風險管理工具--謝京軍部分課件

1、危險與可操作性分析分析(HAZOP)危險與可操作性分析(HAZOP)危險與可操作性分析(HAZOP) (IEC 61882)HAZOP分析方法是英國帝國化學工業(yè)公司（ ICI）為解決除草劑制造過程中的危害于1960年代發(fā)展起來的一套以引導詞（Guide Words）為主體的危害分析方法，用來檢查設計的安全以及危害的因果來源。是一種用于識別工藝設計缺陷、工藝過程危險及操作性問題的分析方法；假定事故是由偏離了設計或運行目的引起的；從正常運行中識別潛在的偏差。如何實施?一個系統化的頭腦風暴技術，使用應用于相關參數的“引導詞”用來識別危害:否,更多,除了,沒有危險與可操作性分析(HAZOP)概念關注小

2、組討論,將“偏差”應用到具體的點對過程參數應用引導詞生成偏差通過討論每一個偏差產生的原因來檢查過程識別后果評價風險與防護手段如果需要,作出推薦包括過程的所有部分危險與可操作性分析(HAZOP)分析的目的HAZOP分析的目的是系統、詳細地對工藝過程和操作進行檢查，以確定過程的偏差是否導致不希望的后果。該方法可用于連續(xù)或間歇過程，還可以對擬訂的操作規(guī)程進行分析。HAZOP分析組將列出引起偏差的原因、后果，以及針對這些偏差及后果已使用的安全裝置，當分析組確信對這些偏差的保護措施不當時，將提出相應的改進措施。危險與可操作性分析(HAZOP)潛在應用領域生產工藝設備與設施評價工藝安全危害作為HACCP的

3、初步開始操作者錯誤(“使用錯誤一詞”)危險與可操作性分析(HAZOP)危險與可操作性分析流程定義定義范圍和目標定義責任建立團隊準備計劃研究工作收集數據記錄形式達成一致估計時間安排進度檢查把系統分解成部分選擇一部分并定義設計意圖對每個要素使用引導詞識別偏差識別偏差造成的結果和產生原因識別是否存在顯著的問題識別保護、發(fā)現和顯示機制識別可能的修補/轉移方法（可選項）達成一致的行動重復系統每個部分和每個要素文件和跟進行動記錄檢查的結果簽署文件形成研究報告實施跟進行動需要時，再次研究系統的部分形成最終報告危險與可操作性分析(HAZOP)引導詞引導詞解釋意義備注不，沒有，空白（no, not, none)

4、完全沒有該功能設計或操作要求的指標和時間完全不發(fā)生；如無流量、無催化劑沒有部分功能參與,但也沒有發(fā)生什么事偏大(more)偏小(less)定量增加或定量減少同標準值相比，數值偏大；如溫度、壓力、流量等數值偏高同標準值相比，數值偏??；如溫度、壓力、流量等數值偏低其用于量與性質,如流量,溫度,以及如加熱與反應的功能伴隨(as well as)部分(part of)定性增加或定性減少在完成既定功能的同事，伴隨多余事件發(fā)生；如物料在輸送過程中發(fā)生組分及相變化只完成既定功能的一部分；入組分的比例發(fā)生變化，無某些組分獲得想要得到的功能與操作此外,發(fā)生些什么僅僅獲得很少的功能,一些沒有相逆(reverse)

5、邏輯上與想要獲得的功能相反出現和設計要求完全相反的事物；如流體反向來流動，加熱而不是冷卻，反應向相反的方向進行其主要用于功能性事項；例如，逆流或可逆的化學反應。其也可以用于物料；例如，用非毒性替代毒性或用D-旋光異構體替代L-旋光異構體異常(other than)完全相反出現合計要求不相同的事物；如發(fā)生異常事件或狀態(tài)、開停車、維修、改變操作模式無法實施原有的功能；一些完全不同的事情發(fā)生。危險與可操作性分析(HAZOP)常用HAZOP分析工藝參數引導詞工藝參數偏差空白(none)+ 流量= 無流量過量(more)+ 壓力= 壓力高伴隨(as well as)+ 一相= 兩相異常(other th

6、an)+ 操作= 維修流量 時間 頻率 混合壓力 組成 粘度 添加劑溫度 pH值 電壓 分離液位 速度 信號 反應危險與可操作性分析(HAZOP)引導詞偏大(more)偏小(less)無(no)相逆(reverse)部分(part of)伴隨(as well as)異常(other than)設計參數流量流量過高流量過低無流量回流濃度錯誤雜質錯誤物料 溫度溫度過高 溫度過低壓力壓力過高壓力過低液位液位過高液位過低 無液位腐蝕量腐蝕量過大時間太長，太遲太短，太快缺一步驟步驟相反遺漏操作額外操作錯誤時間其他參數：泄放排放、維修、靜電、電力供應、蒸汽供應、儀表氣供應、循環(huán)水供應、消防系統偏差矩陣危險

7、與可操作性分析(HAZOP)危險與可操作性分析(HAZOP)的步驟危險與可操作性分析(HAZOP)危險與可操作性分析(HAZOP)危險與可操作性分析分析(HAZOP)偏差原因結果防護措施推薦在混料中高溫蒸汽加熱控制失誤進料#1達到分解溫度激烈反應產生毒性氣體人員暴露/傷害設備損壞混料機不同的高溫聯鎖混料機通風每季度測試互鎖每月增加蒸汽加熱控制監(jiān)測危險與可操作性分析(HAZOP)經驗 如何易于應用該模型?簡化決策允許不同現場的統一分析引導的過程步驟(如果可能,使用“引導詞”) 本模型限制僅僅應用于特定的情況可能需要使用其它模型來對風險進行定量不是一個結構性的方法不能設計成定量的風險評估輸出比較復

8、雜預危害分析(PHA)預危害分析(PHA)預危害分析(PHA)預危害分析(PHA)(ISO14971)基于應用以前經驗、災害知識或故障來識別未來造成傷害的災害事件，對給出的活動、設施、產品或系統估計其發(fā)生的概率。使用較久的工具，在化工和軍工行業(yè)使用了幾十年用于安全方面“如果，將會發(fā)生”是預危害分析的前身在新的或變動的過程早期使用用來識別、考慮和降低風險的定性的、感性的工具如何實施?識別 風險事件發(fā)生的可能性定性評價導致損傷或損壞健康可能范圍識別可能的補救措施預風險分析（PRA）預風險分析與預危害分析預風險分析（Preliminary Risk Analysis）預危害分析（Preliminar

9、y Hazard Analysis)在某些文獻中，預風險分析和預危害分析是通用的預風險分析包含了對危害的影響和發(fā)生可能性的分析預風險分析（PRA）- 特點與益處結構性不強，容易適用于各種情況在進行分析時，可以使用模板表格或檢查表可以使用來源廣泛的信息，從歷史的、特定定量的到基于相似設備或過程推測出的數據可以在一個產品或工藝開始的早期（如概念設計）開始當對一個新的產品或工藝進行風險評價時，通常把預風險分析作為風險管理的第一步預風險分析（PRA）- 限制非正式和彈性過強除非同樣的一群人連續(xù)參與或連續(xù)采用詳細的一套問卷，風險團隊做出的預風險分析可能錯失某些潛在的危害領域，這主要取決于風險團隊成員的經

10、驗和專業(yè)水平在項目早期實施預風險分析，不一定考慮到所有的設計要素在設計或建造過程中會發(fā)生變更，預風險分析中考慮的情況與最終的竣工情況可能不一樣預風險分析（PRA）- 何時采用通常用于信息有限的情況開始于產品或工藝的早期計劃階段，這樣在設計階段的各種備選方案均可被考慮當剛開始考慮對產品、工藝、服務或材料進行變更時預風險分析的輸出結果為更深入的使用其他工具的風險分析提供啟示預風險分析（PRA）實施步驟風險矩陣表列出已知潛在危險文獻先前的項目報告的事件投訴嚴重性排行發(fā)生頻率代碼與估計風險代碼一次性的建立，并 保持相同產品的分類來源于產品設計的危險危險調查/控制嚴重性頻率重要性預風險分析（PRA）預危

11、害分析(PHA)來源于產品設計的危險危險調查/控制嚴重性頻率重要性物料錯誤SOP，不同方法核對嚴重隨機I缺乏穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究小偶然I預風險分析（PRA）潛在應用領域分析現在的系統區(qū)分危險的優(yōu)先次序評價通用類型產品的危險類型,然后對產品進行分類并最終指定產品開發(fā)早期:詳細的設計資料非常少,或者先前的操作規(guī)程需要進一步研究對于產品:工藝或設施的設計用其它風險管理工具進行進一步的評估預風險分析（PRA）- 類型幾種類型的預風險分析頭腦風暴式檢查表和標準問題式“如果-怎樣”式場景計劃（遠景規(guī)劃）表格推動式預風險分析（PRA）- 頭腦風暴式對與工藝、產品、系統、材料、決策或活動相關的危害和風險進行頭腦風

12、暴，是形式最簡單、非結構性最強的預風險分析；各專業(yè)的專家參與；采用的識別風險的頭腦風暴技術與用于質量改進程序和通用問題解決活動的頭腦風暴技術是一樣的。預風險分析（PRA）- 頭腦風暴式實施好頭腦風暴式預風險分析，要知曉、了解風險問題并將其作為關注的焦點。風險問題使用新的給藥裝置對患者會造成哪些風險如果某種關鍵原材料只有一個供應商，潛在的質量風險和商務風險是什么如果藥監(jiān)部門的審計關注于新的過程分析技術（PAT）的應用，有哪些合規(guī)的風險在以上案例中，清晰地定義了風險對象：病患、質量和商務、合規(guī)性。這可幫助風險團隊有針對性的工作。預風險分析（PRA）- 頭腦風暴式頭腦風暴式預風險分析的范圍很廣，通過

13、對事項或危害的各方面進行分析后，可以把范圍縮小。在右側的表中顯示了某些分類。一旦識別出潛在的危害，就可以估計出它們的嚴重性和發(fā)生的可能性；可以使用數字式的考量（低=1，嚴重=5），或文字式的描述（低、中、嚴重）；確定可能的糾正措施，并估計其降低的風險影響以對其進行分級分析結果可以用敘述的報告形式或使用與后面“表格驅動”類似的表格表述。產品性質操作階段安全鑒別效力純度質量正常操作非正常/緊急操作維護啟動清潔備用退役工藝步驟地理位置材料和部件的接收存儲/倉庫稱量混合在線暫存在線控制滅菌灌裝貼標取樣監(jiān)測放行運輸配送地點（位置）建筑物層翼區(qū)塊房間預風險分析（PRA）- 檢查表式檢查表-標準問題式的預風

14、險分析是各種各樣的；若基于文件化的經驗、專家的觀察、潛在的問題或者它們顯著地可能性存在，則使用這種方法時是非常有幫助的；當使用一致的評價標準對各種不同的選項進行比較時，檢查表-標準問題式的預風險分析是非常有用的。預風險分析（PRA）- 檢查表式若用預風險分析比較幾家運輸供應商時，標準問題可能包括以下問題運輸商是否服務于其他的醫(yī)藥公司？已進行了多少年的運輸服務？運輸商車隊中的運輸車輛的使用年限情況（可使用的年限和已使用的年限）？有多少運輸車輛帶有可控制溫度的貨倉？保溫/控溫運輸車輛上是否有溫度監(jiān)測設備？是否在所有運輸車輛上均配有溫度檢測設備？通過這些問題的答案，可以找出危害和風險。分析結果可以用

15、敘述的報告形式或使用與后面“表格驅動”類似的表格表述。預風險分析（PRA）- 檢查表式檢查表的項目與標準問題的結構類似。在下面的案例中，專家們針對問題答案對風險的增加或降低提出了他們的判斷；服務于其他醫(yī)藥公司在過去的3年中沒有相關的經歷，中度風險或高風險商務運輸的年限低于5年，中度風險或高風險運輸車輛的年限（可使用年限與已使用年限）低于3年，低風險帶有控溫貨倉運輸車輛的數量如果所有運輸車輛均帶有溫度控制貨倉，低風險商務運輸的年限低于5年，中度風險或高風險保溫/控溫運輸車輛上的溫度監(jiān)測設備如果所有運輸車輛均有溫度檢測設備，低風險預風險分析（PRA）- “如果-怎樣”“如果-怎樣”預風險分析通過歸

16、納原因來檢查假設的情況；重復提問“如果-怎樣”問題，直至答案對于進行的風險分析是足夠詳細的；“如果-怎樣”預風險分析可以由團隊進行頭腦風暴或者向各專業(yè)人員填寫問卷完成；如果對于工廠的動力電纜是否購買進行檢查，問題如下如果對工廠的變壓器和電纜的預防性維護進行的不足會發(fā)生什么如果由于汽車將電纜架撞倒，電纜下落會發(fā)生什么對于每個“如果”的陳述，應評價“那么”回應的影響和它發(fā)生的可能性；分析結果可以用敘述的報告形式或使用與后面“表格驅動”類似的表格表述。預風險分析（PRA）- 場景計劃式場景計劃是更精密的“如果-怎樣”式預風險分析；在開始場景計劃前，組織者要準備真實的和挑戰(zhàn)性的場景；普遍的方法是確定場

17、景的目的和范圍；收集數據并描述現有的情況；識別并描述現有的條件，以及在某個領域內的合理事項；創(chuàng)建一個從現有情況進化的場景；當團隊應對這些事項時，記錄下決策的結果、如何進行決策、決策者、以及決策的依據；在場景的結論中，導出“審核活動后”的情況，不僅關注最終的輸出，還要關注過程；準備報告總結過程、結論和建議項。預風險分析（PRA）- 表格驅動式所有預風險分析中彈性最小的；可能限制風險分析的創(chuàng)造性；表格的設計和樣式不是固定的；其他的預風險分析方法也可以運用表格組織和記錄發(fā)現的問題。預風險分析（PRA）- 實施實施預風險分析的方法組建風險分析團隊；制定目標和原則；收集需要的信息；確定進行風險分析的對象

18、系統或活動；實施風險分析；識別現有的控制或保護手段；估計風險；識別需要進行的控制；準備報告并保留記錄。預風險分析（PRA）- 表格示例預風險分析項目負責人：題目 內部 外包 位置分析者聯系方式：分析： 啟始的 更新的 補充的描述預訂完成日期潛在的后果風險評價1-10；1=最低需要進行下一步分析系統危害現有的對策可能性影響風險是否起草者 日期項目負責人簽字 日期質量部門簽字 日期預風險分析（PRA）- 表格示例危害基本條件危害發(fā)生的原因危害的效果需要糾正措施嗎（是/否）決定的糾正措施備注預危害分析表系統/項目系統負責人頁碼系統/功能分析人開始日期操作模式完成日期預風險分析（PRA）- 表格示例系

19、統或功能模式或狀態(tài)危害基本條件潛在的事故潛在事故的原因結果風險評估發(fā)生概率（1=最低）影響（5=最高）風險預風險分析表項目系統負責人頁碼系統/項目分析人日期備注37項目風險評估項目風險評估是一個風險管理工具，以估計風險的相關影響來確定風險排序項目生產工藝建筑環(huán)保、健康、安全的影響38項目風險評估風險評估的方法風險發(fā)生可能性可檢測性低中高低中高影響高BAA風險級別A112中CBAB123低CCBC233風險級別優(yōu)先級A高風險1高 = 控制與預防B中度風險2中 = 考慮采取行動C低風險3低 = 監(jiān)測39項目風險評估序號事項事件、錯誤、風險（描述）后果（影響描述）影響（高、中、低）發(fā)生可能性（高、中

20、、低）可檢測性（低、中、高）優(yōu)先級（1-2-3）高優(yōu)先級的控制/預防措施（級別為1的）行動負責人1項目1.1交付時間選定的設備中有沒有長交貨期的2工藝2.1技術項目中使用了哪些已知和未知的技術？已知的技術是否是過時的技術？2.2工藝參數在預定的時間期限內工藝參數能否最終確定下來?2.3原材料選擇的工藝需要新的原材料嗎? 需要的原材料的放行分析完成了嗎? 供應商和備選供應商確定了嗎?2.4污染和交叉污染有沒有對產品造成污染和交叉污染的風險?3建筑3.1施工許可（當地政府）需要施工許可嗎？是否在環(huán)評技術后才能拿到施工許可？.4健康、安全與環(huán)境項目GxP風險評估示例一序號區(qū)分GMP要求源于GMP要求

21、的潛在GMP問題可能性含義降低風險的方法（符合GMP或解決問題）DQIQ校準OQPQSOP可能性含義備注負責人11人員2對操作人員進行培訓錯誤的操作，錯誤的行為C再確認期間對人員進行GMP培訓，并保留培訓記錄XXXE62位置2不存在交叉污染交叉污染A流向原則（人流、物流）空調壓力分區(qū)SOPXXXXXXXXXXD153設備1URS設計無依據或者錯誤的依據C準備項目URS準備系統URS確認過程中，依據URS進行確認XXXXXXXE4衛(wèi)生操作5文件6生產7質檢8儲存9運輸可能性A 非常高，難于檢測B 高C 顯著，可以檢測到D 低E 很低，易于檢查到F 幾乎不可能含義 危機病患，產品召回 關鍵的OOS

22、，潛在的檢查項 非關鍵的OOS，非潛在的檢查項 技術活組織問題40項目GxP風險評估示例二序號產品或工藝失敗模式失敗結果嚴重性原因頻發(fā)性控制可發(fā)現性RPN行動措施負責人時限1.1放大收率低高成本、低含量、低產量7內在的工藝設計缺陷8DOE / 試驗批/ OEE4224分析根本原因，再試制三批 2.1生產能力低重現性較低的PPK4粒徑和密度6質檢檢測5120用不同粒徑的物料進行試驗3.1原材料物料A低收率、低含量、均一性較差 7粒徑和密度6質檢檢測5210用不同粒徑的物料進行試驗4.2能力產品混合換型清潔時間較長、影響生產能力5設備內產品太多6生產計劃390大設備的清潔驗證5.2質量驗證失敗(I

23、Q /OQ / PV / CSV / 分析方法)重新進行工藝驗證、高成本、項目延期8驗證結果不符合標準6在正式驗證批之前進行試驗批296做更多的試驗批6.3設備供應商支持生產中發(fā)生的問題調試不成功、設備偶爾停機6 設計失敗 5設計確認、認真的調試6180FAT/SAT7.2法規(guī)符合穩(wěn)定性試驗失敗藥監(jiān)局批準短效期批準的效期過短，影響上市時間8產品質量不穩(wěn)定4保證穩(wěn)定性情況符合藥監(jiān)局的要求396請當地藥監(jiān)部門審核穩(wěn)定性試驗方案9.2 采購膠囊殼穩(wěn)定性失敗項目延期8變更來源2每月發(fā)布檢測數據348開發(fā)第二家供應商41風險排行與過濾風險排行與過濾比較并區(qū)分風險優(yōu)先次序如何實施?主要評價多多種定量與定性

24、的每一種風險因素要將基本風險問題分解成許多組分,其需要捕獲涉及的風險因素這些因子組合成單個的相關的風險得分,其可以進行比較,區(qū)分優(yōu)先次序并排行風險排行與過濾潛在應用領域區(qū)分制造現場優(yōu)先次序用于藥政或業(yè)界的檢查/審計當對于風險的組合以及下面的處理結果是相反的，并且難以用單個工具進行比較時,風險排序方法尤其有效管理需要對相同的組織框架內部對風險進行定性和定量地評估風險排行與過濾風險識別在生產和/或過程中反復出現質量相關問題風險分析1999-2002生產問題2000-2002投訴2000-2002調查報告2000-2002召回從制造企業(yè)所考慮的其它信息風險排行與過濾風險評估：風險評價基于經典方法乘因

25、子概率的三個級別稀有質量事件少見質量事件經常質量事件風險排行與過濾風險評估：風險分析分析生產問題現場產品名稱反復出現問題/缺陷類型AABC單元破裂BACB片破裂CBAC在凍干過程中回熔ACAB異物風險排行與過濾風險評估：風險評價風險評價加入生產問題現場產品名稱反復出現問題/缺陷類型概率資源風險（概率乘資源）AABC單元破裂45002000BACB片破裂25001000CBAC在凍干過程中回熔450200ACAB異物250100風險排行與過濾風險評估：風險控制風險控制行動加入生產問題現場產品名稱反復出現問題/缺陷類型糾正行動開始日期概率資源風險（概率乘資源）AABC單元破裂開始強制實施45002

26、000BACB片破裂調查B開始25001000CBAC在凍干過程中回熔調查過程改與生產 改進450200ACAB異物開始 拒絕 250100風險排行與過濾風險評估:風險分析分析過程問題過程相關產品打印變量數據ABCACBBACCABCBA水泡眼：水泡眼箔癟ABCACBBACCAB風險排行與過濾風險評估:風險評價風險評估加入工藝問題過程相關產品概率資源風險（概率乘資源）打印變量數據ABC45002000ACB450200BAC450200CAB4520CBA45002000水泡眼：水泡眼箔癟ABC25002000ACB250100BAC250100CAB250100風險排行與過濾風險評估:風險控

27、制風險控制行動加入工藝問題過程相關產品糾正措施實施日期概率資源風險（概率乘資源）打印變量數據ABC項目開始，糾正措施在討論中45002000ACB450200BAC450200CAB4520CBA45002000水泡眼：水泡眼箔癟ABC強制實施25002000ACB250100BAC250100CAB250100風險排行與過濾風險溝通 提供給利益共享方更新的風險控制步驟綜述風險審核 藥政負責人更新綜述以便支持/高層管理決策風險排行與過濾風險矩陣(1)風險排行與過濾風險矩陣(2)調試決策工具系統影響產品質量和患者安全嗎系統的完全操作能只用校準檢測嗎嚴格評估工具（復雜度/關鍵度）巡回檢查遺留問題清

28、單供應商工廠檢查和啟動記錄安裝調試運行調試文件確認校準項目團隊定義系統和邊界間接影響和沒有影響系統直接影響系統調試決策工具調試決策工具輔助統計工具輔助統計工具輔助統計工具控制圖(例如):常規(guī)控制圖(見ISO-8258)帶警戒限的均值控制圖(見ISO-7873)驗收控制圖(見ISO-7966)累積控制圖(ISO-7871)加權移動平均方法實驗設計(DOE)排列圖過程能力分析輔助用于：有效數據的評估幫助判斷數據顯著性輔助統計工具輔助統計工具控制圖(ISO 7870)指示一個構成系統變動范圍顯示統計測定過程平均值兩側的控制上限與下限在控制圖注釋邊際通過控制上下限度應用統計公式結算數據數據點在這些邊際

29、以外顯示由于特殊原因造成的變動可以發(fā)現并排除需要在工藝方面進行變更而得到改進輔助統計工具輔助統計工具控制圖潛在應用領域監(jiān)測關鍵參數提供判斷信息過程能力變化控制一些圖帶有警告限與趨勢分析輔助統計工具輔助統計工具控制圖:常規(guī)控制圖(ISO 8258)使用警告限分析趨勢模式潛在應用領域對過程的統計控制輔助統計工具輔助統計工具算術平均值與警告限的控制圖(ISO 7873)一個控制圖帶有警告限與行動限潛在應用領域能基于先前的質量測量提供一個在過程與質量聯系的基本構成產生一個對調整過程的推薦可以與過程分析技術工具一同應輔助統計工具輔助統計工具控制圖:驗收控制圖(ISO 7966)制圖帶有中心線其在一個可接

30、受的過程區(qū)理想的平均值應當是目標值潛在應用領域在常規(guī)的批制造中可以給出判斷取樣量,行動限與決策標準的指導可以開始在過程耐用性/6程序下繼續(xù)改進輔助統計工具編制限度與范圍S. Rnninger, Roche輔助統計工具輔助統計工具控制圖:累積控制圖(ISO 7871)從平均值或先前定義的值累計偏差并對時間或事件發(fā)生繪圖(例如,累積和控制圖)判斷監(jiān)測的過程是否發(fā)生變更其將檢測0.5到2位置關于在相同的取樣量常規(guī)控制圖倍數輔助統計工具控制圖:累積控制圖(ISO 7871)潛在應用領域分析過程參數或分析結果(例如PAT)在使用其它控制圖趨勢可以見到前，允許檢測到在過程中微的差異輔助統計工具控制圖:累積

31、控制圖(ISO 7871)輔助統計工具控制圖:加權移動平均方法算術移動平均是一種簡單, 用加和時間期間數鄰近值并用時間期間數除這個和潛在應用領域分析過程參數或分析結果(例如PAT)在使用其它控制圖趨勢可以見到前允許檢測到在過程中微的差異輔助統計工具實驗設計(DoE)在統計考慮的基礎上設計實驗分析數據與結果以便判斷建立關鍵參數過程變動探測潛在的干擾輔助統計工具試驗設計（DOE）輔助統計工具實驗設計(DOE)潛在應用領域研究與開發(fā)領域建立回顧性評估的參數(證明接受范圍)系統地選擇某些合并的變量,其可能分離這些變量的單獨影響特殊變量:關注優(yōu)化設計參數來減小優(yōu)化設計前的變動使輸出參數命中平均目標值輔助

32、統計工具在注冊中的實驗設計(DOE)使用的實驗設計類型,例如,全面/部分因子證實選擇的因素與響應作為附件在研究中的因素數量與水平帶有每一個組合因素響應值的實驗矩陣圖形展示研究與相互作用因素的相對顯著性系數輔助統計工具注冊中的實驗設計(DOE)統計評價實驗設計得到的模型(例如,方差分析表)圖形展示研究中的因素與其響應的相關顯著性(例如,響應曲面與等高線)提供一個清楚的總體結論設計空間(基于實際測試結果和/或基于模型)作為定義已經在ICH-Q8中描述了證實由實驗設計得到的模型輔助統計工具排列圖按照遞減的順序通過繪制累積的頻率圖得到相關頻率數據用圖型與順序分析最基本因素潛在應用領域識別對系統最大累積

33、影響的因素在過程中的不多的重要因素:屏蔽掉不顯著的因素輔助統計工具 排列圖輔助統計工具過程能力分析估計產品缺陷的潛在百分比工序能力值cp=0.5cp=1cp=3圖解不同工序能力值超出限度統計值13.58%0.27%approx. 0在限度內值86.42%99.73% 99,999999 %結果：過程失去控制統計結果統計結果過程在控制之下輔助統計工具工序能力分析潛在應用領域監(jiān)測/測量工序變異性回顧地分析數據年度產品審核確定工序變異性與規(guī)格標準間的關系要求:過程具體的數據藥政方與業(yè)界都可以用的工具輔助統計工具直方圖對收集到的數據一個簡單,圖示的工具包括其分散與中心的趨向提供最簡單的方法來評價數據的

34、分布輔助統計工具散點圖(x/y-圖)描述一個變量對其它變量的影響通常用點來展示一個變量的觀察值對其它變量值的響應如何實施:用二維的方法繪制參數x與y82能力研究實例：小盒檢重機的確認在現場安裝結束后對能力進行研究輔助統計工具序號檢測方法可接收標準檢測結果1稱一件正常產品E1克NA2在正常運行速度下啟動小盒檢重機，用上面的產品通過檢重機30次，并記錄數值e應位于以下范圍內:20.0-20.3克e1_e2_e3_e4_e5_e6_e7_e8_e9_e10_e11_e12_e13_e14_e15_e16_e17_e18_e19_e20_e21_e22_e23_e24_e25_e26_e27_e28_

35、e29_e30_e-E1應為0.15克最大（e-E1）：克83GOOD84BAD輔助統計工具XX年第三季度對于制劑關鍵質量屬性的回顧產品關鍵質量屬性(CQAs)含量溶解度微生物 (GLIMS)水分(GLIMS)CPCPK CPCPK CPCPK CPCPK CPK CPK BXX 100mg2.882.853.04NA NA BXX 500mg 3.423.185.04NA NA PXX 2.5mg C2.251.536.135.152.511.82NA3.113.042NA PXX 2.5mg R2.492.283.353.311.560.61.671.366.289NA PXX 5mg C

36、2.671.867.745.882.551.83NA4.455.344NA PXX 5mg R2.332.133.943.741.441.111.791.712.73NA BXX 25mg3.573.28NA 5.74NA NA NA NA 4.58NA BXX 50mg2.682.67NA 7.78NA NA NA NA NA NA Cpk = 1.67 1.33 = Cpk 1.671.0 = Cpk 1.33Cpk = 1.67 1.33 = Cpk 1.671.0 = Cpk 1.33Cpk 1.0PXX 2.5mg C 含量自從XX年2月發(fā)生了OOS后，趨勢得到了改善PXX 2.5m

37、g R 4小時的溶出度9月份未生產，與XX工廠的比較PXX 2.5mg R 7小時的溶出度9月份未生產，與XX工廠的比較SXX 300mg 含量9月份未生產，尋求XX工廠幫助，在XX工廠完成審核，未得出結論NXX 20mg 含量和XX工廠對比，得到的結果相似，在XX工廠進行監(jiān)測工具組合工具組合概率風險評估(PRA)整合不同的可靠的模型工具,例如,故障樹,事件樹方框圖,失效模式與影響分析來數字化定量風險確定可能發(fā)生的質量風險情況,可能性與其發(fā)生后果估計參數用來確定各種時間的頻率與概率其涉及開發(fā)的模型,描繪開始意外事故時系統與操作者最初響應工具組合概率風險評估(PRA)如何實施?用來識別一個不希望

38、的最高事件,例如,“失去生命”或“失去任務”跟蹤所有可能導致這個事件的所有質量風險全程通過使用事件樹(故障樹)實施在最低水平:賦予對基本事件概率邏輯性的傳播到達的概率工具組合工具組合例子用其它方法進行下去定義一個分析范圍收集所有輔助系統的相關數據判斷所需要的其它信息描述期望的與收集到的過程條件審核直接的與間接的原因領域,使用結構的方法來識別風險使用評估工具(例如,統計)來評估危險因素工具組合工具組合例子用其它方法進行下去定義質量風險管理的范圍選出團隊與團隊的領導識別危險因素與危險因素的情況建立風險檔案使風險直觀化:設立風險忍受的邊界劃分風險開發(fā)風險減輕措施接受風險減輕措施貫徹風險減輕措施接下來

39、就是成功工具組合工具組合工具組合例子“蘇黎世災害分析法”方法學管理質量風險的一個系統方法第一步:基本數據細致定義范圍收集關于系統的相關數據確定需要的額外數據第二步:過程條件描述需要的,體系質量功能工具組合工具組合例子“蘇黎世災害分析法”方法學第三步:危害因素識別通過審核所有關鍵數據的系統手段不存在基于分析的具體系統的一個最嘉方法第四步:危害因素評估對影響結果進行額定,并對原因進行概率評估基于這些結果,產生風險檔案在這個檔案中,粉線與風險保護水平相比較:定義接受水平工具組合工具組合例子“蘇黎世災害分析法”方法學第五步:風險評價在風險檔案中額定影響,并完成風險檔案在風險檔案中,比較風險保護水平第六

40、步:降低措施對每一個不可接受的風險采取措施,以便降低后果與概率或二者優(yōu)先的對策工具組合工具組合例子“蘇黎世災害分析法”方法學第七步:剩余風險如果達到風險保護水平,可以接受剩余風險同樣,官方必須在決策中考慮現有的科學知識與技術溝通結果(風險溝通)匯總相關的風險可能忽視低風險維持風險管理(風險審核)更新藥政,特別是任何的變更預危害分析(PHA)危害可操作性分析(HAZOP)失敗模式效果分析(FMEA)失敗模式效果和危險程度分析(FMECA)關鍵控制點危害分析(HACCP)故障樹形圖分析(FTA)歸納的演繹的Comparison of methods歸納的方法(如果-怎樣?)演繹的方法關鍵控制點危害

41、分析(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)失敗模式效果和危險程度分析(FMECA/FMECA)故障樹形圖分析(FTA)優(yōu)點易于進行，提供了模板。類似于其他的管理體系，如ISO 9001限定了工藝和系統的經驗后，易于進行。易于進行，提供了模板對于特定非預期事件獨特的診斷工具?？梢杂脕碓u估失敗的組合。缺點最適合于流程工業(yè)熟知了工藝和系統后，有可能過于基礎了。僅限于評價單次失敗，不能評價失敗的組合。沒有身后的系統或工藝知識，難于進行。103Overview, toolsFTA故障樹形圖分析GMP 風險評估食品業(yè)醫(yī)療器械制藥業(yè)失敗模式效果分析危害可操作性分析危害可操作性分析或關鍵控制點危害分析危

42、害可操作性分析有限的經驗，新的工藝、系統等.失敗模式效果分析對設備非常了解對工藝和設備非常了解有限的經驗，新工藝有限的經驗，新設備關鍵控制點危害分析或失敗模式效果分析對工藝非常了解危害可操作性分析關鍵控制點危害分析有限的經驗，新的工藝、系統等根本原因調查對工藝非常了解風險管理在確認中的應用GMP要求第七章確認與驗證第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。107GxP風險評估總GxP風險評價評估了項目是否有GxP的影響，這樣以確定是否需要確認/驗證活動。這個評價是基于項目總需求進行的。具體的GxP

43、風險評價的目的是確定和最小化與藥品生產或與藥品相關的潛在問題。108GxP 風險評估 實例1GxP要求是否1是否是關于原料藥、或者通過化學、生物或其他方法得到的藥品的研發(fā)或生產項目2項目中是否包含并運用潔凈分區(qū)的原則3項目中是否包含用于藥品生產或者加工原材料、中間品、活性物質、原料藥或最終產品的計算機化或非計算機化系統4項目中是否包含用于收集、加工、檢查、分析或儲存用于監(jiān)測原材料、公用工程、房間、理化環(huán)境、微生物環(huán)境質量等的電子的或其他方式的數據5項目中是否包含用于對起始物料、半成品、成品、周轉容器等進行質檢和放行的中控系統（包括穩(wěn)定性檢測）6項目中是否有需要進行內部質量部門或者外部藥品監(jiān)管機

44、構進行GxP審計的系統109GxP 風險評估 實例2項目GMP評估第 頁A部分評估項目中包含的設施、設備或系統是否用于是 / 否1生產、加工、包裝或儲存用于人體或動物的商業(yè)化應用的、或者是人體臨床研究用地藥品或者原料藥？或者有直接控制或監(jiān)測上述部分功能的？2生產、加工、包裝或儲存原料藥？或者有直接控制或監(jiān)測上述部分功能的？3直接影響藥品、原料藥、中間品或其他GMP原材料與部件的檢測與放行或相關的文件4直接影響商業(yè)化產品或者臨床試驗產品的相關的法規(guī)、臨床或者消費者信息（如穩(wěn)定性、標簽等）5提供、改造或其它方式影響直接與產品接觸的公用工程（如水和蒸汽）或者直接影響關鍵GMP環(huán)境的公用工程（如房間溫

45、度、濕度和設備的清潔）6按照業(yè)主的要求，按照GMP要求來管理的項目GMP評估的結論是 / 否此項目為GMP項目（若上述六個問題中有一個答案是“是”的話，結論為“是” 若上述六個問題所有答案都是“否”的話，結論為“否”）110系統分解系統一套工程組分(如：管道、儀表、設備、設施、計算機硬件、計算機軟件等)的集合以實現確定的運行功能確定的系統 冷凍水 潔凈蒸汽注射用水暖通空調壓片消防系統系統邊界系統周圍的界限來定義系統是什么和系統包括哪些組分。系統定義和描述每個系統的范圍的系統邊界必須反映在相關的設計文件里，包括圖紙、說明、P&ID圖和設備時間表。 111目標分解結構目標分解結構是把物理狀態(tài)的工廠

46、結構性地劃分為功能相關的對象。并且，對象分解結構必須覆蓋工藝和建筑相關的功能以及相互之間的關系。112目標分解結構-實例113系統影響評估定義評價系統對最終產品質量是否有影響的過程。直接影響如影響或檢測作為放行依據的關鍵工藝參數或數據 間接影響如某些公用工程系統 無影響如標準的建筑/施工或安轉部分114系統影響評估影響評估的原則系統是否與產品直接接觸系統是否提供賦形劑、藥品的成分以及溶劑系統是否用來清潔或滅菌系統是否用來保護產品狀態(tài)系統是否用來生成用來接受或丟棄的數據系統是否是工藝控制系統，系統能影響產品質量，沒有獨立確認控制系統性能的系統115系統影響評估停車區(qū)電梯辦公室空調冷凍水生產區(qū)空調

47、樓宇自控系統滅菌柜純化水系統僅作GEP直接影響間接影響 ?無影響系統的特定用途和設計將影響系統的級別確認116系統影響評估 實例區(qū)域系統或設備影響評估系統是否（是/否）結論備注是否接觸產品提供輔料、成分或溶劑對其他系統進行清潔或滅菌保護產品狀態(tài)產生用于放行的數據控制影響產品質量過程（沒有控制系統功能的杜麗麗控制）直接影響間接影響無影響生產支持取樣間否否否是 否否直接影響混料罐否否否否否否間接影響純化水是是是否否否直接影響純蒸汽否否是否否否直接影響在線清洗系統是否是否否否直接影響工藝設備超濾單元是否否否否否直接影響噴霧干燥機是否否否否否直接影響公用工程壓縮空氣（儀表氣）否否否否否否無影響冷卻水否

48、否否否否否間接影響冷凍水 0-4 否否否否否否間接影響117用戶需求用來描述用戶對于設施、設備、公用工程和系統的功能、整體、操作性和遵守當地標準等各方面的要求的一份詳細文件。 每份用戶需求應得到相關人員的批準。 完全是關于用戶的需要通常寫在一份文件里，這文件稱作：用戶需求說明 URS必須關注在用戶期望的用途 118性能要求安裝要求運行要求工作流向性能確認運行確認系統安裝確認關系工藝要求和產品標準工藝驗證設計文件用戶需求確認驗證V模型119用戶需求當確定用戶需求時，請記住以下的情況：交付的質量質量管理計劃滿足的用戶需求決策偏差 (范圍)理解的用戶的需求沒有理解的用戶的需求用戶表達出的需求用戶沒有

49、表達出的需求用戶真正的需求Yx120用戶需求用戶需求是非常重要的，也是必須的。有了它，才能進行檢測，和后來的設備/設施驗證。用戶需求通?？梢缘教幑δ苄哉f明，以及其后的設計方案。用戶需求應 什么 而不是如何 為什么 期望的用途 用戶的責任廣大的讀者自然語言圖標等 121用戶需求示例122用戶需求分級123用戶需求評估序號源文件功能相反的功能風險評價方法行動測試文件追蹤和參考考慮了決定的方法之后的風險評估方法完成與否參考文件和文件號追蹤如URS, 流程圖和功能性描述目的 #/名稱/功能描述（適用的話，相關的傳感器）可能性影響程度可檢測性GMP-關鍵性檢測要求，詳細的方法/標示(如IQ, OQ, P

50、Q, SOP)責任人 / 期限可能性影響程度可檢測性GMP-關鍵性1.0XXXX_11_08_HVAC_URS_2.0U6.1.3.1-3U6.1.3.1-42級區(qū)域生產車間內所有的有暴露生產的房間和清潔的房間；和其他瞬態(tài)區(qū)域（如固體口服制劑的生產和內包裝區(qū)域，配料間，生產廢物氣閘，走廊等）.2級區(qū)域房間內粒子的要求:靜態(tài)下，粒子 每m3: 3500000 (0.5m); 832000 (1m); 29300 (5m)動態(tài)下: 未定義潛在的失敗:2級區(qū)域內的粒子數量超標失敗的來源:空調機組停止運轉過濾器泄露停電失敗的后果 :沒有潔凈的空氣流Risk not required air quali

51、tyHLHLLHHL在PID或其他文件中規(guī)定所有房間的潔凈級別:DQ 潔凈區(qū)的設計IQ 終端過濾器的恰當安裝OQ 空調機組的功能性測試PQ 決定房間的潔凈級別SOP 房間潔凈度不達標，定期再確認的SOP確定非計劃停電的應急預案DQIQ校準 OQ PQSOP 其他 HLHLLHHL是否124用戶需求追蹤矩陣調試與確認的原則公用工程部分自控部分關鍵方面項目用戶總需求系統 3系統 5屏障沒有影響 系統間接影響系統直接影響系統（包含屏障）用戶需求說明技術標準說明設計標準說明(調試要求)用戶需求說明要求分級與關鍵方面相關調試要求調試要求設計文件設計文件確認要求設計文件加強設計審核調試確認確認方案系統 影

52、響評估是否是否是否建筑部分系統 4調試方案設計 審核調試要求設計文件工藝部分系統 1系統 2目標結構分解需求追溯矩陣部件關鍵性評估部件關鍵性評估位號描述接觸產品嗎(Y/N)對產品的關鍵程度可接收標準結果將要實施的檢測運行結果維護結果備注對產品的關鍵程度(Y/N)方法學IQOQV921100注射用水制水機YY生產注射用水收到詳細的圖紙后再完成077-WFI-OD-1-SS3-001-HC注射用水制水水機與注射用水儲罐之間的管道YY接觸注射用水保證材質YN管道材質的控制（包括連接與焊接）無死角盡量縮短官路的長度YN控制管路的長度和管路的斜度XVxxxxxxIW閥YY接觸注射用水閥部件的材質必需滿足接觸注射用水的要求YN控制閥部件的材質，以及與水接觸部件的表面粗糙度存水時有