第15章抗精神失常藥課件

1、第15章抗精神失常藥課件第一節(jié) 抗精神病藥 精神分裂癥是最常見(jiàn)的精神病，主要表現(xiàn)病人的思維、情感、行為不協(xié)調(diào)，所謂“分裂”即病人的精神活動(dòng)和行為與客觀現(xiàn)實(shí)相脫離。根據(jù)臨床癥狀，將其分為兩型，即型和型。 型以陽(yáng)性癥狀（幻覺(jué)、妄想）為主， 型則以陰性狀癥（情感淡漠，主動(dòng)性缺乏）為主。 本章所述藥物多對(duì)型治療效果好，對(duì)型則效果較差，甚至無(wú)效。+、女、20歲，大一學(xué)生。于到我處咨詢前1年余，讀高三，學(xué)習(xí)很緊張，出現(xiàn)失眠，多疑，認(rèn)為門外的行人和樓上的鄰居故意弄出聲音來(lái)影響她，讓她不能好好地復(fù)習(xí)功課。別人的咳嗽聲、走路聲音都是故意跟她過(guò)不去，為此，常無(wú)故發(fā)大火，沖到鄰居家，大吵大鬧。讀書(shū)時(shí)不能在房間里讀，

2、要到衛(wèi)生間里才能讀，說(shuō)衛(wèi)生間里更安靜。當(dāng)時(shí)，她父母發(fā)現(xiàn)她精神不好后，帶她到一家醫(yī)院門診求診，診斷為精神分裂癥，用利培酮等藥物治療后，精神癥狀改善。之后，患者繼續(xù)讀書(shū)上學(xué)并考上大學(xué)。她上大學(xué)后，害怕別人知道她服抗精神病藥物，有精神病史，會(huì)影響她的名譽(yù)，就自行停藥。患者停藥不久，又出現(xiàn)失眠，多疑，認(rèn)為有人在她宿舍安裝了監(jiān)視器，自己的一舉一動(dòng)，都在別人的監(jiān)視范圍，她無(wú)論是在做什么，樓上的同學(xué)就馬上會(huì)知道，并發(fā)出一些聲音來(lái)暗示她，同學(xué)們已經(jīng)知道了她現(xiàn)在在做什么。為此，常常半夜里不睡覺(jué)，拿著一個(gè)手電在宿舍里照來(lái)照去，看房間里到底有沒(méi)有監(jiān)視器，同宿舍同學(xué)認(rèn)為她的行為影響了他們的休息，她卻覺(jué)得這是同學(xué)是和她

3、過(guò)不去。對(duì)同學(xué)態(tài)度差，認(rèn)為老師也對(duì)她不好，成天疑神疑鬼地，認(rèn)為別人都是針對(duì)她，不能安心學(xué)習(xí)，學(xué)習(xí)成績(jī)一落千丈。她老師看她精神狀態(tài)不好后，通知她父母?；颊咴谒改敢笙聛?lái)我處求診?；颊呒韧眢w健康，無(wú)特殊遭遇事件。精神檢查：有被害妄想和關(guān)系妄想，有思維被洞悉感，覺(jué)得自己想什么別人都會(huì)知道，有被監(jiān)視感，緊張、情緒激動(dòng)，不承認(rèn)自己有病，不配合治療。經(jīng)過(guò)檢查，患者被診斷為精神分裂癥，用藥物治療及心理治療3個(gè)月后，上述癥狀消失。 精分癥發(fā)病機(jī)制： 多巴胺過(guò)渡活動(dòng)假說(shuō)被多數(shù)學(xué)者認(rèn)可，其支持依據(jù)是：凡是能增加中樞多巴胺活動(dòng)的藥物都可誘發(fā)或加重精神分裂正，如阿樸嗎啡、安非他明；目前治療精神分裂癥的藥物多具有阻

4、斷或減少中樞多巴胺活動(dòng)，其療效高低與多巴胺受體親和力成正比，如氯丙嗪；尸檢報(bào)告也提示患者腦內(nèi)多巴胺受體密度增加，由此推斷其發(fā)病與中樞多巴胺系統(tǒng)的功能亢進(jìn)密切相關(guān)?？咕癫∷?又稱神經(jīng)松弛藥（neuroleptics）。因?yàn)橹饕糜谥委熅穹至寻Y，也稱為抗精神分裂癥藥（antischizophrenicdrugs）分類及代表藥按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為： 吩噻嗪類：氯丙嗪 硫雜蒽類：泰爾登 丁酰苯類：氟哌啶醇 其他類： 這些藥物雖結(jié)構(gòu)各異，但其作用機(jī)制及臨床用途相似?？咕癫∷幬镒饔脵C(jī)制 一、阻斷多巴胺受體 多巴胺是中樞的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，與腦內(nèi)多巴胺受體（D2 ）結(jié)合后參與精神活動(dòng)。 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的

5、多巴胺神經(jīng)通路主要有四條： 中腦邊緣系統(tǒng)通路； 中腦皮質(zhì)通路； 、兩條通路參與精神、思維、情緒、行為以及活動(dòng)調(diào)節(jié) 黑質(zhì)紋狀體通路；調(diào)控椎體外系運(yùn)動(dòng)功能 下丘腦垂體通路；調(diào)控多種內(nèi)分泌激素釋放 目前認(rèn)為，中腦邊緣系統(tǒng)通路和中腦皮質(zhì)通路的功能亢進(jìn)，與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。抗精神病藥如吩噻嗪類的抗精神病作用，就是通過(guò)阻斷中腦邊緣系統(tǒng)通路和中腦皮質(zhì)通路的多巴胺受體而實(shí)現(xiàn)的。二、阻斷五羥色胺（5HT）受體 有些藥物如氯氮平、利培酮等就是通過(guò)阻斷5HT受體而實(shí)現(xiàn)抗精神病的。氯丙嗪也不排除有此作用。 腦內(nèi)DA受體及其亞型 已證實(shí)腦內(nèi)存在5種DA 亞型受體（D1、D2、D3、D4、D5） 值得注意的是D4 亞

6、型，新近報(bào)道，尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦內(nèi)D4 亞型受體上調(diào)高達(dá)600%，表明D4 亞型受體與精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。目前僅發(fā)現(xiàn)氯氮平對(duì)其具有高親和力，這是十分富有意義的發(fā)現(xiàn)。 結(jié)節(jié)漏斗通路主要存在D2樣受體中的D2 亞型。一、吩噻嗪類 吩噻嗪類藥氯丙嗪是目前應(yīng)用最廣、最具代表性的抗精神病藥。 1950年法國(guó)人作為抗組胺藥合成了氯丙嗪。外科醫(yī)生Laborit最早報(bào)告了氯丙嗪有增強(qiáng)麻醉和人工冬眠作用。1953年法國(guó)Courvoiser報(bào)告了氯丙嗪對(duì)傳出神經(jīng)的作用、止吐作用與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥的協(xié)同作用等。1952年正式將氯丙嗪作為抗精神病藥用于臨床。此后的研究證明氯丙嗪最主要的作用

7、就是治療精神異常，從而使其成為抗精神病藥的代表。 氯丙嗪（chlorpromazine) 又名冬眠靈 藥理作用 （一）中樞神經(jīng)系統(tǒng) 1、神經(jīng)安定作用 氯丙嗪有較強(qiáng)安定、鎮(zhèn)靜作用，一次給藥即出現(xiàn)感情淡漠，對(duì)周圍事物不感興趣，注意力下降，答話緩滯，而理智正常，有嗜睡感，在安靜環(huán)境中易誘導(dǎo)入睡，但易覺(jué)醒。一般認(rèn)為鎮(zhèn)靜作用的產(chǎn)生與氯丙嗪阻斷a1和H1受體有關(guān)。 2.抗精神病作用（neuroleptic effect ）能使精神分裂癥的躁狂、幻覺(jué)、妄想等癥狀逐漸消失，理智恢復(fù)，情緒安定，生活自理。但其作用一般需連續(xù)用藥6周至6個(gè)月才能充分顯效。氯丙嗪的抗精神病 作用不會(huì)產(chǎn)生耐受性。該作用主要是與阻斷中腦

8、-皮質(zhì)和中腦-邊緣系統(tǒng)通路中突觸后的D2受體有關(guān) 。 3.鎮(zhèn)吐：氯丙嗪可以直接抑制延髓的催吐化學(xué)感受區(qū) (CTZ) ，而呈現(xiàn)中樞性鎮(zhèn)吐作用。 4.影響體溫調(diào)節(jié)：氯丙嗪能抑制下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，從而抑制機(jī)體的體溫調(diào)節(jié)作用，使體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨環(huán)境溫度的變化而升降。 5. 加強(qiáng)中樞抑制藥的作用：氯丙嗪與麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥有協(xié)同作用， （二）外周神經(jīng)系統(tǒng) 1. 受體阻斷：可使腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)。 血管擴(kuò)張，外周阻力降低而產(chǎn)生降壓作用。 2. 阿托品樣作用：大劑量氯丙嗪可阻斷M受體，出現(xiàn)口干、視物模糊、尿潴留及便秘等副作用。（三）內(nèi)分泌系統(tǒng) 氯丙嗪能阻斷下丘腦垂體通路的D2受體，使垂體

9、內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)受到抑制。如阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路D2受體，減少下丘腦催乳素抑制因子的釋放，使催乳素分泌增加，可致乳房腫大、泌乳；抑制促性腺激素的釋放，使卵泡刺激素和黃體生成素分泌減少，因而抑制性周期，延遲排卵和閉經(jīng)；抑制垂體生長(zhǎng)激素釋放，影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育，可試用于巨人癥治療。臨床應(yīng)用 1、精神分裂癥 2躁狂癥 3神經(jīng)官能癥 4嘔吐 5低溫麻醉及人工冬眠 不良反應(yīng) 1、一般反應(yīng) 中樞抑制癥狀（嗜睡、淡漠、無(wú)力等）； M受體阻斷癥狀（口干、便秘、視力模糊等）； 受體阻斷癥狀（體位性低血壓）；眼壓升高，青光眼禁用。 局部刺激性較強(qiáng)，可用深部肌注；靜脈注射可致血栓性靜脈炎，應(yīng)以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注

10、射。 一般無(wú)需停藥。2、錐體外系反應(yīng) 是長(zhǎng)期大量使用氯丙嗪治療精神分裂癥時(shí)最常見(jiàn)的副作用。 藥物性帕金森綜合征,包括三組反應(yīng)：帕金森綜合征、靜坐不能、急性肌張力障礙。表現(xiàn)表情呆板，肌張力增高，動(dòng)作遲緩，肌肉震顫、流涎等；坐立不安，反復(fù)徘徊的強(qiáng)迫癥狀；強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、吞咽困難、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙等。用抗膽堿藥治療有效。 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，這是一種較少見(jiàn)的反應(yīng)特殊而持久的運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)頭面部不自主刻板運(yùn)動(dòng)，舞蹈樣手足徐動(dòng)癥，停藥后長(zhǎng)期不消失，目前尚難治療。 由于該病與腦組織中多巴胺含量減少，乙酰膽堿功能相對(duì)亢進(jìn)有關(guān)，故應(yīng)補(bǔ)充多巴胺含量和降低膽堿能功能，用法如下：（1）多巴胺替代治療 選用左旋多巴（

11、2）抗膽堿能藥物 常用安坦帕金森氏病的病因現(xiàn)在還不是很清楚。目前公認(rèn)其病因是神經(jīng)細(xì)胞的退行性變，主要病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。這里有一種叫黑質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)細(xì)胞，黑質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的逐漸減少、功能的逐步喪失，致使一種叫多巴胺的物質(zhì)減少，從而引起上述癥狀。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)的結(jié)果認(rèn)為帕金森氏病與遺傳也有一定的關(guān)系。 根據(jù)發(fā)病原因，可把震顫麻痹癥狀分為兩類，一類叫做原發(fā)性震顫麻痹，即找不到明確的原因或者發(fā)病原因可能跟遺傳有關(guān)系，我們將它叫做帕金森氏病或帕金森病。另一類叫做繼發(fā)性震顫麻痹，即因某種腦炎、中毒（如一氧化碳、錳、氰化物、利血平中毒、吩噻嗪類和丁酰酞苯類藥物以及三環(huán)類抗抑郁等藥物中毒等）、腦血管病

12、、顱腦損傷、腦腫瘤，等引起，我們又把它叫做帕金森氏綜合征或帕金森綜合征、震顫麻痹綜合征。 許多帕金森病患者或家屬在網(wǎng)絡(luò)上查閱治療、預(yù)防資料時(shí)，經(jīng)常搞不清帕金森綜合癥和帕金森病的區(qū)別，以為都是同一種病。實(shí)際上，通常所說(shuō)的帕金森綜合癥與原發(fā)性帕金森病不是一回事。帕金森綜合癥常繼發(fā)于某些神經(jīng)系統(tǒng)的其他疾病，包括腦血管病、腦外傷、顱內(nèi)炎癥、腦腫瘤，或是由毒物、藥物所引起，故又把帕金森綜合癥稱為“繼發(fā)性帕金森病”。此外，還包括癥狀性帕金森綜合癥，實(shí)質(zhì)上是神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病伴有帕金森病的某些癥狀，又被稱為“帕金森疊加綜合癥”。 3、過(guò)敏反應(yīng) 常見(jiàn)皮疹、皮炎、光敏性皮炎，少數(shù)患者出現(xiàn)肝損害、黃疸、粒細(xì)胞減少，

13、溶血性貧血及再障等，應(yīng)立即停藥，對(duì)癥處理。4、內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng) 長(zhǎng)期用藥可致內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，如乳腺增大、泌乳、閉經(jīng)、抑制兒童生長(zhǎng)等。乳腺增生、乳腺癌患者禁用。表1 吩噻嗪類抗精神病藥作用比較藥 物抗精神病劑 量（mg/日）作 用鎮(zhèn)靜作用錐體外系反 應(yīng)降壓作用氯丙嗪300800+（肌注）+(口服)氟奮乃靜2.520+三氟拉嗪620+奮乃靜832+硫利達(dá)嗪200300+強(qiáng) +次 +弱二、硫雜蒽類氯普噻噸（chlorprothixene，泰爾登） 作用特點(diǎn) 其調(diào)整情緒，控制焦慮抑郁的作用較氯丙嗪強(qiáng)，但抗幻覺(jué)妄想作用不如氯丙嗪，抗腎上腺素與抗膽堿作用較弱，故不良反應(yīng)較輕，錐體外系癥狀也較少。 臨床適

14、用于帶有強(qiáng)迫狀態(tài)或焦慮抑郁情緒的精分癥患者。三、丁酰苯類氟哌啶醇（haloperidol） 作用特點(diǎn) 選擇性阻斷D2樣受體，有很強(qiáng)的抗精神病作用，但錐體外系反應(yīng)發(fā)生率高，程度嚴(yán)重，能明顯控制各種精神運(yùn)動(dòng)興奮作用，同時(shí)對(duì)慢性癥狀有較好療效。氟哌利多（droperidol） 作用特點(diǎn) 作用與氟哌啶醇基本相似。臨床主要用于增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的作用。 與芬太尼配合使用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺(jué)消失、精神恍惚，對(duì)環(huán)境淡漠，被稱為神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)（neuroleptanalgesia)，作為一種外科麻醉，可以進(jìn)行小的手術(shù)，如燒傷清創(chuàng)、窺鏡檢查、造影等，其特點(diǎn)是集鎮(zhèn)痛、安定、鎮(zhèn)吐、抗休克作用于一體。也可用于

15、麻醉前給藥、鎮(zhèn)吐、控制精神病人的攻擊行為。第二節(jié) 抗抑郁癥藥 抑郁癥是人類最常見(jiàn)的疾病之一。臨床主要表現(xiàn)為情感的異常(悲觀、自卑等)和行動(dòng)的異常(少動(dòng)、少語(yǔ)、對(duì)周圍事物缺乏反應(yīng)等)，另外還往往伴有食欲低下、失眠及植物神經(jīng)癥狀。 三環(huán)類抗抑郁藥最為常用，丙咪嗪為該類的代表藥。 丙米嗪（imipramine,米帕明） 藥理作用與機(jī)制 正常人服藥后，情感活動(dòng)并無(wú)增強(qiáng)，出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、阿托品樣作用；對(duì)抑郁癥患者則可明顯地改善抑郁癥狀，患者變得精神振奮，性情開(kāi)朗。 作用機(jī)制：屬非選擇性單胺再攝取抑制藥，目前認(rèn)為，主要阻斷NA、5-HT在神經(jīng)末梢（前膜）的再攝取，從而使突觸間隙的遞質(zhì)濃度增高，而發(fā)揮抗抑郁作用。

16、臨床應(yīng)用 對(duì)內(nèi)源性抑郁癥有較好的療效，對(duì)有躁狂狀態(tài)的抑郁癥亦有效。也可用于治療反應(yīng)抑郁癥、酒精依賴癥、慢性疼痛、遺尿癥等，但精神分裂癥的抑郁狀態(tài)療效較差。 不良反應(yīng) 1、阿托品樣作用 最為常見(jiàn)的副作用，本品可阻斷M受體，引起口干、便秘、視力模糊等常見(jiàn)，一般可在用藥過(guò)程中逐漸消失， 2中樞神經(jīng)系統(tǒng) 主要表現(xiàn)為嗜睡、乏力及肌肉震顫等；用藥過(guò)量可出現(xiàn)躁狂興奮、恐懼癥發(fā)作。雙相型抑郁癥可轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作。故本品只適用于單相型抑郁癥治療。 3過(guò)敏反應(yīng) 極少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹、粒細(xì)胞減少及黃疸等。 第三節(jié) 抗躁狂藥 躁狂癥是情感性精神障礙的另一種表現(xiàn)：情感活動(dòng)呈病態(tài)性高漲，表現(xiàn)興奮、多話、多動(dòng)作，直至發(fā)生躁狂行為。 發(fā)病機(jī)制 單胺學(xué)說(shuō) 5-HT NA 碳酸鋰（lithium carbonate） 藥理作用及機(jī)制 本品主要以鋰離子形式發(fā)揮作用。是治療躁狂癥的首選藥。治療量的碳酸鋰對(duì)正常人幾乎無(wú)任何作用，但對(duì)躁狂癥有明顯的治療效果。 作用原理尚不清楚，一般認(rèn)為干擾磷脂酰肌醇的