第2章藥物毒性代謝動力學(xué)

1、第2章藥物毒性代謝動力學(xué)一、研究目的(1)描述藥物在動物全身暴露及其毒性劑量和時間的關(guān)系;(2)了解毒性研究中藥物暴露量與結(jié)果之間的關(guān)系；(3)明確重復(fù)用藥的暴露延長對代謝的過程；(4)評價藥物在不同種屬、性別、年齡、生理和病理狀態(tài)下的毒性反應(yīng)；(5)評價毒理學(xué)試驗間的關(guān)聯(lián)性、毒理學(xué)試驗與藥效學(xué)試驗間的關(guān)聯(lián)性、毒理學(xué)結(jié)果對臨床試驗的支持作用；(6)闡明藥物的致毒機制和毒性發(fā)生、發(fā)展規(guī)律；(7)為進一步的非臨床毒性研究設(shè)計和臨床試驗的給藥劑量設(shè)置和藥物的安全性提供資料。第一節(jié) 毒代動力學(xué)的研究目的和內(nèi)容2continue二、研究參數(shù) 暴露：表達藥物濃度與駐留時間的關(guān)系 血漿藥物濃度或血漿代謝物濃

2、度C 血藥濃度曲線下面積AUC 藥峰濃度C max 達峰時間Tmax 半衰期t 1/23三 、研究內(nèi)容單劑量毒性研究 (急性毒性研究 ) 動物一次 (24vh 內(nèi)多次 ) 給藥 后 ,一定時間內(nèi)所產(chǎn)生的毒性反應(yīng).目的: 確定毒性試驗劑量,預(yù)測藥物全身暴露的速率程度 及 持續(xù)時間,為后期研究 提供依據(jù) .常用方法: 最大耐受量法,最大給藥量法,半數(shù)致死劑量法,固定劑量法,序貫法,近似致死量法,累積劑量法. 通常在藥品開發(fā)的早期進行，這些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此無法進行毒代動力學(xué)監(jiān)測。如果需要對其進行研究，可在研究中采集血漿樣本，儲存以備后期分析，但要求待分析物在樣本基質(zhì)中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

3、合乎要求。為解決在單劑量毒性研究中出現(xiàn)的問題，在此項研究完成后可另進行毒代動力學(xué)研究。42.重復(fù)給藥毒性研究 (長期毒性研究 )目的 :通過長期的重復(fù)給藥顯示動物的毒性,預(yù)測藥物可能對人的不良反應(yīng),降低其臨床用藥風(fēng)險.獲得的主要信息 :全身暴露情況,性別和種屬差異,劑量相關(guān)性,蓄積程度,肝藥酶的變化等 .方案設(shè)計和種屬選擇要盡可能與藥效學(xué)和藥代動力學(xué)原則相符合。毒代動力學(xué)可納入毒性研究設(shè)計中，包括最初重復(fù)劑量研究過程中，對合適的劑量水平中毒過程進行監(jiān)測。后期研究采用的步驟將依據(jù)前期研究的結(jié)果和試驗設(shè)計方案中出現(xiàn)的變化。早期毒性研究結(jié)果出現(xiàn)問題時，對特定藥物的監(jiān)測或特征描述可以擴大、縮小或修改。

4、53.組織分布研究 幾下幾種情況需要考慮藥物的組織分布:1.單次給藥有藥物在組織或器官積蓄,其組織半衰期顯著超過血漿半衰期,且達到毒性試驗給藥時間間隔的兩倍.2.藥代動力學(xué)和毒代動力學(xué)研究顯示循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)藥物或代謝物的穩(wěn)態(tài)濃度顯著高于單次給藥預(yù)測的濃度.3.單次給藥的組織分布研究中,藥物主要分布的組織有病理變化,應(yīng)考慮重復(fù)給藥的組織分布研究,解釋藥物與靶器官的關(guān)系 .4.具有特異性分布的靶向釋放藥物.64. 遺傳毒性研究 當體內(nèi)遺傳毒性研究出現(xiàn)陰性結(jié)果時，毒代動力學(xué)可以較好地描述所用種屬的全身中毒情況或?qū)μ囟ńM織的毒性效應(yīng)。 5. 致癌研究需致癌研究的藥物 :1.結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的新藥

5、或代謝物;2.長期毒性試驗中發(fā)現(xiàn)有細胞毒作用或?qū)δ承┡K器,組織細胞生長有異常促進的作用的藥物;3.致突變試驗結(jié)果呈陽性的藥物;76.生殖毒性研究 藥物對生殖能力胚胎和胎兒生長發(fā)育及分娩前后動物的影響. 生殖毒性研究時，中毒劑量的極限通常由母體毒性所決定。毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)并非對所有藥物生殖毒性試驗都是需要的，但在某些情況下，毒代動力學(xué)監(jiān)測是有價值的，尤其是對母體毒性低的藥物。 在缺乏藥理或毒理資料而難以斷定全身中毒量是否足夠時，毒代動力學(xué)原理有助于確定在生殖過程不同階段給藥以達到的中毒量。 雌性動物的下述試驗組可用于收集毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)。8第二節(jié) 藥物動力學(xué)的基本概念和重要參數(shù)一、藥物在體內(nèi)的分布和

6、消除 （1） 分布：藥物 從血液向組織、細胞間液或細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程。 房室模型 動力學(xué)的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于藥物 (毒物)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運及/或轉(zhuǎn)化速率。 9一室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡。 continue 10 一室模型計算公式：一房室模型（First-order compartment model）藥物吸收消除11continue二室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。 三室

7、模型：轉(zhuǎn)運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分。 12二房室模型二室模型藥物中央室周邊室吸收消除13 二室模型計算公式：C=Ae t+Be t C: t 時血漿藥物濃度 : 分布速率常數(shù) : 消除速率常數(shù) B 相外延至縱軸的截距 A 實測濃度和相各相應(yīng) t 時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距 e: 自然對數(shù)之底斜率= - 斜率=- /2.303 A+B 14continue (2)藥物的消除速率類型 藥物的消除速率：藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化引起的血藥濃度隨時間的變化。dC/dt = - kCn消除速率常數(shù) (Rate constant for elimination) 類型: 一級速率、零級速率15

8、16 一級消除動力學(xué) (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC零級消除動力學(xué) (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = - kdC/dt = - kCn消除速率常數(shù) (Rate constant for elimination) 1617零級 一級 零級 對數(shù)濃度 一級濃度 18一級消除動力學(xué)數(shù)學(xué)表達公式19一級消除動力學(xué)特點：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除 有固定半衰期 如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線2021 一級消除動力學(xué) (First order elimin

9、ation kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC零級消除動力學(xué) (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = - kdC/dt = - kCn消除速率常數(shù) (Rate constant for elimination) 21零級動力學(xué)(zero-order elimination kinetics)0級消除動力學(xué) 數(shù)學(xué)表達公式 0級消除動力學(xué)特點：消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除無固定半衰期 血藥濃度用真數(shù)表示時量曲線呈直線22非線性動力學(xué)消除:米氏消除動力學(xué)（混合型消除）： 包括零級和一級動力學(xué)消除在內(nèi)的混合型消除方

10、式。 如當藥物劑量急劇增加或患者有某些疾病，血濃達飽和時，消除方式則可從一級動力學(xué)消除轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵墑恿W(xué)消除。如乙醇血濃0.05 mg/ml時，則可轉(zhuǎn)成按零級動力學(xué)消除。 232425單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能；單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 計算公式： CL = K Vd= 0.693 Vd / t1/2 單位時間內(nèi)機體清除藥物的速率。 計算公式： CL = D / AUC1、消除率（ Clearance，CL ） 二、主要參數(shù)262.速率常數(shù)ke表示單位時間內(nèi)藥物從體內(nèi)消除的分數(shù)，即藥物從體內(nèi)任一時間消除與該時間內(nèi)藥物的量成正比。單位：h-

11、1反應(yīng)藥物從體內(nèi)消除的快慢例： ke=0.1 h-1表示每小時消除體內(nèi)藥物的10%。27 血漿藥物濃度消除一半所需時間3.消除半衰期（Half-life, T1/2） 零級消除動力學(xué): t1/2 = 0.5 C0/k 一級消除動力學(xué): t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率) 時間（h）時間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時間消除藥量不變半衰期隨濃度而變28體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比 Vd(L)A(mg)/C(mg/L)=F DC 4、表觀分布容積（Volume of distribution）設(shè)想藥物均勻分布于各種

12、組織與體液，且濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需容積。數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血藥物濃度的比例常數(shù) 29DrugVolume (L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血漿 3 L細胞間液 12 L細胞內(nèi)液 27 L體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系A(chǔ)cidic drugsBasic drugsAmphoteric drugs Neutral dru

13、gs堿性藥物因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值部分常用藥物的Vd總體液：42 L30 推測藥物在體內(nèi)的分布范圍 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織 計算用藥劑量：Vd=D/CVd的臨床應(yīng)用意義31hrs Plasma concentration 7.峰濃度（Cmax） 一次給藥后的最高濃度 此時吸收和消除達平衡 8.達峰時間（Tmax） AUC 5.曲線下面積 單位：ngh/mL 反映藥物體內(nèi)總量Area under curve 32 藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度2. 吸收速度： 比較 Tmax 絕對生物

14、利用度： F = 100% AUC血管外AUC靜注 不同制劑AUC比較 F = (AUC受試制劑 AUC標準制劑) 100%6、生物利用度（ Bioavailability ）1. 吸收相對量 相對生物利用度：33同一受試人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）A制藥公司產(chǎn)品 B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品34一室模型藥物的藥量-時間關(guān)系 Time course of drug concentration時 間 （分）血漿藥物濃度 (mg/L) 口 服 靜脈注射 一、一次給藥35hrs Plasma concentration 峰濃度（Cmax） 一次給藥后的最高濃度 此時吸收和消除達平衡 達峰

15、時間（Tmax） AUC 曲線下面積 單位：ngh/mL 反映藥物體內(nèi)總量Area under curve 36379.穩(wěn)態(tài)濃度（target concentration） 是安全有效的平均穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css），指多次給藥，并按照一級速率消除時，給藥速率與消除速率達到平衡時的血藥濃度。n)Css根據(jù)靶濃度計算給藥劑量和制定給藥方案，藥后還應(yīng)及時監(jiān)測血藥濃度，調(diào)整劑量，以始終準確地維持在靶濃度水平。 靶濃度DrugsTarget conc.Toxic conc.Acetaminophen15 mg/L300mg/LChloroquine20 ng/mL250 ng/mLDigoxin1 n

16、g/mL2 ng/mLImipramine200ng/mL1 mg/LLidocaine3 mg/L6 mg/LNortriptyline100 ng/mL500 ng/mLPhenobarbital15 mg/L30 mg/LPhenytoin10 mg/L20 mg/L38continue10 峰濃度C(ss)max、谷濃度C(ss)min11 蓄積因子R:表示多次給藥后藥物在體內(nèi)的累積程度.R = C(ss)max / C(1)max= C(ss)min / C(1)min =1/(1-ekT)39第三節(jié) 毒力代謝動力學(xué)研究的試驗設(shè)計原則1。方法可靠；2。試驗設(shè)計合理 給藥途徑、劑量、動

17、物數(shù)、取樣點等；3。結(jié)合毒理學(xué)和藥動學(xué)結(jié)果進行綜合分析40試驗設(shè)計應(yīng)注意事項 1。藥物暴露：藥物毒性效應(yīng)的定量 中毒程度可用原形藥物或其特定代謝產(chǎn)物的血漿(血清或全血)濃度或AUC表示。全身暴露（中毒）的定量可為評估受試種屬負荷劑量提供依據(jù)，并有助于明確種屬間、劑量組間和性別間的毒性相似性和差異性。41continue2，采樣時間和采血量（不超過1/10） 采集體液的時間點應(yīng)達到所需的頻度，但不可太頻繁以免干擾正常的研究，并引起動物過度的生理應(yīng)激反應(yīng)。每項研究的測試時間點應(yīng)滿足藥物中毒評估的要求。時間點的確定應(yīng)以早期毒性研究的動力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，也可根據(jù)預(yù)試驗或劑量-毒性效應(yīng)研究，以及在相同動物

18、模型或可以合理外推的其它動物模型另行研究。423，確定劑量水平以達到合適的中毒量 毒性研究中劑量水平的設(shè)置主要由受試種屬的毒性和藥理學(xué)效應(yīng)所決定。以下列舉的毒代動力學(xué)原理有助于劑量水平的設(shè)置。 (1)低劑量:即無毒性反應(yīng)的劑量。任何毒性研究的動物最小中毒量在理論上應(yīng)等同于，或剛剛超過推薦病人(或已知的)的最高用量。 (2)中等劑量：根據(jù)毒性研究的目的，中等中毒劑量應(yīng)該能正常反映較低(或較高)中毒劑量的適當倍數(shù)(或分數(shù))，以體現(xiàn)劑量-毒性效應(yīng)關(guān)系。 (3)高劑量：在毒性研究中，高劑量水平通常由毒理學(xué)的需要而定。一般要有少數(shù)動物中毒死亡，或體重明顯減輕。434。中毒程度的評估 試驗動物（數(shù)量、性別

19、、年齡） 在藥物毒性研究中，全身毒性效應(yīng)必須通過適當數(shù)量的動物和劑量組進行測定，以能獲得適用的毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)，為風(fēng)險評估提供依據(jù)。 毒代動力學(xué)可用在主體藥物毒性研究或其它相關(guān)研究的動物，或有代表性的部分動物身上進行。毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)的樣本，通常采用主體研究所用的動物，因為主體動物包括了大動物如犬，而其它的相關(guān)研究常用較小的種屬如嚙齒類動物。同時應(yīng)該采用雌雄兩種動物。445。給藥途徑 以改變給藥途徑(例如吸人、體表或非腸道釋放)來進行毒代動力學(xué)研究時，應(yīng)基于受試藥物擬推薦給藥途徑的動力學(xué)性質(zhì)。 對某一藥品采用新的臨床給藥途徑時，（例如一種初期作為口服劑型開發(fā)的產(chǎn)品隨后又作為靜脈給藥產(chǎn)品進行開發(fā)的情

20、況下，）必須確定改變臨床給藥途徑是否會顯著降低安全范圍。 該過程包括在人體比較現(xiàn)行的和推薦的給藥途徑下，進入體內(nèi)原形藥物和(或)其相關(guān)代謝產(chǎn)物量 (AUC和Cm)。 如果新給藥途徑引起人AUC和(或)CM的增加，或有生物轉(zhuǎn)化通路的變化，則應(yīng)通過動物毒理學(xué)和動力學(xué)研究以保證安全性。如果推薦的新途徑與現(xiàn)有途徑相比，進人體內(nèi)的藥物無顯著改變，則其它的非臨床毒性研究可著重于局部毒性試驗。456。代謝產(chǎn)物的測定 藥物毒代動力學(xué)的主要目的是了解受試藥物在產(chǎn)生毒理作用種屬中達到的全身中毒量。但在下列情況下，血漿或其它體液中代謝產(chǎn)物濃度的測定在毒代動力學(xué)試驗中更為重要： (1)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已

21、知是活性藥物； (2)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn)物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)； (3)受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化； 上述情況在毒性研究中給予動物該藥物后，測定主要代謝產(chǎn)物的血漿或組織濃度是評價中毒量的合適手段。467。數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)評價 所獲數(shù)據(jù)應(yīng)能對中毒量進行有代表性的評價。但由于動力學(xué)參數(shù)存在個體內(nèi)和個體間的差異，毒代動力學(xué)資料的動物樣本較小，因此通常不需要高精度的統(tǒng)計學(xué)處理。應(yīng)該注意平均值或中位數(shù)的計算以及變異性的測定，在某些情況下，個體動物的數(shù)據(jù)可能比統(tǒng)計分析的成組資料更為重要。478。分析方法 將毒代動力學(xué)結(jié)合毒性試驗，早期建立的分析方法應(yīng)根據(jù)生物轉(zhuǎn)

22、化情況和種屬差異來選擇分析藥物和檢測基質(zhì)(生物體液或組織)。研究方法對被測藥物應(yīng)是特異的，有足夠的準確度和精密度，定量限應(yīng)滿足為獲得毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)所預(yù)期測定的濃度范圍。48 必須說明分析藥物和檢測基質(zhì)(生物體液或組織)的選擇理由，檢測來自不同種屬樣本時，內(nèi)源性物質(zhì)可能會引起的干擾。通常選擇血漿、血清或全血作為毒代動力學(xué)研究的基質(zhì)。 如果藥物是消旋體或其它對映異構(gòu)體的混合物，對所選的分析物(消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體)應(yīng)另加說明。 在非臨床研究中檢測的藥物和基質(zhì)理論上應(yīng)與臨床研究一致。如果在非臨床和臨床研究中采用了不同的分析方法，則它們均應(yīng)進行充分認證。499。報告 指對得到的毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)、毒性效應(yīng)結(jié)

23、果的評價、以及應(yīng)用毒代動力學(xué)資料對毒理學(xué)結(jié)果進行解釋的綜合報告。應(yīng)提供動力學(xué)研究分析方法的概述，及其選擇測定基質(zhì)和藥物的依據(jù)。動力學(xué)資料在申報資料中的位置，取決于是特異地對某一毒性研究，還是能支持所有的毒性試驗。50其他：毒性作用復(fù)雜因素探索 應(yīng)考慮藥物與蛋白結(jié)合、組織攝取、受體性質(zhì)和代謝途徑上的種屬差異。例如，對于蛋白結(jié)合率高的藥物，用游離(未結(jié)合)型藥物濃度來表示中毒量更為合適。此外，代謝產(chǎn)物的藥理活性和毒理作用以及生物藥品的抗原性。血漿濃度相對較低時，特定的組織或器官中也可有藥物和(或)其代謝產(chǎn)物的存在。這些均為藥物毒性作用的復(fù)雜因素。 51第四節(jié) 特殊藥物和給藥途徑的毒代動力學(xué)研究一、

24、不同類別的藥物1。抗癌藥2。生物制品3。兒童藥物4。輔料52二、給藥途徑1。 靜脈注射2。 局部濃度3。 吸入藥4。 摻食給藥53第五節(jié) 毒代動力學(xué)資料解讀一、支持臨床研究二、注意事項 1。動物毒性存在品種和性別的差異，該差異與臨床評價關(guān)聯(lián)；2。毒性的嚴重程度與藥物劑量不成比例，可能是由于飽和現(xiàn)象或自身誘導(dǎo)的作用。3。毒性研究中血藥濃度偏高或偏底；4。考慮蛋白質(zhì)結(jié)合、組織攝取、受體性質(zhì)和代謝的種屬差異5 代謝物的藥理活動、毒理學(xué)作用和生物制品的抗原性545556毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄 毒物分子的跨膜轉(zhuǎn)運FreeBound組織器官體循環(huán)吸收生物轉(zhuǎn)化排泄游離型結(jié)合型代謝物57 被動轉(zhuǎn)運

25、(passive transport) 特點： 順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運 高 低 不消耗能量 不需載體，無飽和性 各藥間無競爭性抑制現(xiàn)象絕大多數(shù)毒物按此方式通過生物膜58體液pH對毒物被動轉(zhuǎn)運的影響pKa：弱酸或弱堿類毒物在50%解離時的溶液的pH 值。Ka = H+ A HA pKa = pH - log A HA A HA 10pH-pKa =酸性 堿性pKa-pH59 膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸類毒物被動運轉(zhuǎn)達平衡時， 膜兩側(cè)濃度比較：例：某弱酸性毒物 pKa分子型 離子型 毒物總量 （分子型+離子型）血漿 胃液 HA1A-100 101HA1A-0.0001 60主動轉(zhuǎn)運 (active tr

26、ansport) 特點： 逆濃度差轉(zhuǎn)運 消耗能量 需載體，有飽和性 有競爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素）易化擴散 (facilited diffusion) 特點： 不需要能量，有飽和性 61特殊轉(zhuǎn)運 (specialized transport) 內(nèi)攝作用（endocytosis）液體毒物：吞飲作用（pinocytosis）顆粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）62主要影響毒物通過細胞膜的因素藥物的脂溶性膜面積與厚度毒物的濃度差局部血流量63（一）經(jīng)胃腸道吸收是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。 如安眠藥、有機磷等。影響消化道對毒物吸收速度的因素：1.毒物的理

27、化性質(zhì)2.胃腸道存留食物的多少3. 毒物在胃腸道各部位的停留時間4. 胃腸道的吸收面積和吸收能力5. 胃腸道局部的pH6. 胃腸道的分泌能力7. 腸道的微生物菌叢（約有60種細菌對毒物有轉(zhuǎn)化作用） 一、吸收（absorption ） 64胃腸道血液（二） 經(jīng)肺吸收 氣體、揮發(fā)性溶劑或顆粒可經(jīng)由肺部吸收，如吸人給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥 (噴霧劑)，因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。呼吸道表面積30 100M2，毛細血管網(wǎng)的總長度約2000km鼻咽支氣管肺泡毒物65（三） 經(jīng)皮膚吸收成人的體表面積約平方米毒物通過皮膚吸收的途徑1.單純擴散 （大部分親脂性毒物）2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸

28、收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收影響毒物通過皮膚吸收的因素1.毒物的性質(zhì)和濃度2.皮膚的酸堿度、水分含量、面積和 厚度。3.皮膚的解剖和生理特性（與年齡、 種族和種屬有關(guān)）66毒物從血液向組織、細胞間液或細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程稱為分布。 二、分布 distribution（一）分布容積 distribution volume體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比，Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積 (Apparent volume of distribution) A：體內(nèi)藥物總量 C：平衡時血藥濃度67藥物（毒物）在人體內(nèi)的分布情況區(qū)域 總量的% 70kg人的體液（L） 給1g化合物后血漿濃度（mg/L）

29、血漿 4.5 3 333總細胞外液 20 14 71總體液 55 38 26組織結(jié)合 - - 025681. 藥物與血漿蛋白結(jié)合（Protein binding）可逆影響轉(zhuǎn)運、無藥理活性 不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同藥物之間有競爭性（二）藥物（毒物在組織中的儲存）69unbound90mg10mg boundunbound90mg + 5mg10mg -5mg bound95mg bound5mg unbound95mg 5mg bound5mg + 5mg unboundsignificantnegligible70與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物 95% boundThyroxine 甲狀腺素

30、Warfarin 華法林Diazepam 地西泮Frusemide 呋塞米Heparin 肝素Imipramine 丙咪嗪 90% but 95% boundGlibenclamide 格列本脲Phenytoin 苯妥英Propranolol 普萘洛爾Sodium Valproate 丙戊酸鈉712. 藥物在肝臟和腎臟的儲存肝臟細胞內(nèi)的蛋白谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物有機酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子723. 藥物在脂肪組織中的儲存高脂溶性的有機化合物，如硫噴妥。4. 藥物在骨骼組織的儲存含有氟、鉛等金屬的化合物73（三） 體內(nèi)生物膜屏障（membrane barriers)血腦屏障 Bl

31、ood Brain Barrier胎盤屏障 Placental barriers74 藥物在機體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑三、生物轉(zhuǎn)化 Biotransformation 1. 藥物代謝的部位 肝臟： 肝外部位：腸、腎、腦 等752.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個步驟： I相反應(yīng) II相反應(yīng) 藥物 代謝物 結(jié)合物 （氧化、水解、還原等） （結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下： 滅活、毒性降低極性增加 產(chǎn)生毒性代謝物76專一性酶 如ChE, MAO等非專一性酶（細胞色素 P450藥物代謝酶系，CYP450）生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進行，因促進體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）也稱為細胞色素P-450氧化酶。其特點是:專一性低，活性有限，個體差異大和活性可受藥物影響3. 生物轉(zhuǎn)化酶的特點及種類：77CYP2