胃癌化療方案及策略進展

1、胃癌化療方案及策略進展【關鍵詞】 胃癌；化療；策略；演進 胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其預后較差。手術完全切除仍是根治胃癌的最主要手段。但是胃癌術后復發(fā)率高達50%70%，5年生存率只有20%50%，故人們一直在尋求手術以外治療胃癌的方法以改善胃癌患者的預后。自20世紀60年代以來，化療開始應用于胃癌，此后化療藥物及方案“此起彼伏”，然而胃癌術后輔助化療至今仍不能令人滿意。新藥和新治療策略的出現使化療在胃癌中的應用出現新的契機。 1 胃癌化療的演進 1.1 胃癌化療早期進展 胃癌化療開始于20世紀60年代，5Fu的研究最徹底，但單藥應用效果并不滿意，總反應率最高達到21%1。70年代聯合化療開

2、始出現，其中 FAM（氟脲嘧啶、阿霉素、絲裂霉素C）方案應用較為廣泛。然而隨機對照研究顯示FAM、FA（5Fu、阿霉素）、單藥5Fu治療胃癌三者的反應率和生存期卻無明顯差別2。Wils等3發(fā)現FAMTX（氟脲嘧啶、阿霉素、環(huán)磷酰胺）的反應率和中位生存期均優(yōu)于FAM。FAMTX在歐美曾一時作為化療的標準方案。 80年代四氫葉酸鈣可增強5Fu的細胞毒性作用得到了肯定，使反應率達到33%44%，以生化調節(jié)理念為基礎的化療方案研究逐步開始。順鉑和鬼臼類藥物的引用，使諸多聯合化療方案問世，如FUP(氟脲嘧啶、順鉑)、ELF（足葉乙甙、亞葉酸鈣、氟脲嘧啶）等。 90年代 PELF（順鉑、表阿霉素、亞葉酸鈣

3、、氟脲嘧啶靜脈輸注）和ECF（表阿霉素、順鉑、靜脈持續(xù)滴注氟脲嘧啶）為主的化療方案興起。和FAMTX相比，PELF能明顯增加反應率，但對總生存期無明顯延長。而ECF治療胃癌的反應率和中位生存期均有提高，分別是46%和8.7個月4。西班牙胃腸腫瘤治療組（TTD）的一項期臨床試驗發(fā)現單藥5Fu大劑量持續(xù)靜脈滴注治療胃癌反應率可達18%，加用順鉑可使反應率達到44%，再聯合應用表阿霉素并不增加反應率，而胃腸道和血液毒性卻明顯增加。 就目前的期臨床試驗結果而言，與最佳支持治療比較，化療更有效；與單一藥物化療比較，聯合化療療效更好；聯合化療中ECF是目前胃癌化療最有效的方案之一。 1.2 胃癌化療新藥進

4、展 近年來一些新藥陸續(xù)進入臨床，如紫杉醇、多西紫杉醇、氟脲嘧啶口服制劑、伊立替康以及奧沙利鉑等。新一代化療藥物單藥或聯合治療胃癌，顯示出較好的抗瘤活性。 紫杉烷（taxanes）：主要通過在癌細胞分裂時與微管蛋白結合，使微管穩(wěn)定與聚合，阻斷有絲分裂，抑制腫瘤生長。包括紫杉醇（paclitaxel）和多西紫杉醇(docetaxel)。單藥治療總反應率在17%29%。Kornek等5聯合應用紫杉醇和順鉑治療胃癌的反應率為44%，中位生存期為11.2個月。Kollmannsberger等6報道紫杉醇聯合應用順鉑和靜脈持續(xù)滴注5Fu反應率可達51%，中位生存期達14個月。Ajani JA 等在期臨床試

5、驗（V325）中將460例有遠處轉移無法切除的胃癌（MGC）隨機分成CF（順鉑、5Fu）和DCF（順鉑、5Fu、多西紫杉醇）組進行化療，并于2005年ASCO會議上公布了最終結果，DCF化療組的疾病進展時間明顯延長（DCF5.6個月，CF3.7個月，P=0.0004），反應率增加（DCF37%，CF25%，P=0.0106），總生存期延長（危險率下降23%，P=0.00201），二者的毒副作用無明顯差別，認為DCF可以作為MGC的一線方案。德國的ThussPatience PC等7對90例進展期胃癌患者隨機應用DF（多西紫杉醇75mg/m2，d1，5Fu 200 mg/m2，d121）和ECF

6、化療，主要的不良反應是消化道癥狀和中性粒細胞減少，但均可耐受。DF組和ECF組的反應率分別是37.8%和35.6%，中位生存期分別是9.5個月和9.7個月。DF應用安全，避免順鉑的應用而達到了與ECF相似的治療效果。 口服氟脲嘧啶新藥：口服化療的優(yōu)點是可免除靜脈滴注或深靜脈置管及攜帶輸液泵帶來的不便?？ㄅ嗨麨I（CAPE，Capecitabine，Xeloda，希羅達）屬5Fu前體，口服后在肝內經羧酸酯酶生成5脫氧氟胞苷（5DFCR），再經胞苷脫氨酶作用產生5脫氧氟脲苷（5DFUR），在腫瘤組織中高量的胸苷磷酸化酶（TP）作用下產生5Fu。其單藥反應率可達19.4%8。韓國的一項II期臨床試驗9

7、 評估了聯合應用多西紫杉醇和卡培他濱的化療療效和安全性。32例轉移或復發(fā)的胃癌患者參與了此項研究，患者在第1天應用多西紫杉醇（75 mg/m2），第114天口服卡培他濱（1 000mg/m2 ，2次/日）每3周為一療程。患者的總反應率為43.8%（95% CI：0.2560.619），平均有效生存期和總生存期分別為5.07月和8.4月。主要的不良反應為中性粒細胞減少癥（3/4級）占9.7% ，手足綜合征（2/3 級）占12.9%。認為聯合應用多西紫杉醇和卡培他濱對進展期胃癌患者有效，且耐受性較好。 替吉奧（S1、TS1）是FT207（喃氟啶）的復方口服劑，其組成比例是喃氟啶（FT207）：吉美

8、嘧啶（CDHP）：乳清酸鉀（Oxo）=10.41。其中CDHP強烈抑制二氫嘧啶脫氨酶（DPD）的活性，阻止5Fu的降解；Oxo減少消化道反應達85%90%。S1單藥應用于化療其反應率可高達49% 10。日本的一項多中心研究11評估了S1聯合順鉑在治療晚期胃癌中的耐受性和療效。共有42例患者應用S1（口服 80 mg/m2d連續(xù)14d）、順鉑(70mg/m2第8d連續(xù)24h靜脈滴注)。總的反應率和2年生存率分別為50%和22.9%，最常見的白細胞減少（3/4級）發(fā)生率為21.4%。Sato等12報道了相同的方案，總反應率高達73%。 伊立替康（irinotecan, CPT11）：伊立替康是拓撲

9、異構酶（TOPO）抑制劑，能使TOPO失活，引起DNA單鏈斷裂，阻礙DNA復制和RNA合成，最終抑制細胞分裂。1994年在日本首次上市，具有廣譜抗腫瘤活性。單藥應用總反應率為18.4%43%13 。I/II期臨床研究14顯示聯合應用伊立替康和順鉑治療進展期胃癌，總反應率為32.5%，中位生存期為9.6個月。伊立替康的推薦劑量為60mg/m2，主要的副作用是中性粒細胞減少癥、貧血和腹瀉等。Kim ST等15認為FOLFIRI（伊立替康、5Fu亞葉酸鈣)作為紫杉烷和順鉑治療無效的二線化療方案，緩解率達21% （95%CI：0.100.32)，中位生存期自FOLFIRI應用起為7.6個月。毒副作用主

10、要是骨髓抑制和消化道反應。 奧沙利鉑（oxaliplatin、LOHP）：奧沙利鉑是穩(wěn)定的、水溶性第三代絡鉑類化合物，通過形成鏈內復合體阻止DNA復制和轉錄。De Vita F等16聯合應用奧沙利鉑、5Fu和亞葉酸鈣（FOLFOX）治療了61例進展期胃癌。第1天應用奧沙利鉑，劑量為85mg/m2；亞葉酸鈣200mg/m2，靜脈滴注2h后靜脈輸注5Fu 400mg/m2 ，然后在22h內滴注完 5Fu 600mg/m2，連用2天。治療總反應率達38%，中位生存期為11.2月。一多中心II期臨床試驗17聯合應用伊立替康和奧沙利鉑治療進展期胃癌總反應率為50% （95%CI：0.3870.724），

11、中位生存期為8.5個月。 2005年ASCO會議上報道了不同新藥間聯合應用研究結果。但均為/期臨床試驗成果，包括FuFoXIRI（5Fu、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊立替康）、IP（伊立替康、順鉑）、FOLFIRI（5FU、亞葉酸鈣、伊立替康）、GFLIE（吉西他濱、奧沙利鉑、5Fu、亞葉酸鈣）、XIROX（卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑）、DEC（多西紫杉醇、表阿霉素、卡鉑）等，試驗對新藥聯合應用時的劑量進行探索，絕大多數新藥聯合方案患者可以耐受，并初顯療效，但對反應率及生存期的影響尚需進一步臨床研究。 2 胃癌的化療策略發(fā)展 當胃癌病灶無法切除時，姑息性化療可能改善患者的生存質量，使患者受益。如胃

12、癌病灶有完全切除的可能，化療藥物也有其應用的理由。臨床上主要的策略有輔助化療、新輔助化療、輔助性放化療。 2.1 輔助化療 微小亞臨床轉移灶是胃癌術后復發(fā)的根源，理論上輔助化療可以清除殘存腫瘤細胞，起到預防腫瘤復發(fā)和轉移的作用。胃癌術后輔助性化療雖被廣泛應用，但仍存爭議，其主要弊端是如果切除完全，則應用輔助化療不但無益，反而增加了患者的痛苦和經濟負擔。胃癌術后輔助化療的第一個薈萃分析18發(fā)現輔助化療并不延長患者生存期（OR 0.88，95%CI：0.781.08）。1999年Earle等19對13個非亞洲的臨床試驗進行薈萃分析，認為輔助化療有微小作用（OR 0.88，95%CI：0.660.9

13、7）。進一步分析認為淋巴結陽性的患者更能從輔助化療中獲益。但2002年，Hu等20分析了14個輔助化療臨床試驗，認為輔助化療效果肯定（OR 0.56，95%CI：0.400.79）。造成薈萃分析結果差異的原因除化療途徑、地域因素外，納入薈萃分析的文獻質量通常也有很大影響，而且有些最新的研究結果可能并未納入其中。因此，所有薈萃分析都無充分的理由把輔助化療作為胃癌治療的常規(guī)療法。輔助性化療療效期待較大的期臨床隨機試驗加以驗證。 2.2 新輔助化療 根治胃癌關鍵在于完全切除，新輔助化療可以在最早期殺死或抑制腫瘤細胞的擴散，并降低腫瘤分期，從而可以增加完全切除的幾率，增加患者的預后生存期。 自1989

14、年Willke報道新輔助化療用于治療胃癌后，此方法備受關注。Marcus等 21聯合應用伊立替康和順鉑進行術前輔助化療，可以降低局部進展期胃癌的分期。術前通過CT、EUS、腹腔鏡進行分期，局部進展期的22例胃癌患者（4例T3N0，18例T3N1）行2個周期的伊立替康（75mg/m2）和順鉑（25mg/m2）術前化療。22例患者中17例行根治性手術，2例姑息性切除術。平術后病理分期16%T3（術前85%）。A期手術前后分別占70%、37%。作者認為以CPT11為基礎的化療方案可以降低局部進展期胃癌的分期。 但Hartgrinnk等22的隨機對照研究表明應用FAMTX新輔助化療并無益于患者。59例

15、患者中29例術前應用FAMTX化療，30例單行手術作為對照，兩者的切除率相同，但中位生存期FAMTX化療組和對照組卻分別為18個月和30個月。 2005年美國臨床腫瘤學會公布了輔助性胃癌全身化療（MAGIC）試驗最終結果。MAGIC試驗是第一個評價胃癌圍手術期化療效果的大規(guī)模隨機臨床試驗。在這項多機構參與的試驗中，503例、期胃癌患者隨機接受了外科手術、手術+手術前后各3個周期ECF的化療。與外科手術組比較，化療+手術組術中可見腫瘤體積更小，術后病理分期大部分為T1和T2，完全切除率也較高（79%vs69%，P=0.018）。手術+化療組患者的疾病無進展時間明顯延長（P=0.0001，危害比=

16、0.66；95%CI：0.530.81），5年生存率明顯提高(36%vs 23%)。 2.3 輔助性放化療 對于術后有復發(fā)高危因素或未能完全切除的胃癌患者，術后輔助放化療能消滅已知的腫瘤病灶，提高局部控制率，延長生存期。有些藥物如氟尿嘧啶、順鉑等本身為放射線增敏劑，可增加放療的局部作用。 英國胃癌研究組隨機對照研究了術后放療療效23，24。153例患者術后行放射治療（25次/人，總劑量共4 500Gy），145例患者單行手術作為對照。5年生存率對照組為20%，輔助放療組僅有12%。在此以后的臨床研究也一致認為輔助性放療不會延長胃癌術后患者的生存期。 由于術后單行放療或化療的療效均不肯定， 而且

17、術后聯合應用放化療治療食管癌有效。人們便探索輔助性放化療治療胃癌的療效。在SWOG9008/INT0116研究中，Macdonald等25將566例無轉移胃癌患者隨機分成手術組和術后放化療組（照射區(qū)域為瘤床+區(qū)域淋巴結引流區(qū)，45Gy/25Fx；化療應用4周期的5Fu+CF，1次/月），隨訪3年，結果顯示輔助放化療組的生存期明顯較單手術組延長（36月vs 27月，P=0.005），復發(fā)相對危險率明顯減少（1.0 vs 1.52，P=0.001）。局部區(qū)域復發(fā)率在單純外科組較高，遠處轉移兩組差異不顯著，輔助性放化療主要延長了局部區(qū)域高危胃癌患者的生存期。自SWOG9008/INT0116研究結果

18、公布以來，北美一些國家把輔助性放化療作為標準治療方案。但是該研究有54%患者手術根治不足D1，外科不完全切除明顯影響了生存期。歐洲和日本學者多認為輔助性放化療并不能夠彌補因外科切除不完全而致的不足，評價輔助性放化療的療效應通過設計更嚴格的臨床研究證實。輔助性放化療的耐受性不佳可能和放射區(qū)域較大有關。術后輔助性放化療引起的遲發(fā)性腎臟毒性也應該引起重視?；赟WOG9008/Intergroup0116試驗研究結果，臨床實踐指南26推薦D2根治性手術失敗者和病灶并未完全切除者術后可應用輔助性放化療。、期胃癌患者行淋巴結Dl 或D2根治術后，如切除完全（R0），則不宜應用輔助性放化療。 新輔助化療、

19、輔助放化療、新輔助化療和術前放療的聯合應用成為胃癌治療的新策略，并取得一定療效。Ajani等27設計了術前化療，然后放療，最后手術的“三步”治療胃癌的策略對胃癌患者有益。 3 展望 隨著對胃癌的深入研究和化療藥物的研制開發(fā)，新化療策略和新化療藥物已經顯示出其較好的治療前景，并正在通過、期臨床的驗證。 生物靶向藥物治療實體瘤也成為熱點，并在乳腺癌、結腸癌的治療中顯示出低毒和高效的特點。已有動物實驗證明了生物靶向藥物對胃癌細胞的抑制作用，但臨床研究還很少?？笻ER2單克隆抗體類（CH401）、表皮生長因子抑制劑（cetuximab）和血管內皮生長因子抑制劑（bevacizumab）等將有可能用于胃

20、癌的治療。 未來臨床研究的另一主要目標是獲得可以判斷預后的標記物。從而制定符合個體差異的輔助化療及新輔助化療方案。通過生化技術研究抗腫瘤藥物分子作用機制，可能判斷治療的敏感性?？梢韵胂?，隨著對腫瘤生物學的深入認識，胃癌的化學治療將更有效，未來的化療方案將會因人而異，治療不足或治療過度的現象將消失?！緟⒖嘉墨I】 1 Comis RL, Carter SK. A review of chemotherapy in gastric cancerJ.Cancer, 1974, 34(5): 15761586.2 Cullinan SA, Moertel CG, Fleming TR, et al. A

21、 comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma. Fluorouracil vs fluorouracil and doxorubicin vs fluorouracil, doxorubicin and mitomycinJ. JAMA,1985, 253(14):20612067.3 Wils J, Klein HO, Wagener DJ, et al. Sequential highdose methotrexate

22、and fluorouracil combined with doxorubicina step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative GroupJ.J Clin Oncol,1991,9(5):827831.4 Waters JS, Norman A, Cunningham D, et al. Longterm s

23、urvival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trialJ.Br J Cancer,1999,80(12),269272.5 Kornek GV, Raderer M, Schull B，et al. Effective combination chemotherapy with paclitaxel and cisplatin with or without human granulocyte colonystimulating factor a

24、nd/or erythropoietin in patients with advanced gastric cancerJ.Br J Cancer,2002,86(12):18581863.6 Kollmannsberger C, Quietzsch D, Haag C，et al. A phase II study of paclitaxel, weekly, 24hour continuous infusion 5fluorouracil, folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastric cancerJ.Br J

25、Cancer,2000,83(4):458462.7 ThussPatience PC, Kretzschmar A, Repp M, et al. Docetaxel and continuousinfusion fluorouracil versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil for advanced gastric adenocarcinoma: a randomized phase II studyJ.J Clin Oncol,2005,23(3):494501.8 Koizumi W, Saigenji K, Ujiie S，et

26、 al. A pilot phase II study of capecitabine in advanced or recurrent gastric cancerJ.Oncology,2003, 64(3): 232236.9 Kim JG, Sohn SK, Kim DH, et al. Phase II study of docetaxel and capecitabine in patients with metastatic or recurrent gastric cancerJ.Oncology,2005,68(23):190195.10Sakata Y, Ohtsu A, H

27、orikoshi N, et al. Late phase II study of novel oral fluoropyrimidine anticancer drug S1 (1 M tegafur0.4M gimestat1 M otastat potassium) in advanced gastric cancer patientsJ.Eur J Cancer, 1998,34(11): 17151720.11Iwase H, Shimada M, Tsuzuki T, et al. A phase II multicentric trial of S1 combined with

28、24 hinfusion of cisplatin in patients with advanced gastric cancerJ.Anticancer Res,2005,25(2B):12971301.12Sato Y, Kondo H, Honda K, et al. A phase I/II study of S1 plus cisplatin in patients with advanced gastric cancer: 2weeks1 administration regimenJ.Int J Clin Oncol,2005,10(1):4044.13Bleiberg H.

29、CPT11 in gastrointestinal cancerJ.Eur J Cancer, 1999, 35(3): 371379.14Koizumi W, Kurihara M, Satoh A, et al. Phase I/II study of biweekly irinotecan plus cisplatin in the treatment of advanced gastric cancerJ.Anticancer Res,2005,25(2B):12571262.15Kim ST, Kang WK, Kang JH, et al. Salvage chemotherapy

30、 with irinotecan, 5fluorouracil and leucovorin for taxaneand cisplatinrefractory, metastatic gastric cancerJ.Br J Cancer,2005,92(10):18501854.16De Vita F, Orditura M, Matano E, et al. A phase II study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5fluorouracil and folinic acid (FOLFOX4) as firstline treat

31、ment of advanced gastric cancer patientsJ.Br J Cancer,2005,92(9):16441649.17Souglakos J, Syrigos K, Potamianou A, et al. Combination of irinotecan (CPT11) plus oxaliplatin (LOHP) as firstline treatment in locally advanced or metastatic gastric cancer: a multicentre phase II trialJ.AnnOncol,2004,15(8

32、): 12041209.18Hermans J, Bonenkamp JJ, Boon MC, et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: metaanalysis of randomized trialsJ.J Clin Oncol,1993,11(8):14411447.19Earle CC, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in nonAsian patients: revi

33、siting a metaanalysis of randomised trialsJ.Eur J Cancer,1999,35(7):10591064.20Hu JK, Chen ZX, Zhou ZG, et al. Intravenous chemotherapy for resected gastric cancer: Metaanalysis of randomized controlled trialsJ.World J Gastroenterol,2002,8(6):10231028.21Marcus SG, Cohen D, Lin K, et al. Complications of gastrectomy following CPT11based neoadjuvant chemotherapy for gastric cancerJ.J Gastrointest Surg,2003,7(8):10151022.22Hartgrinnk HH, van de Velde CJ, Putter H, et al. Neoadjuvant chemotherapy for operable gastric cancer: Long term results of the Dutch r