優(yōu)選腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞ppt課件(82頁(yè)P(yáng)PT)

1、優(yōu)選腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞ppt第1頁(yè)，共82頁(yè)。主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述二、調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞(regDC)三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞 （TAM）四、髓樣來(lái)源的抑制細(xì)胞（MDSC）五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）第2頁(yè)，共82頁(yè)。1. 癌基因/抑癌基因?qū)W說(shuō)2. 細(xì)胞周期/細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō)3. 端粒和端粒酶學(xué)說(shuō)4. 腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō) 5. 腫瘤相關(guān)的免疫學(xué)理論 腫瘤發(fā)生相關(guān)機(jī)制 第3頁(yè)，共82頁(yè)。 機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤。 腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)（ Burnet in 1967 ）第4頁(yè)，共82頁(yè)。

2、第5頁(yè)，共82頁(yè)。腫瘤發(fā)生的階段（從監(jiān)視逃逸）(1)腫瘤清除階段 天然/適應(yīng)性免疫機(jī)制清除部分腫瘤細(xì)胞。(2)腫瘤平衡階段 在多種腫瘤監(jiān)視壓力下，某些腫瘤細(xì)胞發(fā)生突變并逃逸而生存下來(lái)，即“適者生存”。(3)腫瘤逃逸階段 逃逸的腫瘤細(xì)胞無(wú)控制生長(zhǎng)。第6頁(yè)，共82頁(yè)。 腫瘤本身具有不穩(wěn)定性和異質(zhì)性 逃逸； 腫瘤生存環(huán)境中的多種因素（如生長(zhǎng)因子、營(yíng) 養(yǎng)供給和免疫壓力等）形成外界選擇壓力，使瘤細(xì)胞發(fā)生突變，獲得某種有利其生存的基因而得以存活 。腫瘤微環(huán)境有利于TAM、MDSC、Treg和regDC等免疫抑制性細(xì)胞產(chǎn)生 逃逸。 （以增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答為基礎(chǔ)的免疫治療，亦有可能引起腫瘤逃逸） 自然選擇腫瘤逃

3、逸第7頁(yè)，共82頁(yè)。Annual ReviewsCancer Immunoediting第8頁(yè)，共82頁(yè)。Annual ReviewsTumor Escape Mechamism第9頁(yè)，共82頁(yè)。 生理?xiàng)l件下髓系細(xì)胞的分化第10頁(yè)，共82頁(yè)。腫瘤微環(huán)境下髓系細(xì)胞的不正常分化 Reg DC第11頁(yè)，共82頁(yè)。主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述二、調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞（regDC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞 （TAM）四、髓樣來(lái)源的抑制細(xì)胞（MDSC）五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）第12頁(yè)，共82頁(yè)。DC的分類及命名根據(jù)DC來(lái)源分類 * 髓樣DC（myeloid DC,mDC) 或傳統(tǒng)DC (conventiona

4、l DC, cDC） * 漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoid DC, pDC)根據(jù)DC成熟狀態(tài)分類：成熟DC和未成熟DC（iDC）根據(jù)DC功能狀態(tài)分類 * 耐受性DC：表達(dá)IDO的DC、高表達(dá)ILT4的DC； * 調(diào)節(jié)性DC ：可誘導(dǎo)高表達(dá)IL-10的Tr1細(xì)胞 （二者均為漿細(xì)胞樣iDC）根據(jù)DC分布部位分類 * 淋巴組織中DC：括濾泡DC、并指狀DC和胸腺DC * 非淋巴組織中DC：朗格漢斯細(xì)胞和間質(zhì)DC * 循環(huán)DC：外周血DC和隱蔽細(xì)胞第13頁(yè)，共82頁(yè)。MenuFB樹突狀細(xì)胞的分化、發(fā)育和遷移第14頁(yè)，共82頁(yè)。Dendritic Cell Maturation MHC IIB7-

5、1/B7-2第15頁(yè)，共82頁(yè)。組織中未成熟DC- 強(qiáng)吞噬和吞飲作用- 處理抗原能力強(qiáng) - 低水平的MHC- 缺乏共刺激分子 - 遞呈抗原能力弱淋巴組織中成熟DC- 不再有吞噬能力- 表達(dá)共刺激分子(B7-1/B7-2)- 高表達(dá)MHC和黏附分子- 抗原遞呈能力強(qiáng)第16頁(yè)，共82頁(yè)。 DC的生物學(xué)功能* 強(qiáng)的吞飲作用* 受體介導(dǎo)的內(nèi)吞 (FcR/CR/ 甘露糖受體）* 吞噬作用* 表面捕獲(FDC) ( FcR和C3bR)抗原提呈免疫調(diào)節(jié)* 激活初始T細(xì)胞，啟動(dòng)免疫應(yīng)答；*分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化、發(fā)育；* 分泌趨化性細(xì)胞因子，趨化T/B細(xì)胞；* 利用未成熟DC誘 導(dǎo)免疫耐受。第17頁(yè)，

6、共82頁(yè)。DCDC第18頁(yè)，共82頁(yè)。第19頁(yè)，共82頁(yè)。T細(xì)胞活化增殖第20頁(yè)，共82頁(yè)。影響DC分化成熟的因素微生物產(chǎn)物、炎性細(xì)胞因子是誘導(dǎo)DC成 熟的重要因子；2. 刺激DC的抗原種類，如自身抗原、腫瘤抗原（TA）等抑制DC的成熟；3. DC所處環(huán)境中的抑制性免疫細(xì)胞(如Treg、M2、MDSC等)和細(xì)胞因子（IL-10、TGF-）等。第21頁(yè)，共82頁(yè)。腫瘤微環(huán)境對(duì)DC的影響 腫瘤微環(huán)境中除了免疫抑制性細(xì)胞和細(xì)胞因子干擾DC分化成熟外，還有很多因素干擾成熟DC的功能：低氧胞外高水平的腺苷高水平乳酸低pH值第22頁(yè)，共82頁(yè)。怎樣理解調(diào)節(jié)性DC (regDC)1. cDCs, inclu

7、ding tissue-resident DCs, migratory DCs and inflammatory DCs might exhibit immunosuppressive properties under certain circumstances or in immature stage.2. pDCs have also been reported to exhibit potent immunosuppressive and tolerogenic properties3. A commonly accepted paradigm is that functional pr

8、operties of DCs are maturation-dependent. However, existing evidence suggests that DCs can exist in a multitude of functional states other than simply immature or mature.第23頁(yè)，共82頁(yè)。 regDCs can exist as immature, semi-mature and fully mature DC subpopulations that use different mechanisms for inductio

9、n of immune tolerance and immune suppression.怎樣理解調(diào)節(jié)性DC (regDC)即表型成熟或不成熟DC均可被腫瘤微環(huán)境“調(diào)教”為免疫抑制性DC（即regDC）。第24頁(yè)，共82頁(yè)。 regDC 的誘導(dǎo)及其免疫抑制途徑Tumor-derived IL-10, TGF- and PGE2誘導(dǎo) regDC。主要通過STAT3、MAPK 等信號(hào)途徑。regDC 通過分泌IL-10, TGF-誘導(dǎo)Treg regDC 產(chǎn)生 ARG1、 IDO 或iNOS等抑制T細(xì)胞功能regDC 的細(xì)胞膜上表達(dá)抑制性共刺激分子如B7-H1等誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)能。第25頁(yè)，共82頁(yè)。

10、腫瘤微環(huán)境中的DC免疫抑制第26頁(yè)，共82頁(yè)。主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述二、調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞（regDC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞 （TAM）四、髓樣來(lái)源的抑制細(xì)胞（MDSC）五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）第27頁(yè)，共82頁(yè)。 腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（Tumor Associated Macrophage, TAM） 巨噬細(xì)胞不是均一的細(xì)胞群，其表型和功能表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性和可塑性。第28頁(yè)，共82頁(yè)。 （一）M表達(dá)豐富的表面分子表面受體： 模式識(shí)別受體(PRR): Toll樣受體、甘露糖受體、清道夫受體等 LPS/LBP復(fù)合物受體即CD14 免疫球蛋白的Fc受體（FcR、FcR、FcR） 補(bǔ)體受體（

11、CR1、CR3） 多種細(xì)胞因子、激素、神經(jīng)肽的受體等表面抗原： MHC分子、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）、共刺激分子（B7、CD40）等特征標(biāo)志分子 F4/80和巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體是小鼠M的表面標(biāo)識(shí)第29頁(yè)，共82頁(yè)。（二）M亞群 根據(jù)M活化方式、表面分子、分泌細(xì)胞因子及生物學(xué)功能不同將其分為兩大類：1. 經(jīng)典活化的M （classical activated macrophages，or M1） M1由IFN-、TNF-，或PAMPs (如LPS、dsRNA) 以及一些內(nèi)源性的危險(xiǎn)信號(hào)（如HSP)所誘導(dǎo)。2. 可選擇活化的M (alternatively activated m

12、acrophages, AAMs or M2） 其中M2又可細(xì)分為三群 M2a（由IL-4/IL-13誘導(dǎo)） M2b（由免疫復(fù)合物 和TLR配體誘導(dǎo)） M2c（由IL-10、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)）第30頁(yè)，共82頁(yè)。巨噬細(xì)胞極化（Polarization）的一般概念一般認(rèn)為極化M是單核細(xì)胞活化后一系列功能狀態(tài)兩個(gè)極端。M分化受各種微環(huán)境信號(hào)的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié)。極化的M能夠進(jìn)一步影響局部免疫反應(yīng), 與各種因子協(xié)同作用，調(diào)節(jié)病原體微生物感染結(jié)局、腫瘤免疫、參與免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)過程。第31頁(yè)，共82頁(yè)。（三）極化的巨噬細(xì)胞的一般概念與特征第32頁(yè)，共82頁(yè)。反映M1與M2 細(xì)胞表型和功能的指標(biāo)及意義表面分子：

13、 M2型高表達(dá)DECIN-1、CD206、SR-A，低表達(dá)CD16/32 M1型高表達(dá)CD16/32，低表達(dá)DECIN-1、CD206、SR-A酶活性： M2型Arg-1酶活性高， iNOS活性低，反映其殺瘤能力弱 M1型iNOS活性高， Arg-1酶活性 低，反映其殺瘤能力強(qiáng)吞噬指數(shù)： M2型吞噬指數(shù)低，反映其吞噬功能弱 M1型吞噬指數(shù)高，反映其吞噬功能強(qiáng)第33頁(yè)，共82頁(yè)。 M1/M2與免疫平衡M1主要抵抗胞內(nèi)病原體、控制急性感染，然而，M1的過渡極化會(huì)引起多種病理?yè)p傷；M2多與感染性疾病的慢性進(jìn)展有關(guān)。巨噬細(xì)胞的極化與Q熱病原體 （伯納特立克次體 ）第34頁(yè)，共82頁(yè)。 M1/M2與免疫

14、平衡Whipples disease（惠普爾?。?is associated with an M2 macrophage profile第35頁(yè)，共82頁(yè)。 有研究表明，體內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞可以相當(dāng)迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細(xì)胞： 一群血液中巡邏的單核細(xì)胞，在李斯特菌感染的第12小時(shí)內(nèi)，滲入炎癥組織并分化成巨噬細(xì)胞，釋放促炎介質(zhì)（TNF-、IL-1）； 但到感染的后期（8小時(shí)），這些巨噬細(xì)胞終止了相應(yīng)的功能，開始表達(dá)M2表面標(biāo)志，如ARG-1等。(四) 炎癥過程中M的可塑性第36頁(yè)，共82頁(yè)。（五）腫瘤進(jìn)程中巨噬細(xì)胞的可塑性第37頁(yè)，共82頁(yè)。腫瘤組織中細(xì)胞因子參與M極化第38頁(yè)，共82頁(yè)。TAM

15、就是腫瘤組織中的M2第39頁(yè)，共82頁(yè)。腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)M1細(xì)胞向M2細(xì)胞極化（分化）第40頁(yè)，共82頁(yè)。廣義的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）分類Classically activated, M1 macrophages with an anti-tumour functionImmunosuppressive macrophages: M2Angiogenic Macrophages: Tie2-expressing Mo/M Invasive Macrophages : Which can help tumor cells invading the TEMMetastatic Macrophag

16、es: Assisting the seeding of tumor cells at distant sites第41頁(yè)，共82頁(yè)。主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述二、調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞（regDC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞 （TAM）四、髓樣來(lái)源的抑制細(xì)胞（MDSC）五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）第42頁(yè)，共82頁(yè)。Origin of Myeloid-derived suppressor cells ( MDSC )第43頁(yè)，共82頁(yè)。Origin of Myeloid-derived suppressor cells ( MDSC ) 感染外傷腫瘤第44頁(yè)，共82頁(yè)。（一）MDSC 的表型特征及亞群

17、 MDSC 是一群異質(zhì)性的細(xì)胞群體，它包括髓系細(xì)胞前體、未成熟的粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，由于其具有免疫抑制功能，所以，也曾被稱為未成熟的免疫抑制細(xì)胞.小鼠的MDSC表型為Gr-1+CD11b+ 根據(jù)其與Gr-1分子中不同表位(Ly6G、Ly6C)的抗體結(jié)合特異性不同分兩亞群 單核細(xì)胞樣的MDSC亞群：CD11b+Ly6GLy6Chi 粒細(xì)胞樣的MDSC亞群：CD11b+Ly6G+Ly6Clow 人的MDSC表型為L(zhǎng)in-HLA-DR-CD33+CD11b+ 第45頁(yè)，共82頁(yè)。 小鼠MDSC形態(tài)和細(xì)胞亞群粒細(xì)胞樣的MDSC單核細(xì)胞樣MDSC第46頁(yè)，共82頁(yè)。人MDSC的表型和亞群早幼粒

18、第47頁(yè)，共82頁(yè)。人MDSC的表型和亞群Promyelocytic MDSC: lin-HLA-DR-CD33+ CD11b+ CD14 -Monocytic MDSC: lin-HLA-DR-/low CD33+CD11b +CD14 +Granulocytic MDSC: lin-HLA-DR-/low CD33+CD11b + CD15 +第48頁(yè)，共82頁(yè)。The frequency of CD33+CD11b+HLA-DR-cells in circulating monocyte population is positively associated with HBV infec

19、tion. Results 10第49頁(yè)，共82頁(yè)。The frequency of CD33+CD11b+HLA-DR-cells in granulocyte populationis not associated with HBV infection, Results 9第50頁(yè)，共82頁(yè)。MDSC ExpantionMDSC Activition第51頁(yè)，共82頁(yè)。MDSC的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Notch signaling - MDSC accumulationStat3 signaling- MDSC proliferationStat6 signaling - MDSC activation

20、第52頁(yè)，共82頁(yè)。Schematics of possible signaling pathway involved in MDSC expansion第53頁(yè)，共82頁(yè)。Schematics of possible signaling pathways involved in MDSC activation第54頁(yè)，共82頁(yè)。MDSC 的免疫抑制功能MDSC既能抑制適應(yīng)性免疫，又能抑制固有免疫。 抑制CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞增殖和歸巢；促進(jìn)M就向促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的M2轉(zhuǎn)化； 阻斷NK細(xì)胞分泌IFN-而抑制其胞毒活性。 第55頁(yè)，共82頁(yè)。 MDSCs suppress acquired

21、and innate anti-tumor immunity 第56頁(yè)，共82頁(yè)。1. 產(chǎn)生iNOS和Argnase消耗精氨酸，導(dǎo)致TCR CD3合成受阻；精氨酸短缺導(dǎo)致增殖的T細(xì)胞G0-G1期阻滯 ；通過NO直接抑制T細(xì)胞功能。2. 產(chǎn)生ROS和ONOO-（Peroxynitrite ，過氧化亞硝酸鹽）ONOO-導(dǎo)致TCR、CD8硝基化，抑制CD8+T細(xì)胞增殖ROS也可直接抑制T細(xì)胞增殖MDSC免疫抑制機(jī)制（1）第57頁(yè)，共82頁(yè)。Suppressive mechanisms mediated by different subsets of MDSCsROSPeroxynitriteNO l

22、owNO ROS low單核細(xì)胞樣的MDSC亞群粒細(xì)胞樣的MDSC亞群第58頁(yè)，共82頁(yè)。The mechanisms of MDSC-mediated immune suppression in peripheral lymphoid organsROSPeroxynitriteArginase NO lowNo Response第59頁(yè)，共82頁(yè)。 The mechanisms of MDSC-mediated immunessuppression at the site of a tumour第60頁(yè)，共82頁(yè)。MDSC免疫抑制機(jī)制（2）3. 誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生；4. 促進(jìn)M1細(xì)胞向M2細(xì)

23、胞轉(zhuǎn)化；5. 可分化為TAM和血管內(nèi)皮細(xì)胞；6. 隔絕胱氨酸，阻止T細(xì)胞獲得半胱氨酸； 7.影響T細(xì)胞歸巢到淋巴結(jié)或腫瘤組織 。第61頁(yè)，共82頁(yè)。MDSC prevent T cell activation by sequestering cystine and limiting the availability of cysteine胱氨酸第62頁(yè)，共82頁(yè)。MDSC suppress antitumor immunity through a variety of diverse mechanisms第63頁(yè)，共82頁(yè)。第64頁(yè)，共82頁(yè)。Therapeutic Strategies to

24、 Target MDSC 第65頁(yè)，共82頁(yè)。Therapeutic Strategies to Target MDSC 第66頁(yè)，共82頁(yè)。針對(duì)MDSC的靶向性治療策略促進(jìn)MDSC分化 如ATRA、VitD3誘導(dǎo)MDSC向DC和M分化 抑制MDSC擴(kuò)增 如阻斷VEGF、MMP等炎癥因子、Stat3抑制劑等抑制MDSC的功能 Arg1和iNOS的抑制劑 如COX2抑制劑清除MDSC 如吉西他濱（gemcitabines）似乎能特異性清除MDSC 第67頁(yè)，共82頁(yè)。MDSCs 與其他髓系細(xì)胞之間的關(guān)系G-MDSC與neutrophils 之間的區(qū)別與聯(lián)系 G-MDSC Neutrophils

25、免疫抑制作用 + - 吞噬功能 - + Arg1 MPO ROS CD115和CD244 趨化因子 CXCR1和CXCR2 但是，G-MDSC在體外培養(yǎng)24小時(shí)后可分化為neutrophils。第68頁(yè)，共82頁(yè)。M-MDSCs與M1之間的區(qū)別與聯(lián)系 1. M-MDSC具有免疫抑制功能，同時(shí)表達(dá)iNOS和Arg1， 且iNOS具有促進(jìn)腫瘤的作用； 2. 體外培養(yǎng)或轉(zhuǎn)輸給tumor-free 小鼠體內(nèi)可分化為M1和 DC。 M-MDSCs與M2之間的區(qū)別與聯(lián)系 1. 均具有免疫抑制作用，但二者的表型不同，且M2僅表 達(dá)Arg1。 2. 在具有腫瘤衍生因子的培養(yǎng)基中培養(yǎng)或荷瘤小鼠體內(nèi)可 分化為M2

26、或/和血管內(nèi)皮細(xì)胞。MDSCs 與其他髓系細(xì)胞之間的關(guān)系第69頁(yè)，共82頁(yè)。MDSC與M之間Cross-talk加速腫瘤進(jìn)程第70頁(yè)，共82頁(yè)。MDSC與DC之間Cross-talk促進(jìn)腫瘤進(jìn)程第71頁(yè)，共82頁(yè)。主要內(nèi)容一、腫瘤免疫的概述二、調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞（regDC）三、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞 （TAM）四、髓樣來(lái)源的抑制細(xì)胞（MDSC）五、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）第72頁(yè)，共82頁(yè)。CD4+CD25+ 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）（一）T細(xì)胞亞群及Treg 概述 （二）腫瘤Treg的來(lái)源（三） 腫瘤Treg抑制作用的機(jī)制 （四） 針對(duì)腫瘤Treg的免疫治療策略第73頁(yè)，共82頁(yè)。（一）T細(xì)胞亞群及Treg 概述第74頁(yè)，共82頁(yè)。（一）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg） 包括CD4+T