主效應(yīng)：該因素的各

49、個(gè)水平在其他因素的所有水平上的平均數(shù)的差異。在22析因設(shè)計(jì)中，如果A的主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，就意味著A1在B1和B2水平下的平均數(shù)，與A2在B1和B2水平下的平均數(shù)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究設(shè)計(jì)Main Effect of Factor B (Time)= the difference between Col Means=5-5=0研究設(shè)計(jì)For “out” level of B: the changed value of A = 5 5 = 0For “in” level of B: the changed value of A = 5 5 = 0There is no interaction!

50、研究設(shè)計(jì)No Main Effect for Setting. No Main Effect for Time. 研究設(shè)計(jì)No Main Effect for Setting. Main Effect for Time. 研究設(shè)計(jì)Main Effect for Setting. No Main Effect for Time. 研究設(shè)計(jì)Main Effect for Setting. Main Effect for Time. 研究設(shè)計(jì)For “out” level of B: the changed value of A = 5 5 = 0For “in” level of B: the c

51、hanged value of A = 7 5 = 2This is called as Interaction!研究設(shè)計(jì)Main Effect for Setting. Main Effect for Time. Interaction研究設(shè)計(jì)No Main Effect for Setting. No Main Effect for Time. Interaction研究設(shè)計(jì)ExerciseExerciseExerciseExercise研究設(shè)計(jì)22析因設(shè)計(jì)例 觀察兩種藥物對(duì)大白鼠子宮興奮的作用。A藥：0劑量，0.1mgB藥：0劑量， 1mg觀察指標(biāo)：子宮收縮描記高度(mm)。研究設(shè)計(jì)22

52、析因設(shè)計(jì)B0B1A0第一組: (0)A藥0劑量B藥0劑量第二組: (b)A藥0劑量B藥1mg劑量A1第三組: (a) A藥0.1mg劑量B藥0劑量第四組: (ab) A藥0.1mg劑量B藥1mg劑量2因素2水平的四種組合研究設(shè)計(jì)子宮收縮描記高度(mm)ABB0B1A020.822.218.518.620.122.319.221.10b A126.827.717.828.618.628.719.028.5aab研究設(shè)計(jì)各組子宮收縮描記高度(mm)的均數(shù)AB0B1A019.6520.55A121.0528.3815202530A0ABB研究設(shè)計(jì)22析因設(shè)計(jì)的方差分析變異來(lái)源SSdfMSFPA85.

53、1006185.100615.620.0019B67.6506167.650612.410.0042AB41.2806141.2806 7.570.0175Residual65.3975125.4498Total259.42941517.2953研究設(shè)計(jì)結(jié)論： 22析因設(shè)計(jì)的方差分析結(jié)果表明，A藥和B藥均有興奮子宮的作用(P=0.0019, P=0.0042)；兩者同時(shí)使用有協(xié)同作用(P=0.0175)。研究設(shè)計(jì)黨參()黨參()考的松(+)考的松()考的松(+)考的松()26.6131.842.7101.655.2123.730.267.270.2320.1102.9138.767.9177.

54、957.6170.525.5136.1104.1123.435.1224.978.790.6128.3361.483.2145.079.3183.566.3186.1188.4105.285.661.0195.171.3117.7( )34.1285.2228.82 42.52( s2 )22析因設(shè)計(jì)例：考察黨參與考的松對(duì)ATP酶活力的影響研究設(shè)計(jì)各處理組均數(shù)黨參,A考的松,BTotal61.0195.1135.571.3117.798.6Total65.8156.4117.6研究設(shè)計(jì)交互作用 不用黨參50100150200用黨參兩者均不用用考的松用黨參，用考的松用黨參研究設(shè)計(jì)方差齊性檢驗(yàn)方差

55、不齊: 2=10.9357，P = 0.012。作對(duì)數(shù)變換log(x)后，方差到達(dá)齊性: 2=1.6353， P = 0.651。研究設(shè)計(jì)22析因設(shè)計(jì)的方差分析(對(duì)數(shù)變換值) 變異來(lái)源 SSvMS F P A0.165510.1655 0.820.3729 B6.531016.531032.250.0000 A*B1.041411.0414 5.140.0305 Residual6.2780310.2025 Total14.2868340.4202研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)結(jié)論：不用黨參時(shí)，考地松有降低ATP酶活力的單獨(dú)作用(F=5.60, P=0.0243)；用黨參時(shí)，考地松有降低ATP酶活力的單獨(dú)作

56、用(F=32.83, P0.0001)；不用考地松時(shí)，單獨(dú)用黨參可增加ATP酶活力(F=5.88, P=0.0213)；但同時(shí)用考的松時(shí)，黨參的單獨(dú)作用就被抵消了(F=0.82, P=0.3745)。研究設(shè)計(jì)2232析因設(shè)計(jì)在培養(yǎng)鉤端螺旋體時(shí)，除已固定因素外，擬研究以下4個(gè)因素不同水平的效應(yīng)，求最佳組合。A血清種類(lèi)(2水平)：兔血清，胎盤(pán)血清B濃 度(2水平)：5%， 8%C基 礎(chǔ) 液(3水平)：緩沖液，蒸餾水， 自來(lái)水D維 生 素(2水平)：加維生素，不加維生素研究設(shè)計(jì)2232析因試驗(yàn)的鉤端螺旋體計(jì)數(shù)A(血清種類(lèi))B=5%濃度B=8%濃度C=緩沖液C=蒸餾水C=自來(lái)水C=緩沖液C=蒸餾水C=

57、自來(lái)水D加不加加不加加不加加不加加不加加不加兔血清142664868417631182580126011448751447122017891183124614301241151210261599187722501883109512152000139811651381145010261410167118711896170014341612909202224211385830241618451962192623721651胎盤(pán)血清6048308679201243112611085781115933128368510818537717091115117688666969810241142546487

58、441403848416128083164379110926775956241030370574533121211591002559742534566研究設(shè)計(jì)2232析因試驗(yàn)鉤端螺旋體計(jì)數(shù) 各水平組合之均數(shù)AB(血清種類(lèi)血清濃度)CD(基礎(chǔ)液維生素)緩沖液蒸餾水自來(lái)水加不加加不加加不加兔血清5%1555.251050.251325.251701.50 1382.25865.50兔血清8%1671.251634.251739.501788.001596.751522.25胎盤(pán)血清5%699.00 788.50 602.75762.75 826.751198.50 胎盤(pán)血清8%996.00723.

59、00790.75947.75909.00598.00 研究設(shè)計(jì)緩沖液500100015002000自來(lái)水加 不加2232析因試驗(yàn)鉤端螺旋體計(jì)數(shù)各水平組合之均數(shù)蒸餾水加 不加加 不加兔血清8%兔血清5%胎盤(pán)血清8%胎盤(pán)血清5%研究設(shè)計(jì)2232析因試驗(yàn)的方差分析變異來(lái)源 SSdf MSFPA2313.0912812313.0912897.860.0000B159.355891159.355896.740.0114C19.9424129.971210.420.6574D4.7589614.758960.200.6550A*B107.827441107.827444.560.0361A*C118.72

60、306259.361532.510.0882A*D33.47928133.479281.420.2379B*C34.79318217.396590.740.4826B*D12.46147112.461470.530.4701C*D153.65960276.829803.250.0445A*B*C116.64290258.321452.470.0919A*B*D139.725521139.725525.910.0175A*C*D24.14539212.072700.510.6022B*C*D8.4754124.237700.180.8362A*B*C*D138.10438269.052192.9