3藥動學2-合理用藥資料

1、復 習1.藥物作用有哪些基本規(guī)律？2.藥物可通過哪些機理產生作用？3.藥物是如何通過受體產生作用的？第二章第3節(jié) 血藥濃度的動態(tài)變化第四章 影響藥物作用因素與合理用藥總 論3目的要求.掌握:個體差異對藥物作用的影響。.熟悉:量-效關系與時-效關系。.了解:其它影響藥物作用的因素。藥物的消除與蓄積單次給藥的C-T曲線多次給藥的C-T曲線第三節(jié) 血藥濃度的動態(tài)變化第三章 藥物代謝動力學（藥動學）（一）消除：指藥物經代謝與排泄，使血藥濃度下降(或體內藥量減少)的過程。 1.消除的方式(消除動力學)： 藥物的消除可用簡單的數學公式表達： dC/dt = -kCn C:血藥濃度；k:常數；t:時間；當n

2、=1時為一級動力學；n=0時為零級動力學 一級：dC/dt = -kC；零級：dC/dt = -k一、藥物的消除與蓄積（1）零級動力學(Zero -order kinetics，恒量消除)： 1）概念：指單位時間內消除的藥量恒等。一般發(fā)生于體內藥量過多，超過了機體最大消除能力時。 2）特點： 單位時間內消除的藥量與血藥濃度無關。 半衰期不恒定：隨血藥濃度的升高而延長。 當血藥濃度降低至一定水平后可轉為一級動力學。 因其在半對數座標上為曲線，故屬非線性動力學 （2）一級動力學(First-order kinetics，恒比消除)： 1）概念：指單位時間內消除的藥量與體內藥量呈恒定比例。 2）特點

3、： 為大多數藥物在治療量時的主要消除方式。 單位時間內消除的藥量與血藥濃度正相關。 半衰期是恒定的。 因其在半對數座標上為直線，故屬線性動力學。零級與一級動力學藥-時曲線ttClgC零級一級一級零級2.消除的評價參數： （1）消除速率常數(Ke)：Ke=0.693/t1/2（2）半衰期(t1/2): 生物半衰期：指藥效下降一半所需的時間。 血漿半衰期：指血漿藥物濃度下降一半所需的時間。 t1/2=0.693/Ke t1/2的意義： 1）為藥物分類的依據：長效、中效、短效 2）確定給藥間隔時間() 3）估計血藥濃度達坪的時間或體內累積藥量 4）估計體內藥物消除時間或殘存藥量（3）清除率(Cl)：

4、 指單位時間內多少容積血漿中的藥物被消除干凈。 Cl=Vd K 清除率的大小主要反應肝、腎功能的強弱。3.消除的規(guī)律： 末次給藥后約經五個半衰期可認為體內藥物已基本消除。(此時體內殘存藥量消除速度時，體內藥物不斷增多，血藥濃度不斷上升的情況。 2.意義：適當蓄積(血藥濃度達Css)有利藥效發(fā)揮；過度蓄積可致中毒。 3.說明： （1）恒量定時給藥法(非負荷量給藥)：五個半衰期后血藥濃度達坪(穩(wěn)態(tài)血藥濃度，Css)。 （2）負荷量給藥法：一個半衰期內達Css。 （3）理想的給藥方案應使Css維持在：Css maxMTC；Css minMECTab.CT潛伏期持續(xù)期殘留期二、單次給藥的C-T曲線（時

5、量曲線） （一）靜脈外給藥（血管外給藥）：MTC：最小中毒濃度MEC：最小有效濃度abcTmax：峰時間Cmax：峰濃度TlgCTCt=C0e-kt機體吸收消除（二）靜脈給藥（血管內給藥）： 1.一室模型：特點：（1）機體被看作是一個單一的、開放的房室（2）藥物進入機體迅速分布到各部位，并達動力平衡（3）同時藥物消除血藥濃度下降，且下降速率始終一致（4）動力學“量-時”曲線為直線中央室周邊室吸收消除lgCTCt=Ae-t+Be-tBA 2.兩室模型：DistributionElimination特點：（1）機體被看作是兩個連通、開發(fā)的房室（2）藥物進入機體迅速分布到各部位，并達動力平衡（3）但

6、藥物消除血藥濃度下降較慢，且下降速率不一致（4）動力學“量-時”曲線為曲線三、多次給藥的C-T曲線恒速靜滴，D,t1/21234567CssD,t1/2靜脈注射2D,2 t1/2 1/2D,1/2 t1/21/2D,1/2 t1/2 2D, t1/2 首劑加倍D,t1/22D,2 t1/2 1/2D,1/2 t1/21234567CssCmaxCmin首劑加倍1/2D,1/2 t1/2 恒速靜滴，D,t1/2（一）穩(wěn)態(tài)濃度的高低與給總量藥量成正比 1.單位時間恒量給藥時，穩(wěn)態(tài)濃度的高低取決于連續(xù)給藥的劑量； 2.給藥總量加倍，穩(wěn)態(tài)濃度也提高一倍。（二）穩(wěn)態(tài)濃度的波動幅度與給藥間隔成正比 1.靜

7、脈恒速滴注可以平穩(wěn)地達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度 2.單位時間內給藥總量不變時，延長或縮短給藥間隔，影響血藥濃度的波動幅度（三）達到穩(wěn)態(tài)濃度的時間與t1/2成正比 1.達到95%穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間是4-5個t 2.臨床可以采取首次給藥負荷劑量后用維持量，以立即達到有效血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度 pH 酸性藥 堿性藥 細胞外液 7.4 + + 細胞內液 7.0 + + 乳汁 5.0 + +局部pH與藥物分布表（表2）ABCMECMTCA、B、C為某藥的三種不同口服制劑，其吸收程度相當（AUC相等），但吸收速度不同。TCCmaxATpeakA藥物吸收對藥物作用的影響（圖3）TpeakBTpeakCCmaxBCmax

8、Cbackt1/2數體內剩余量消除總量反復用藥累積量（n)AtA0e-ket A0e-ket A0(1-e-ket) A0(1/2)n =A0(1/2)n =A01-(1/2)n150%A0 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 75%A0 3 12.5% A0 87.5% A0 87.5% A0 4 6.25% A0 93.8% A0 93.8% A0 5 3.13% A0 96.9% A0 96.9% A0 6 1.56% A0 98.4% A0 98.4% A0 7 0.78 % A0 99.2 % A0 99.2 % A0 一級動力學藥物在體內消除量及累積量消除規(guī)律蓄積規(guī)

9、律 第四章 影響藥物作用的因素 影響藥物作用的因素除藥動學因素外，還有： 一、 藥物方面 二、 機體方面 三、 用藥方面 （一）藥物的化學結構(構效性)： 對通過特異性機理產生作用的藥物來說，一般，化學結構相似者作用性質相似或相反，但也有無關者。 對通過非特異性機理產生作用的藥物來說，化學結構不影響其作用性質。（二）理化性質： 主要影響藥物的體內過程。（三）藥物制劑： 主要影響藥物吸收的速度和程度。一、 藥物方面機體方面的因素精神方面的因素生理方面的因素精神狀態(tài)思想情緒心理療法個體因素:年齡 性別 體重 疾病群體因素:個體差異與遺傳 種屬研究藥物的影響因素我們假定的前提條件是機體的精神因素是一

10、個衡量二、機體方面的因素年齡 性別 體型對體液總量和脂肪含量的影響群體年齡(歲)體重(kg)體液總量占體重(%)脂肪占體重(%)嬰兒3個月3.5-3.37026嬰兒1105724男20-30725819男（胖）311004933男（瘦）2669707男60-70775425女16-30585229女60-70644245腎小球濾過率心臟指數生活能力腎血流量最大呼吸能力功 能 （%）年 齡（歲）年齡與生理功能的關系1. AGE（年齡）小兒的藥物代謝清除率較低（氯霉素、嗎啡）小兒對藥物較敏感（影響水鹽代謝等）發(fā)育階段，易受藥物影響（中樞抑制藥）對藥物耐受性降低（藥動學）對藥物敏感性增高（藥效學）嬰

11、兒的生理特點是什么？藥動學特點（分布）藥效學特點（生理特點）2. GENDER（性別）酒精在女性代謝較男性慢（女性更易中毒反應） 女性對特非那定（抗組胺藥）的心臟毒性更敏感激素作用： 雌、孕激素抑制藥物代謝女性對藥物的清除能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的2倍婦女特殊生理期(月經期、孕期、分娩期、哺乳期)3. SIZE / OBESITY（體重和肥胖）影響分布容積影響清除率可見：肥胖患者比瘦削患者對藥物的耐受性強、不易發(fā)生毒副反應。4.功能狀態(tài)強心苷-對正常心肌無明顯作用解熱鎮(zhèn)痛藥-對正常體溫無明顯影響5.體位與動靜不同的體位（站立-靜臥），其生理狀態(tài)和指標不同，對藥物的作用的影響也

12、有差異不同的運動狀態(tài)（靜臥-運動），其生理狀態(tài)和指標不同，對藥物的作用的影響也有差異(二)病理狀態(tài)1.營養(yǎng)狀態(tài)：蛋白質、脂肪的含量將影響藥物的分布。2.肝、腎功：影響藥物的消除。3.特殊病理狀態(tài)：影響藥物作用的性質及機體對藥物的敏感性。肝臟疾病：影響代謝肝實質損傷 酶活性降低肝組織結構紊亂 血流量改變腎臟疾?。河绊懪判菇档湍I臟血流量/GFR減少腎排泄營養(yǎng)不良：T1/2延長影響分布影響代謝減少腎排泄普萘洛爾血漿濃度（g/L）肝硬化正常h（三）種屬差異：動物種屬差異、人種和民族差異均將對對藥物反應出現質和量的差異。心率降低（%）心平均動脈壓降低率降低（%）中國人白人運動站立靜臥靜臥站立（四）遺傳因

13、素 遺傳基因組成的差別將導致個體對藥物反應的差異 遺傳差異可使機體對藥物反應出現質和量的差異。1、對藥動學方面的影響： （1）影響吸收：如少年性惡性貧血。 （2）影響藥物代謝：由于藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性導致機體對藥物的代謝異常。如N-乙?；D移酶多態(tài)性 異煙肼乙酰代謝的多樣性 快代謝型、慢代謝型2、對藥效學方面的影響： 效應器官、組織、細胞或受體的遺傳缺陷，導致機體對藥物反應產生量或質的變異。如：胰島素耐受。（五）心理因素 安慰劑(placebo)對某些疾病也有35 45的療效，主要是由患者的心理因素積極變化引起的調理結果。 所以臨床常采用“藥物+心理”的綜合療法。如：伴有神經官能證的慢性咽喉

14、炎患者。（六）晝夜節(jié)律晝夜時間不同，機體對藥物的敏感性不同。 晝夜規(guī)律時辰藥理學機體的生物活動（體溫、血壓、腎上腺皮質激素的分泌及尿鉀的排泄等）均以近24h為周期的節(jié)律變化。 如：促腎上腺皮質激素（ACTH）在8：00為分泌高峰；24：00分泌最低 故ACTH采用一日早晨一次給藥法。 （一）劑量與療程：影響藥物作用的強度與毒性。（二）給藥途徑：影響藥物作用的時間、強度及性質。（三）給藥時間：時間藥理學，影響藥物作用強度與毒性。（四）給藥間隔時間：影響血藥濃度的Cmax、Cmin ，因此影響藥物作用時間、強度及毒性。（五）聯合用藥與藥物相互作用(見后)：影響藥物作用強度、毒性、性質。三、用藥方面

15、（五）聯合用藥與藥物相互作用1.聯合用藥（1）概念：指同時或相繼序貫使用二種或二種以上藥物。（2）目的： 1)增強療效可克服耐藥性 2)減少不良反應 3)治療復雜病情2.藥物相互作用(drug interaction)（1）概念：指藥物與藥物之間或藥物與環(huán)境之間因相互影響而使藥物的作用性質、強度或毒性發(fā)生的變化。（2）發(fā)生的環(huán)節(jié)與機理： 體外：藥劑學上的配伍禁忌(理化配伍禁忌)，可 使藥物本身的化學結構及理化性質發(fā)生 改變。體內： 吸收(對吸收環(huán)境的影響) 分布(競爭與血漿蛋白的結合) 代謝(藥酶誘導或抑制) 排泄(競爭抑制腎小管分泌系統(tǒng)或 影響尿液pH)藥動學藥效學競爭作用位點影響組織敏感性作用性質、機理上的協同與拮抗（3）藥物相互作用的結果： 1）作用性質改變 2）作用強度改變 增強（ABa或b) 協同 相加(AB=a+b) 相乘(ABa+b) 拮抗(ABa或b) 3）毒性改變：引起藥源性疾病 臨床要做到合理用藥(一)前提：明確診斷及病人情況(二)選藥：安全、有效、價廉、易得、使用方便(三)制定用藥方案：根據藥物特點及病人情況確定。同時也應考慮影響藥物作用的因素。 1.劑量、療程 2.給藥途徑 3.給藥時間及間隔時間課堂小結一、藥物體內過程： 吸收、分布、代謝、排泄、影響因素二、血藥濃度的動態(tài)變化：(一)藥