濃度依賴(lài)型和時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥物簡(jiǎn)介及應(yīng)用-課件(1)

1、濃度依賴(lài)型和時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥物簡(jiǎn)介及應(yīng)用濃度依賴(lài)型抗菌藥物：對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即在一定范圍內(nèi)藥物濃度愈高，殺菌活性愈強(qiáng)。 常見(jiàn)的如：氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、兩性霉素B、甲硝唑等濃度依賴(lài)型抗菌藥物：這類(lèi)藥物可以通過(guò)提高血藥峰濃度來(lái)提高臨床療效。但在這類(lèi)藥物中對(duì)于治療窗比較窄的抗生素如氨基糖苷類(lèi)的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過(guò)最低毒性劑量。時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物：抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。常見(jiàn)的如：青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)等內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的多數(shù)品種時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物：藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺

2、菌活性有關(guān)，通常在藥物濃度達(dá)到對(duì)細(xì)菌MIC的4-5倍時(shí)，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高，其殺菌效應(yīng)無(wú)明顯改變。對(duì)于該類(lèi)藥物應(yīng)提高TMIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。臨床中如何優(yōu)化抗菌治療方案?正確的經(jīng)驗(yàn)性治療正確的對(duì)待患者群體正確的分析病原學(xué)正確的把握藥物特性、劑量和療程正確的考慮單用還是聯(lián)合 以PK/PD理念優(yōu)化抗 菌治療方案幾個(gè)基本概念PK：（Pharmacokinetics）藥物代謝動(dòng)力學(xué)，簡(jiǎn)稱(chēng)藥動(dòng)學(xué) PD： （Pharmacodynamics）藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)，簡(jiǎn)稱(chēng)藥效學(xué) MIC：（minimum inhibitory concentration ）最小抑菌濃度PAE：(post an

3、tibiotic effects）抗菌藥物后效應(yīng)PAE（抗菌后效應(yīng)）將細(xì)菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后，再除去培養(yǎng)基中的抗菌藥，去除抗菌藥后的一定時(shí)間范圍內(nèi)細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常。并非所有的抗菌藥與細(xì)菌之間均發(fā)生PAE，但是當(dāng)PAE存在時(shí)，其時(shí)程常具濃度依賴(lài)性?？咕幬餁⒕Ｊ胶蚉K/PD參數(shù)0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime (hours)MICAUC:藥時(shí)曲線(xiàn)下面積；Cmax：高峰血藥濃度濃度依賴(lài)性時(shí)間依賴(lài)性（T%）TMIC 給藥間隔抗菌藥物按PK/PD分類(lèi)抗菌藥類(lèi)別PK/PD參數(shù)藥物時(shí)間依賴(lài)性（ 短PKE）TMIC青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨曲南、

4、碳青霉烯類(lèi)、克林霉素、紅霉素濃度依賴(lài)性 （長(zhǎng)PAE）AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、甲硝唑、兩性霉素B、達(dá)托霉素濃度-時(shí)間依賴(lài)性（長(zhǎng)PKA）AUC 24h/MIC四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺根據(jù)PK/PD參數(shù)制定給藥方案：時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥：B-內(nèi)酰胺類(lèi)等半衰期短者，需多次給藥，使給藥間隔時(shí)間（T）MIC的時(shí)間延長(zhǎng)，達(dá)到最佳療效；濃度依賴(lài)性抗菌藥：氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)，減少給藥次數(shù)或單次給藥，使AUC24/MIC和Cmax/MIC達(dá)較高水平，易達(dá)到最大殺菌作用。PK/PD參數(shù)制定給藥方案的臨床意義:典型案例1：青霉素、頭

5、孢菌素類(lèi)藥物大多數(shù)具有半衰期短、后效應(yīng)幾乎無(wú)或者短的特點(diǎn)，為了優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物時(shí)間，24小時(shí)內(nèi)有40%-50%的時(shí)間體內(nèi)血藥濃度超過(guò)致病菌MIC，抗菌療效最佳，故推薦給藥間隔為4h、6h、8h，隨意延長(zhǎng)給藥間隔，將無(wú)法保證TMIC超過(guò)40-50%，此時(shí)非但不能將細(xì)菌殺死（這時(shí)的藥物濃度可能長(zhǎng)期處于使細(xì)菌亞致死水平），反而使細(xì)菌菌株產(chǎn)生選擇耐藥，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。典型案例2：對(duì)于一些半衰期比較長(zhǎng)的B-酰胺類(lèi)，增加給藥次數(shù)并不增加療效，如頭孢曲松，半衰期為8.5h，12-24h給藥1次就能持續(xù)維持血漿藥物濃度而不降低療效。亞胺培南、美羅培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，又有較長(zhǎng)的

6、PAE，因此，臨床上應(yīng)用該類(lèi)藥物可以考慮延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，采取每日1-2次給藥方案。典型案例3：氨基糖苷類(lèi)，一日一次給藥，不僅療效與一日2-3次靜滴療效相同，而且耳毒性也有所減輕，這是因?yàn)槟I臟的皮質(zhì)和內(nèi)耳的淋巴液的藥物積累量較小有關(guān)。所以采取一日劑量，一次給藥。合理制定時(shí)間依賴(lài)性短半衰期抗菌藥物給藥方案的策略PK/PD靶值：療效最大化所需的%TMIC 青霉素類(lèi)50% 頭孢菌素類(lèi)60%-70% 碳青霉烯類(lèi)40% 40-50%臨床療效：85%以上 60-70%最佳細(xì)菌療效JOHNS HOPKINS感染性疾病診斷與治療針對(duì)嚴(yán)重和耐藥菌感染抗生素劑量和給藥時(shí)間藥物劑量和給藥間隔氨芐西林舒巴坦3g Q4h亞胺培南1g Q6-8h哌拉西林他唑巴坦3.375g Q4h滴注4h；4.5g Q6h滴注4h頭孢吡肟2g負(fù)荷量30min，此后6.0g持續(xù)滴注頭孢他啶2g負(fù)荷量30min，此后6.0g持續(xù)滴注JOHNS HOPKINS感染性疾病診斷與治療針對(duì)嚴(yán)重和耐藥菌感染抗生素劑量和給藥時(shí)間藥物劑量和給藥時(shí)間氨芐西林舒巴坦1.5-3 g Q6h青霉素G2-3million units Q4h亞胺培南0.25-5g Q6-8h哌拉西林他唑巴坦3.375g Q6h頭孢曲松1 g Q12h苯