2型糖尿病的胰島素治療進展與規(guī)范PPT58頁課件

1、2型糖尿病的胰島素治療:進展與規(guī)范中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科李延兵早期強化降糖VS 晚期強化治療胰島素方案選擇和更生理化胰島素制劑的使用早期胰島素強化降糖治療的益處內(nèi)容急性心肌梗死后的血糖控制早期控糖的收益：代謝記憶心血管事件發(fā)生風(fēng)險比隨病程延長顯著增高VADT研究中強化組糖尿病病程與心血管事件風(fēng)險比關(guān)系Hyperglycemia + Time = ComplicationsUKPDS: 控制血糖則可減少并發(fā)癥UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412 危險下降（ % ）-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相關(guān)終點微血管病變心肌梗死白內(nèi)障摘除術(shù)心衰周圍

2、血管病變21%37%14%19%16%43%10年代謝記憶：UKPDS 30年隨訪2019# in survivor cohort20192019# with final year data2,118磺脲類/胰島素ClinicQuestionaire1,010磺脲類/胰島素880常規(guī)治療ClinicQuestionaire379常規(guī)治療2,79二甲雙胍ClinicQuestionaire136二甲雙胍Mean age 62 8 yearsMortality 44%(1,852)Lost-to-follow-up 3.5%(146)UKPDS 80. N Eng J Med 2019; 359.

3、代謝記憶：UKPDS后續(xù)隨訪在隨訪1年后，強化治療組和常規(guī)治療組兩者之間血糖已無統(tǒng)計學(xué)差異。N Engl J Med,2019;359:1577-89終點事件：對強化血糖控制的“記憶”After median 8.5 years post-trial follow-up主要終點20192019任何糖尿病相關(guān)終點RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病變RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=Relative Risk Reduction P=log RankUKPDS

4、80. N Eng J Med 2019; 359.降壓治療無記憶效應(yīng) The benefits of previously improved blood-pressure control were not sustained when between-group differences in blood pressure were lost.UKPDS 80. N Eng J Med 2019; 359.晚期強化血糖控制未顯示心血管獲益研究名稱平均年齡基線HbA1c（%）病史（年） 強化降糖組 vs. 常規(guī)降糖組ACCORD (n=10,251)（3.5年）628.110強化降糖治療組全因死

5、亡率和心血管死亡率顯著增加，非致死性卒中和CHF均無顯著性變化，僅非致死性心梗顯著下降A(chǔ)DVANCE(n=11,140)（5年）667.27復(fù)合主要終點顯著下降，主要大血管事件僅有下降趨勢，但無顯著性降低，主要微血管事件有顯著下降VADT (n=1,791)（6.3年）609.411強化降糖組大血管事件發(fā)生風(fēng)險無顯著差異，甚至部分微血管病變亦無顯著差異干預(yù)時間短？治療策略？低血糖、體重增加影響TIME（years since diagnosis）1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16HbA1c（%）9.59.08.58.07.57.06.56.0并發(fā)癥的推

6、動力量建立代謝記憶效應(yīng)血糖“記憶效應(yīng)” 的累積早期強化降糖VS 晚期強化治療胰島素方案選擇和更生理化胰島素制劑的使用早期胰島素強化降糖治療的益處內(nèi)容急性心肌梗死后的血糖控制2型糖尿病階梯治療模式細胞功能與糖尿病病程UKPDSGroup. Diabetes. 2019; 44:1249-1258Diabetes 57:1638-1644, 2019HOMA- B%年二甲雙胍飲食治療格列苯脲新診斷T2DM患者細胞功能李延兵,翁建平等。中華醫(yī)學(xué)雜志 2019, 86(36)：2537-2541 Progressive loss of b-cell function is multifactorial

7、 b-cell dysfunctionHyperglycemia(“glucose toxicity”) Elevated Lipids (“l(fā)ipotoxicity”) Amyloid fibrillisationand depositionPro-inflammatory cytokines and oxidative stressIncreasedb-cell apoptosisReducedb-cell massImpairedInsulin secretionImpairedProinsulin processing新診斷2型糖尿病患者胰島素強化治療研究者例數(shù)年齡（歲）體重指數(shù)（kg

8、/m2)基線HbA1c(%)治療方式治療時間（d)半年血糖緩解患者比例（%）1年血糖緩解比例（%）Ilkova 135026.911.0CSII1469Ryan165230.811.8MDI142144Li（李延兵） 138492510.1CSII146747.1翁建平3649259.9CSII14祝方 22462610.3CSII1468.2ILKOVA H, et al. Diabetes Care, 2019; 20(9): 1353-1356.RYAN E A, et al. Diabetes Care, 2019; 27(5): 1028-1032.LI Y, et al. Diab

9、etes Care, 2019; 27(11): 25972602.翁建平等.中國糖尿病雜志,2019; 11(1): 10-15.祝方等. 中國糖尿病雜志,2019; 11(1): 5-9.短程CSII對新診斷2型糖尿病患者的作用 改善細胞功能和胰島素抵抗,改善糖尿病的自然病程李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2019; 27:25972602 138例新診斷的2型糖尿病患者12例原發(fā)失效,126例 完成試驗?zāi)行?8例,女性48例,年齡 48.611.7 歲, BMI 25.13.7 Kg/m2 FBG13.3 4.4mmol/L, PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1

10、C10.0 2.2%胰島素泵治療2周，控制標(biāo)準FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/l隨后停用胰島素，僅采用飲食控制和運動治療IVGTT測定胰島B細胞功能李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2019; 27:25972602 短程CSII對新診斷2型糖尿病患者的作用 改善細胞功能和胰島素抵抗,改善糖尿病的自然病程短程CSII對新診斷T2DM短期效果 控制代謝，改善細胞功能李延兵 翁建平等.中山大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2019;25:359-363t/分胰島素(pmol/L)CSII之前CSII之后（%）李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2019; 27:

11、25972602 82/11361/9132/6811/26短程CSII對新診斷T2DM短期效果 誘導(dǎo)血糖長期緩解 翁建平 & 李延兵等. Lancet 2019, 371: 1753-1760短程不同方式強化血糖控制對新診斷2型糖尿病胰島細胞功能和長期血糖控制的作用多中心隨機對照研究試驗流程1 yearRemission rate cell functionRemission rate cell functionEndpoints cell functionCSIIn=137OHAn=121n=410MDIn=124 cell functioncell function1 yearRemis

12、sion rate cell function研究設(shè)計-多中心、隨機對照研究血糖控制目標(biāo)： FBG6.1mmol/L, PBG8.0mmol/L 維持2周翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2019, 371:1753-1760血糖達標(biāo)率和達標(biāo)時間差異97.1%5.69.3達標(biāo)定義為FPG7mmol/L2hPG10mmol/L翁建平 & 李延兵等. Lancet, 2019, 371:1753-1760p9.0%強化降糖的疑慮血糖良好控制低血糖依從性不佳體重增加療效的爭議胰島素及其類似物的藥代動力學(xué)起效時間（min）達峰時間（h）持續(xù)時間（h）短效胰島素常規(guī)人胰島素30-602-46-8速

13、效胰島素類似物15-300.5-1.53-5中長效胰島素NPH60-1806-1216-24長效類似物60-120-Up to 24預(yù)混胰島素預(yù)混人胰島素30-602-518-24預(yù)混類似物10-301-418-24使用胰島素類似物是將來的趨勢。選用合適的胰島素制劑HbA1c指標(biāo)終點（速效vs 常規(guī)）早餐后血糖（mmol/L）-0.7（-0.4-0.9）晚餐后血糖（mmol/L）-0.6（-0.3-0.8）中餐后血糖Ns嚴重低血糖（OR）0.61(0.25-1.45)速效胰島素：更好的血糖控制 Cochrane Database Syst Rev2019;(2):CD003287長效胰島素低血

14、糖事件低于NPH0250.50.2Eliaschewitz2019Fritsche 2019Rosenstock 2019overallFavors GlargineFavors NPH0250.50.2Haak 2019Hermansen 2019OverallFavors DetemirFavors NPHCochrane Database Syst Rev 2019;(2):CD005613.2型糖尿病中的研究 體重變化 (kg)地特胰島素減少體重增加的風(fēng)險地特胰島素 NPH *-1-0.500.511.52*p0.052.53*甘精胰島素 *StandlVagueDe LeeuwPie

15、berPieberHomeHomeRussell-JonesHermansenRalovHaakHermansenStudy 1373預(yù)混類似物能更好降低餐后血糖波動：P0.05低血糖事件兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。Diabetes medicine 2019 19：393-9一日4次類似物組合優(yōu)于常規(guī)胰島素組合胰島素方案HbA1c 減少低血糖減少K. Hermansen等Detemir/ASPVs NPH/RI0.22%21%S. G. Ashwell等Glargine/lisproVs NPH/RI0.5%44%NUALA P.MURPHY等Glargine/lisproVs NPH/RI0.4%

16、（NS）43%Diabetologia 2019;47:622-629. Diabetes Care 2019;26:799-804. Diabet Med 2019;23:285-292.簡便的強化手段：一日三次預(yù)混類似物 Exp Clin Endocrinol Diabetes2019，114：511-9Diabetes Care 31:20-25, 2019方案與預(yù)混比較HbA1c減少低血糖Julio Rosenstock等glargine/lispro vs BIlispro 0.22%NSR.J.Ligthelm等NPH/ASP vs BIAsp0.05%NS一日三次預(yù)混類似物可達到

17、接近基礎(chǔ)-餐時胰島素強化治療的效果。模擬生理胰島素分泌：CSII胰島素泵釋放生理分泌胰島素泵能精細調(diào)節(jié)基礎(chǔ)胰島素和餐后大劑量的釋放，最大限度模擬生理胰島素反應(yīng)。CSII：更少低血糖，更佳血糖控制嚴重低血糖HbA1c差別MDI更優(yōu)CSII更優(yōu) Diabetic Medicine2019, 25, 765774早期強化降糖VS 晚期強化治療胰島素方案選擇和更生理化胰島素制劑的使用早期胰島素強化降糖治療的益處內(nèi)容急性心肌梗死后的血糖控制急性心肌梗死后糖代謝異常概況急性心肌梗死病人合并血糖升高的比例高Meta分析結(jié)果顯示： 無論在糖尿病還是非糖尿病病人中，急性心肌梗死后血糖升高者住院死亡的風(fēng)險均高于血

18、糖正常者。Capes SE et al, Lancet 2000;355:773-8急性心肌梗死后糖代謝異常的分類應(yīng)激性高血糖很可能反映了受累心肌的范圍。糖尿病病人應(yīng)激性高血糖往往難以與糖尿病所致血糖升高鑒別，而且對其閾值也尚無定論。糖尿病性高血糖應(yīng)激性高血糖糖尿病病人非糖尿病病人？低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）7070-8080-9090-100100-110300290 -300280 -290270 - 280260 - 270250 -260240 -250230 -240220 -230210 -220200 -21

19、0190 -200180 -190170 -180160 -170150 -160140 -150130 -140120-130110-120Kosiborod et al. Circulation 2019;117:1018-1027 Circulation 2019;117:1018-1027 n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院內(nèi)死亡率的關(guān)系無糖尿病全部患者6.7mmol/L3.9mmol/L心肌梗死血糖的“J”形相關(guān)性胰島素干預(yù)方式Insulin focus: 胰島素、葡萄糖與氯化鉀以固定比例配置的溶液（葡萄糖-胰島素-氯化鉀溶液 GIK） ，以恒定的速

20、度靜脈注入，除非出現(xiàn)低血糖，否則一般不因血糖變化而調(diào)整藥物比例或輸入速度。Glucose focus：胰島素的用量不斷調(diào)整以維持血糖在既定目標(biāo)范圍。胰島素應(yīng)用方法及設(shè)想機制GIK ：葡萄糖-胰島素-氯化鉀溶液 glucose-insulin-potassium fusionGI ：葡萄糖-胰島素溶液insulin ：靜脈或皮下用胰島素，溶液中不含葡萄糖GIK or GIinsulin氧化應(yīng)激細胞內(nèi)糖代謝心肌收縮力游離脂肪酸心肌氧耗再灌注損傷心肌細胞鉀再攝取臨床研究-GIK/GI干預(yù)研 究例 數(shù)干預(yù)方式干預(yù)組主要終點結(jié)果評價DIGAMI620住院時：GI出院：皮下胰島素共3個月1年相對死亡率下降

21、29%死亡率下降可能是后續(xù)胰島素治療的結(jié)果ECLA407GIK再灌注亞組住院死亡率下降66%；高劑量亞組1年死亡率下降63%樣本量少，其他治療措施異質(zhì)性高；無法解釋無灌注組結(jié)果POL-GIK954GIK隨機化后35天心血管事件無差異，死亡率增加后續(xù)胰島素用量??；干預(yù)組低血糖發(fā)生率較高CREAT-ECLA20210GIK隨機化后30天時死亡率、心臟停搏及心源性休克等終點事件均無差異宣告對于AMI，完全無視降糖的GIK治療是失敗的AMI：急性心肌梗死 GIK：葡萄糖-胰島素-氯化鉀溶液 GI：葡萄糖-胰島素溶液 臨床研究-glucose focusDIGAMI 2019DIGAMI-2 2019

22、HI-5 2019血糖控制目標(biāo)-ADADAGAMI研究系列的設(shè)計研究設(shè)計例數(shù)血糖目標(biāo)620靜脈用胰島素控制血糖7-10 mmol/L后續(xù)皮下胰島素控制目標(biāo)原文未提供1181靜脈用胰島素控制血糖7-10 mmol/L皮下胰島素控制空腹血糖5-7 mmol/L，餐后血糖7-10mmol/L隨機化controlInsulin-Glucose ivInsulin s.cDIGAMITwo arms隨機化Insulin-Glucose ivInsulin-Glucose ivStandard glycemic controlcontrolDIGAMI-2Insulin s.cThree armsDAGA

23、MI研究系列的結(jié)果比較研究血糖目標(biāo)mmol/L實際控制水平 mmol/L主要終點結(jié)果評價DIGAMI7-10隨機化后24小時對照組：11.74.1干預(yù)組：9.63.3P0.0001出院時對照組：9.03.0干預(yù)組：8.23.1P0.01一年相對死亡率下降29%不能排除死亡率的下降是由后續(xù)胰島素治療所貢獻的。DIGAMI-2靜脈胰島素： 7-10皮下胰島素：空腹 5-7餐后 7-10隨機化后24小時胰島素 iv+s.c 組9.13.0胰島素 iv 組9.12.8對照： 10.03.6P=0.0001三組間3年死亡率無統(tǒng)計學(xué)差異提示：急性期和長期血糖控制不能改善AMI生存率。研究仍然提示空腹血糖是糖尿病病人AMI的預(yù)后因素。短期強化控制血糖能否改善