發(fā)稿中藥注射劑藥理毒理程魯榕課件

1、 （僅代表個人觀點） 程魯榕 中藥/天然藥物注射劑 藥理毒理研究與關(guān)注點 一、中藥注射劑再評價意義二、相關(guān)法規(guī)要求三、技術(shù)要求與關(guān)注點四、小結(jié) 主要內(nèi)容 一、中藥注射劑再評價意義 歷史問題 - 良莠混雜 管理問題 - 標(biāo)準(zhǔn)難統(tǒng) 中藥注射劑 中藥、天然藥物注射液2001年至今 中藥、天然藥物注射液造成的ADE約占整個中藥、天然藥物品種的70%,其在4000多種中藥、天然藥物中所占份額 3% 質(zhì)量控制 ? - 中藥材質(zhì)量不規(guī)范 - 提取制備工藝各異 有效成分 ? 有毒成分 ? 中藥注射劑 國家標(biāo)準(zhǔn)：百余種 批準(zhǔn)時間：跨度大 標(biāo)準(zhǔn)：質(zhì)量統(tǒng)一 潛在危險的可預(yù)測性？魚腥草注射液 新魚腥草素注射液 新魚腥

2、草素鈉注射液 新魚腥草素鈉氯化鈉注射液 魚金注射液復(fù)方蒲公英注射液炎毒清注射液魚腥草及其復(fù)方注射劑- 約30年研發(fā)歷史 2005年 SFDA發(fā)布 關(guān)于加強葛根素注射劑管理的通知（國食藥監(jiān)注2005647號）中規(guī)定暫停受理葛根素注射劑的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊申請。關(guān)于暫停受理銀杏達莫注射液等117個品種已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請有關(guān)事宜的通知 （國食藥監(jiān)注200552號） 2006年 SFDA發(fā)布 關(guān)于暫停使用和審批魚腥草注射液等7個注射劑的通告；關(guān)于加強中藥注射劑注冊管理有關(guān)事宜的通知（征求意見稿） 擬對中藥注射劑的注冊加強管理，并對已上市的品種進一步完善藥品標(biāo)準(zhǔn)，開展再評價工作。 中藥、天然藥

3、物注射液 再評價?2002-2006 年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的10 期藥品不良反應(yīng)信息通報 涉及：清開靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、參麥等7 種中藥注射劑的不良反應(yīng)1972-2007 年，中藥注射劑發(fā)生過敏性休克580例, 死亡31例( 5.34% ) , 排在前10位的有雙黃連、清開靈、魚腥草、穿琥寧、刺五加、復(fù)方丹參、脈絡(luò)寧、藻酸雙酯鈉、黃芪、莪術(shù)注射液等。 以各種過敏反應(yīng)占多數(shù)，達50%- 60% ,而最嚴(yán)重者為過敏性休克約占5%- 20% 李連達; 李貽奎; 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2009年 01期 高風(fēng)險品種技術(shù)把關(guān)強調(diào) 早期上市的藥品 臨床缺乏再評價 動物研究不完善信息缺失 約

4、70%毒性可預(yù)測 30%毒性不可預(yù)（科學(xué)+多種動物） 種屬差異 主/客觀原因參考性局限性 臨床風(fēng)險依存科學(xué)的動物試驗 波及中藥注射劑企業(yè) 關(guān)注中藥注射劑的安全和研發(fā) 注射劑的風(fēng)險環(huán)節(jié) 藥物研究的全程控制 藥物藥材/成分/組分純度 工藝過程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性 安全試驗驗證 信息完善 中藥、天然藥物注射液 資料立題依據(jù)不充分 未進行藥代動力學(xué)探索已上市注射劑比較優(yōu)勢遺傳毒研究生殖毒性研究 XXX 長毒試驗2005年結(jié)束非GLP試驗室動物 - 雜種犬（自發(fā)性疾?。┯^察指標(biāo)：不全面 如血液、生化學(xué)指標(biāo)偏少，未觀察電解質(zhì)，未進行眼科、骨髓等檢查 原 則 能口服不注射 能肌注不靜注 能短期不長期 不可替代

5、性優(yōu)效性強調(diào) FDA批準(zhǔn)阿糖胞苷脂質(zhì)體注射劑 治療淋巴瘤性腦膜炎，原注射劑半衰期較短，需2次/周脊椎穿刺，此藥僅需1次/2周?？删徛屗幦肽X脊液，半衰期顯著增加，且分布更均勻 1次/6月，醋酸亮丙瑞林儲庫型控釋注射劑 FDA批準(zhǔn) 首個治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的唑來膦酸 輸液劑（zoledronic acid，Reclast） 原僅口服劑型上市，每日口服，6個月 1次/年，15分鐘靜脈滴注。 3年，7700多婦女關(guān)鍵性骨折研究-增加骨強度和減少脊柱和髖、腕、臂、腿等骨折。是唯一已證實可減少關(guān)鍵部位骨折的藥。 減少70%脊柱骨折和41%髖骨折的發(fā)生。其減少脊柱骨折作用可維持3年。 二、SFDA相關(guān)要

6、求關(guān)于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個技術(shù)指導(dǎo)原則的通知國食藥監(jiān)辦2010395號 2010年09月29日 發(fā)布 藥理毒理總體要求附件：1.中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則（試行）2.中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制評價技術(shù)原則（試行）3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則（試行）4.中藥注射劑安全性再評價臨床研究評價技術(shù)原則（試行）5.企業(yè)對中藥注射劑風(fēng)險控制能力評價技術(shù)原則（試行）6.中藥注射劑安全性再評價風(fēng)險效益評價技術(shù)原則（試行）7.中藥注射劑風(fēng)險管理計劃指導(dǎo)原則（試行） 與毒理研究有關(guān)的文件附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則（試行）

7、6.中藥注射劑安全性再評價風(fēng)險效益評價技術(shù)原則（試行） 附件3 中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則（試行）目的：系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)藥物潛在安全風(fēng)險、揭示臨床不良反應(yīng)產(chǎn)生原因、彌補臨床安全性研究的局限性、提供藥品說明書所列與安全性相關(guān)項目的試驗依據(jù)、提供質(zhì)量控制項目的試驗依據(jù)根據(jù)受試物自身特點，考慮已有藥理毒理信息、適應(yīng)癥和人群特點、已有的臨床用藥信息等設(shè)計試驗，選擇合理試驗方法，綜合上述信息對結(jié)果進行全面分析。對于具體的非臨床安全性研究項目，應(yīng)參考其他相關(guān)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則。 結(jié)合已上市同類藥的有效性和安全性，綜合比較，利弊權(quán)衡，尋找藥物的特點（優(yōu)/劣），尋找支持再評價的充分依據(jù)。補充必要的

8、支持性試驗。初步預(yù)測該藥的臨床開發(fā)前景。結(jié)合適應(yīng)證/功能主治、用藥特點、人群、周期等，評價已有各試驗項目和試驗結(jié)論的相互銜接、融會貫通。注意發(fā)現(xiàn)和分析各試驗間的相關(guān)性與安全問題，并進行綜合分析、評價。 確認(rèn)再評價原則 附件3 中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則（試行）一、一般原則按照國食藥監(jiān)安2006587號 關(guān)于推進實施的通知2007年1月1日以前進行的中藥注射劑可不要求在GLP實驗室進行，但須符合GLP。針對臨床使用中發(fā)現(xiàn)安全性風(fēng)險信號而開展的非臨床安全性研究，可在非GLP實驗室進行，但研究必需遵循GLP。附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則（試行）（二）試驗設(shè)

9、計安全性評價難度大，如免疫毒性雖要求全身主動過敏和被動皮膚過敏試驗，但臨床相關(guān)性差。因此鼓勵采用新技術(shù)、新方法，但需提供可行性依據(jù)。中藥成份復(fù)雜，藥代/毒代研究尚未廣泛開展，但對揭示藥物毒性（毒性靶器官、毒性劑量反應(yīng)關(guān)系）具重要意義，鼓勵開展藥代/毒代必要的動物試驗 - 降低臨床的投入和風(fēng)險 - 完善非臨床的研究 - 深入驗證安全性和/或有效性 可參照相關(guān)指導(dǎo)原則進行2007.6 三、技術(shù)要求與關(guān)注點附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則（試行）（一）受試物 制備工藝穩(wěn)定的樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供藥品自檢報告。試驗中所用

10、溶媒和/或輔料應(yīng)標(biāo)明批號、規(guī)格及生產(chǎn)廠家。非臨床安全性:上市前完成- 中試或中試以上規(guī)模樣品上市后完成- 生產(chǎn)模型樣品特定目的如針對明顯ADR:選擇特定樣品如相應(yīng)批次或分離其中各不同成份制成的樣品、或相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)品等。附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則（試行）（二）試驗設(shè)計臨床發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重ADE、或上市后新發(fā)現(xiàn)的ADR，應(yīng)探索原因，針對性進行非臨床安全性研究，并注意研究方法設(shè)計。 如：針對過敏反應(yīng)、肝、腎毒性等，試驗設(shè)計應(yīng)考慮尋找引起致敏或毒性反應(yīng)成份、靶器官、劑量毒性反應(yīng)關(guān)系、毒性機理。無規(guī)范非臨床安全性研究，且缺乏充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持的應(yīng)進行系統(tǒng)的非臨床安全性研究。

11、附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則（試行）（二）試驗設(shè)計 注射劑輔料用量超過常規(guī)用量，應(yīng)提供非臨床安全性試驗資料或文獻資料。如使用了未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進口的輔料，應(yīng)提供可用于注射給藥途徑的依據(jù)，必要時提供相關(guān)的非臨床安全性試驗資料或文獻資料。 文獻背景調(diào)研- 含有馬兜鈴科屬 腎臟毒性、肝臟毒性 - 蓮必治注射液 與濃度有關(guān)的腎臟損傷 - 華蟾素的水溶性成分 含大量吲哚生物堿： 5-HT 靜脈非特異性炎癥 蟾蜍色胺 部分敏感者竇性心動過速 具有小毒、有毒、大毒的中藥 小毒（24種）：丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮

12、、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴨膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、蒺藜、鶴虱。有毒（38種）：干漆、土荊皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川烏、天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、華山參、全蝎、關(guān)木通、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、常山、商陸、硫磺、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、罌粟殼、蘄蛇、蟾素。大毒（10種）：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蟊。附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則（試行）（二）試驗設(shè)計具體要求參見中藥、天然藥物非

13、臨床安全性評價的相關(guān)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物長期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光敏性）研究技術(shù)指導(dǎo)原則藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知國食藥監(jiān)辦2009359號附件2：中藥注射劑安全性再評價基本技術(shù)要求 中藥注射劑安全性再評價資料報送要求 資料9.非臨床安全性研究資料 9.1安全性研究文獻：提供本品非臨床安全性研究的文獻綜述。 9.2一般藥理學(xué)研究：提供本品的一般藥理學(xué)試驗研究資料。 9.

14、3急性毒性研究：提供本品的急性毒性試驗研究資料。 9.4長期毒性研究：提供本品的長期毒性試驗研究資料。 9.5制劑安全性試驗：提供本品的制劑安全性試驗研究資料。 9.6遺傳毒性試驗：提供本品的遺傳毒性試驗研究資料。 9.7其它：必要時提供生殖毒性試驗、致癌試驗、輔料的安全性試驗等。9.1安全性研究文獻 提供本品非臨床安全性研究的文獻綜述國內(nèi)外的動物安全性研究重視結(jié)合臨床安全性評價的支持力度 品種再評價審視 - 充分的立題依據(jù) - 臨床的綜合考慮 - 科學(xué)的試驗數(shù)據(jù) - 安全有效的支持 非臨床安全性研究的文獻綜述 結(jié)合藥理毒理試驗/文獻綜述和評價 背景：結(jié)構(gòu)/組分/處方、可能作用機制、適應(yīng)證/功

15、能主治、給藥途徑、作用特點與同類結(jié)構(gòu)/組分藥在臨床療效、不良反應(yīng)等。再評價藥物的立題依據(jù)，與已上市藥比較優(yōu)勢及支持該藥物進行再評價的相關(guān)依據(jù)。 結(jié)合臨床，利弊的風(fēng)險評價是否符合要求？ 如毒性較大的藥物: - 抗腫瘤藥物 - 抗高血壓藥物 考慮其有效、安全，權(quán)衡利弊 - 與已上市藥比較，有無優(yōu)勢？ - 能否保證受試驗者的安全？ 如某藥比上市藥的安全范圍稍寬，但出現(xiàn)了其他藥沒有的如心、肝、腎或神經(jīng)毒，是否有存在的必要？ XXX未提供用本品進行的主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、急性毒性、長期毒性、致突變和生殖毒性試驗文獻資料 物質(zhì)基礎(chǔ)：與文獻資料的一致性？ 給藥途徑：與本品不一致 資料的替代 附件6：中藥注

16、射劑安全性再評價風(fēng)險效益評價技術(shù)原則（試行） 風(fēng)險效益評價的基本要求（一）需用按法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的處方和工藝生產(chǎn)且達到生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進行的相應(yīng)研究。（二）應(yīng)完成以下幾方面的研究內(nèi)容： 1非臨床安全性研究（1）如果沒有充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持，應(yīng)進行一般藥理、急毒、長毒、遺傳毒性、制劑安全性、生殖毒性和致癌試驗。（2）對臨床使用中發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險信號，尤其是非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件，需針對性開展非臨床安全性研究。9.2 一般藥理學(xué)研究 提供本品的一般藥理學(xué)試驗研究資料。 一般藥理學(xué)試驗 中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng) 心血管系統(tǒng)或其他相關(guān)系統(tǒng) 試驗結(jié)果評價與結(jié)論 結(jié)合其他試驗結(jié)果，評價對臨床試驗或其他試驗

17、可能的安全關(guān)聯(lián)和提示 9.2 一般藥理學(xué)研究試驗項目完善劑量設(shè)計 觀察時間觀察指標(biāo)結(jié)果評價 一般藥理學(xué)研究劑量設(shè)計：完全同藥效試驗項目：收縮壓和舒張壓？指標(biāo)：呼吸、心率加快等，但在長毒中未見- 原因？時間觀察：未觀察指標(biāo)變化恢復(fù)時間評價：補充并提供符合要求的試驗 一般藥理學(xué)研究小鼠試驗：不規(guī)范（動物數(shù)/組別少）小鼠和犬劑量：均偏低犬：家犬？項目：機能協(xié)調(diào)試驗？ 與閾下劑量戊巴比妥鈉催眠協(xié)同？心血管影響：缺具體測定數(shù)據(jù)，僅有圖陽性對照組：未設(shè) 一般藥理學(xué)研究 注射用XXX輔料對照：羥丙基環(huán)糊精 ？心電圖指標(biāo)：QT間期等重要指標(biāo) ？貓：實驗動物 ？途徑：與臨床靜脈滴注不同劑量：與藥效完全相同小鼠/

18、貓：均未觀察藥后30min內(nèi)變化 9.3 急性毒性研究 提供本品的急性毒性試驗研究資料。 附件2：2005年7月1日以后進行的急性毒性試驗應(yīng)采用嚙齒類和非嚙類兩種動物。 急性毒性 不同動物單次給藥的毒性反應(yīng) 給藥劑量和途徑、對某系統(tǒng)、器官或指標(biāo)的毒性反應(yīng)及發(fā)生動物數(shù)、時間、反應(yīng)強度、恢復(fù)時間、死亡、毒性靶器官或組織等。必要時與同類藥的比較結(jié)果。方法：半數(shù)致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大給藥量等。 XXX 氯化鈉注射液受試物：XXX提取物 非“XXX氯化鈉注射液 急毒：明顯毒性，安全范圍有限 癥狀：出現(xiàn)CNS抑制 - 時間、表現(xiàn)、恢復(fù) ？動物死亡：時間、表現(xiàn) ？ XXX注射液 急毒

19、：犬？ 結(jié)果描述：不全面 如毒性反應(yīng)： 動物發(fā)生數(shù)量？ 恢復(fù)時間？ 死亡原因？ 存活動物大體解剖？ 9.4 長期毒性研究 提供本品的長期毒性試驗研究資料。附件2：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則（試行）（二）試驗設(shè)計長期毒性試驗應(yīng)采用嚙齒類和非嚙類兩種動物。 長期毒性試驗?zāi)康?觀察動物在給予超過動物或臨床有效劑量的數(shù)倍或數(shù)十倍以上劑量，及臨床用藥周期34倍以上的毒性反應(yīng)。尋找動物對受試藥可耐受的劑量范圍。設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量及劑量與毒性反應(yīng)之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等，預(yù)測臨床研究中可能出現(xiàn)的毒性及安全問題。對嚴(yán)重毒性，盡可能制定防治措施或

20、避免某些特殊疾病的使用，以減少臨床研究和上市后可能帶來的風(fēng)險。 問 題無預(yù)試驗：毒性較大的藥物 安全范圍窄的試驗失敗動物選擇問題僅考慮臨床人用劑量，忽略了動物藥效的有效劑量 -毒性試驗劑量低于藥效劑量 設(shè)計劑量時兼顧兩方面 問 題僅設(shè)2個劑量組 如低劑量組為有效劑量- 劑距設(shè)計寬，高劑量可能出現(xiàn)明顯毒性，甚至全部死亡 - 未找到安全劑量范圍指標(biāo)設(shè)計- 全面、針對特點周期過短忽略了臨床疾病的特點和用藥的一般規(guī)律 關(guān)鍵病理檢查不重視，無專業(yè)人員報告或描述不詳細，甚至個別提供的病理組織學(xué)照片張冠李戴 XXX 了解臨床用藥人群，確認(rèn)試驗針對性兒童用藥:關(guān)注試驗動物的選擇 成年動物試驗的替代？ 可能要求

21、： -重新補充幼年動物長毒試驗 XXX 注射劑 長毒資料不規(guī)范 指標(biāo)過少（一般、生化、血液等） 體重降低- 進食？性別差異？ 關(guān)鍵指標(biāo)（骨髓）未觀察 白細胞、血小板減少 中途動物死亡- 降低高劑量 對照組 未設(shè)溶媒對照- 二甲基亞砜 XXX注射劑2種動物：未找到安全劑量 豚鼠- 選擇依據(jù)？降低劑量：在原肝、腎毒性基礎(chǔ)上，出現(xiàn)新的生殖毒性、神經(jīng)毒性等，仍未找到安全劑量所有試驗：同一臨床濃度 劑量暴露水平？結(jié)果提示：各組對血糖有影響 注射用XXX 大鼠、犬長毒： - 多項指標(biāo)改變，稱在正常范圍內(nèi)-實驗室正常范圍？ - 犬：給藥部位、濃度、速度？ - 局部組織學(xué)？病理報告？ - 指標(biāo)：犬心肌染色照片

22、 - 大鼠？ XXX注射劑犬、大鼠長毒：恢復(fù)期 2 周？結(jié)果：明顯的肝、腎毒性 低劑量：安全劑量 描述在給藥1.5月，3月及恢復(fù)期進行了臟器系數(shù)、病理組織學(xué)檢查 -病理報告：3月處死1/2動物 余4周后處死 - 提供了一份病理報告- 時間？ XXX注射劑大鼠和犬試驗 - 病理學(xué)檢查 僅高劑量和對照組的19個組織臟器 僅進行了大鼠每組10只、犬每組2只 僅占動物數(shù)的一半 給藥結(jié)束時未對全部動物進行檢查 XXX 注射劑急毒：明顯的肝、腎毒性長毒： - 大鼠高劑量：肝毒性，血清Mg+升高（可能影響心腦血管）。多組織病理改變，尤其腎臟 - 比格犬：肝毒性 - 給藥5天局部有刺激性 濃度、劑量相關(guān)性？處

23、方：千里光（吡咯里西啶類生物堿） 長期毒性試驗的綜合評價 闡述動物選擇和劑量設(shè)置、給藥途徑、給藥頻率和周期依據(jù)描述毒性發(fā)生動物數(shù)、反應(yīng)強度、 在何劑量、何時對某系統(tǒng)、器官或指標(biāo)的發(fā)生毒性反應(yīng)、毒性可逆程度和恢復(fù)時間、死亡劑量和動物數(shù)、病理組織學(xué)反應(yīng)程度、靶組織/器官。無毒性反應(yīng)劑量水平(NOAEL)。關(guān)注毒性反應(yīng)與劑量效應(yīng)間的關(guān)系。關(guān)注評價結(jié)果與立題的相關(guān)性 9.5制劑安全性試驗 提供本品的制劑安全性試驗研究資料。 附件2： 4.制劑安全性試驗主要包括刺激性、過敏性、溶血性試驗。過敏性試驗至少應(yīng)進行全身主動過敏試驗和被動皮膚過敏試驗。刺激性試驗、溶血性試驗應(yīng)根據(jù)臨床使用的需要，對稀釋溶液的種類

24、、給藥濃度、給藥速度進行考察。 中藥、天然藥物注射劑的變態(tài)反應(yīng) 與其中含可引起變態(tài)反應(yīng)的致敏原物質(zhì)如綠原酸及有致敏作用的強佐劑效應(yīng)物質(zhì)：如人參、刺五加等可疑致敏成分高度相關(guān)2002-2006年 SFDA CDR發(fā)布的10 期藥品不良反應(yīng)信息通報 涉及清開靈、雙黃連、葛根素、川琥寧、參麥等7 種中藥注射劑的不良反應(yīng) 過敏性、刺激性、溶血試驗等 各試驗使用的動物/細胞等、給藥途徑、頻率、毒性反應(yīng)表現(xiàn)。毒性反應(yīng)出現(xiàn)的動物數(shù)、毒性反應(yīng)出現(xiàn)時間、反應(yīng)強度、毒性可逆程度和恢復(fù)時間、出現(xiàn)死亡的劑量和數(shù)量、刺激性試驗的病理組織學(xué)結(jié)果等。 結(jié)合功能主治/適應(yīng)證評價臨床使用的可行性。 注射給藥 全身主動過敏試驗（

25、ASA） 皮膚被動過敏試驗（PCA） 其他方法 過敏性試驗 可結(jié)合于長毒試驗 試驗藥物：制劑動物與數(shù)量：家兔，小型豬，4只/組 劑量設(shè)置：等于/高于臨床濃度試驗對照：陰性/溶劑對照 給藥次數(shù)：單次或多次給藥途徑：擬臨床給藥方式 給藥面積：3X3cm 刺激性試驗資料 XXX注射劑長春堿類：強刺激性 id：外滲致皮膚壞死 - 引起皮膚粘膜形成水泡并可出現(xiàn)局部組織壞死的藥物如去甲長春花堿、長春新堿、長春花堿等刺激性試驗資料 缺項：被動皮膚過敏試驗？臨床：溶于生理鹽水或葡萄糖注射用水中滴注試驗：未采用葡萄糖配制補充：葡萄糖溶液配制溶劑的制劑安全性試驗 XXX 注射液 被動皮膚過敏試驗：藍斑直徑測定？家

26、兔皮膚刺激性 - 1周，局部病理組織學(xué)檢查？單次給藥局部刺激性試驗？過敏試驗：豚鼠7/10 出現(xiàn)一級過敏反應(yīng)，與給藥有關(guān) 注射途徑給藥風(fēng)險？ XXX 注射液原料藥：無溶血制劑： 體外溶血制劑處方：乳酸鈉PH：4 制劑穩(wěn)定PH：6 臨床-血液緩沖作用 注射用XXX 9.6遺傳毒性試驗提供本品的遺傳毒性試驗研究資料。 遺傳毒性（致突變） 體外和體內(nèi)試驗。使用的細菌/細胞株/動物 體外：微生物（如鼠傷寒沙門菌TA98、TA100、TA1535、TA1537及大腸桿菌WP2uvrA）或哺乳動物微粒體進行的回復(fù)突變試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗 體內(nèi)：小鼠微核試驗等試驗項目中，描述給藥劑量和條件，

27、如在有/或無哺乳動物肝微粒體酶存在情況下所獲得的結(jié)果 評價藥物是否為誘變物，是否有潛在的遺傳毒性。是否需要考慮開展進一步的其他研究，如致癌試驗等。 遺傳毒性試驗潛在遺傳毒性 巴豆、杜仲、漢防己、石菖蒲、檳榔、商陸、桔梗、山慈菇、白曼陀羅、昆明山海棠 組合試驗致癌性試驗？ 遺傳毒性（致突變） 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)： 有些中藥或其中某成分具有一定程度的致突變、致癌毒性。 動物試驗：已知潛在遺傳、致癌性有些中藥或復(fù)方對動物DNA有明顯的損傷作用等 9.7 其它 必要時提供生殖毒性試驗、致癌試驗、輔料的安全性試驗等。 生殖毒性 I、II、III段試驗 對生育力和早期胚胎發(fā)育的研究、胚胎-胎兒發(fā)育的研究、圍產(chǎn)期

28、的研究 包括動物、劑量、給藥方案、研究結(jié)果：如動物的母體毒性、雌性生殖毒性、胎兒畸形、死亡率、臨床體征、無不良反應(yīng)劑量(NOAEL) ，如發(fā)育毒性的NOAEL等。 可根據(jù)具體情況分階段申報，一般先申報II段（致畸敏感期） ，后II、III段試驗。 潛在生殖毒性雷公藤、苦參堿、合歡皮、商陸、天花粉、半夏、青蒿、水蛭、九節(jié)菖蒲、土荊芥、桂皮、花椒、八角、細辛、蒲黃、重金屬可直接對胎兒造成毒害，甚至死胎，如斑蝥、蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子 可能需考慮試驗：用于有生育能力的人群：原資料未進行生殖毒性試驗。藥材含有無法定標(biāo)準(zhǔn)- 考慮三致試驗 如：遺傳毒性- 陽性，生殖毒性？ 生殖毒性試驗 I段和段試驗

29、 ？ 致畸敏感期試驗：一種動物？ 輔料對照 環(huán)糊精？ 注射用XXX附件6：中藥注射劑安全性再評價風(fēng)險效益評價技術(shù)原則（試行）（二）非臨床安全性評價重點1實驗環(huán)境、動物質(zhì)量、實驗管理是否符合要求。2實驗設(shè)計是否合理：如實驗系統(tǒng)、動物種屬、樣本量、給藥劑量、檢測指標(biāo)等。3實驗結(jié)果是否明確：如是否有動物死亡及死亡原因、毒性反應(yīng)類型、毒性反應(yīng)靶器官、劑量毒性反應(yīng)關(guān)系及可逆程度。4非臨床安全性研究結(jié)果對臨床的提示作用。5針對臨床使用中發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險信號而開展的非臨床安全性研究，對臨床的提示作用。6根據(jù)非臨床及臨床研究結(jié)果，是否需進行進一步的安全性研究。7對研究結(jié)論的評價：主要評價研究結(jié)論是否確切。8對

30、非臨床安全性研究中發(fā)現(xiàn)的安全性問題是否已體現(xiàn)在說明書的藥理毒理項中。附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則（試行）（三）結(jié)果分析和評價非臨床安全性研究結(jié)果可為臨床安全用藥提供大量信息。進行結(jié)果分析和評價時，應(yīng)對試驗設(shè)計、方法、結(jié)果、結(jié)論的合理性進行評估，并應(yīng)結(jié)合受試物的理化性質(zhì)、藥效學(xué)、藥代、毒理研究、處方特點、藥味毒性、臨床應(yīng)用背景等綜合分析。研究結(jié)果應(yīng)落實到風(fēng)險效益評估及防治措施的制定，并視情況體現(xiàn)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定中，同時為說明書中用法用量、不良反應(yīng)、注意事項、藥理毒理項內(nèi)容的撰寫提供參考。 再評價再完善中藥、天然藥物注射劑臨床、動物試驗、說明書中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標(biāo)簽 【藥理毒理】該項內(nèi)容包括非臨床主要藥效學(xué)試驗及安全性試驗結(jié)果。藥效學(xué)方面為與臨床療效密切相關(guān)的主要藥效試驗結(jié)果。安全性方面應(yīng)列出安全性試驗中出現(xiàn)的對臨床應(yīng)用安全有參考意義的試驗結(jié)果，注意描述動物種屬類型、給藥方法（劑量、給藥周期、給藥途徑）和主要毒性表現(xiàn)等重要信息，如未發(fā)現(xiàn)明顯毒性、毒性靶器官