藥理學(xué)g07-2第二節(jié)抗代謝藥物課件(PPT 50頁(yè))

1、第二節(jié)抗代謝藥物Antimetabolic Agents第1頁(yè)，共50頁(yè)?？勾x抗腫瘤藥的設(shè)計(jì)原理是什么？舉一例說明。分哪三類,各舉一藥名。第2頁(yè)，共50頁(yè)?？勾x藥物的定義.抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑.抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑.導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物第3頁(yè)，共50頁(yè)?？勾x藥物vs 烷化劑.抑制DNA合成,致腫瘤細(xì)胞死亡.與生物大分子中的富電子的基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物第4頁(yè)，共50頁(yè)?？勾x藥物簡(jiǎn)介.在腫瘤的化學(xué)治療上占較大的比重40%左右.未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑.由于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的差別抗

2、代謝藥物能殺死腫瘤細(xì)胞，不影響一般正常細(xì)胞對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)一定的毒性第5頁(yè)，共50頁(yè)。臨床應(yīng)用.抗瘤譜較窄相對(duì)于烷化劑.用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對(duì)某些實(shí)體瘤也有效.作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性相對(duì)較少第6頁(yè)，共50頁(yè)?？勾x物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn).結(jié)構(gòu)與代謝物很相似將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得利用生物電子等排原理.以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等.嘧啶拮抗物.嘌呤拮抗物.葉酸拮抗物第7頁(yè)，共50頁(yè)。嘧啶拮抗物氟尿嘧啶.Fluorouracil，5-FU第8頁(yè)，共50頁(yè)。生物電子等排代換傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展 不僅具有相同總數(shù)的“外層電子” 在

3、很多方面存在相似性分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）構(gòu)象、電子分布脂水分配系數(shù)、pKa化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等等第9頁(yè)，共50頁(yè)。添加氫5-FU.5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮.（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-yrimidinedione）第10頁(yè)，共50頁(yè)。定位氫Indometacin-2H-置于環(huán)系前，表示環(huán)上飽和元素的位置 還可指示主要功能基 第11頁(yè)，共50頁(yè)。定位氫Indometacin1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸1H-吲哚第12頁(yè)，共50頁(yè)。結(jié)構(gòu)特點(diǎn).尿嘧啶衍生物尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快.由電子等排概念以鹵

4、原子代替氫原子以5-FU抗腫瘤作用最好第13頁(yè)，共50頁(yè)。合成第14頁(yè)，共50頁(yè)。穩(wěn)定性.在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定.亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定(先加成后消除)在強(qiáng)堿條件下開環(huán)第15頁(yè)，共50頁(yè)。作用機(jī)理.胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑氟化物的體積與原化合物幾乎相等C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解分子水平代替正常代謝物第16頁(yè)，共50頁(yè)。第17頁(yè)，共50頁(yè)。抗瘤譜.顯效絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎.有效結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等.治療實(shí)體腫瘤的首選藥物第18頁(yè)，共50頁(yè)。不良反應(yīng).毒性較大引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用第19頁(yè)，共50頁(yè)。Fluorouracil的前藥. 作

5、用特點(diǎn)和適應(yīng)癥與Fluorouracil相似，但毒性較低替加氟 雙呋氟尿嘧啶第20頁(yè)，共50頁(yè)。卡莫氟Fluorouracil的前藥第21頁(yè)，共50頁(yè)。鹽酸阿糖胞苷胞嘧啶cytosine衍生物臨床用于急性粒細(xì)胞白血病。 第22頁(yè)，共50頁(yè)。單項(xiàng)選擇題 7-6 阿糖胞苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)為DA B C D E第23頁(yè)，共50頁(yè)。嘌呤及其衍生物嘌呤是咪唑環(huán)和嘧啶環(huán)稠合而成的稠雜環(huán)。嘌呤環(huán)共有四個(gè)氮原子，環(huán)的編號(hào)比較特殊，它有兩種互變異構(gòu)體，常用標(biāo)氫法區(qū)別。第24頁(yè)，共50頁(yè)。嘌呤本身在自然界并不存在，但它的衍生物分布廣，而且重要，如腺嘌呤、鳥嘌呤等都是核酸的組成成分。腺嘌呤（A） 鳥嘌呤（G） （6-氨基

6、嘌呤） （2-氨基-6-羥基嘌呤）第25頁(yè)，共50頁(yè)。次黃嘌呤、黃嘌呤和尿酸是腺嘌呤和鳥嘌呤在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，存在于哺乳動(dòng)物的尿和血中。次黃嘌呤 黃嘌呤 尿酸 （6-氧嘌呤） （ 2,6-二氧嘌呤）（2,6,8-三氧嘌呤）第26頁(yè)，共50頁(yè)。巰嘌呤.Mercaptopurine，6-MP6-嘌呤巰醇一水合物.Purine-6-thio lmonohydrate第27頁(yè)，共50頁(yè)。嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物腺嘌呤（A）鳥嘌呤（G） 第28頁(yè)，共50頁(yè)。合成 第29頁(yè)，共50頁(yè)。作用

7、機(jī)理.巰嘌呤結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸.抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成第30頁(yè)，共50頁(yè)。應(yīng)用.用于各種急性白血病的治療.對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效第31頁(yè)，共50頁(yè)。第32頁(yè)，共50頁(yè)。溶癌呤.SulfomercapineSodium.增加6-MP藥物的水溶性，和選擇性因?yàn)槟[瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高.用途與6-MP相同，顯效較快，毒性較低第33頁(yè)，共50頁(yè)。巰鳥嘌呤.鳥嘌呤的類似物第34頁(yè)，共50頁(yè)。多項(xiàng)選擇題

8、7-42 巰嘌呤具有以下哪些性質(zhì)BDA為二氫葉酸還原酶抑制劑B臨床可用于治療急性白血病C為前體藥物D為抗代謝抗腫瘤藥E為烷化劑抗腫瘤藥 第35頁(yè)，共50頁(yè)。甲氨蝶呤Methotrexate，MTX.L-喋啶基（+）- N-對(duì)-（2，4-二氨基-6-）甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸喋呤酸+谷氨酸L-（+）葉酸第36頁(yè)，共50頁(yè)。穩(wěn)定性.強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性第37頁(yè)，共50頁(yè)。葉酸（Folic Acid）.核酸生物合成的代謝物.紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子.葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病第38頁(yè)，共50頁(yè)。作用機(jī)理圖第39頁(yè)，共50頁(yè)。葉酸的拮抗劑.干擾胸腺嘧啶脫氧核苷

9、酸和嘌呤核苷酸的合成.對(duì)DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)第40頁(yè)，共50頁(yè)。葉酸的拮抗劑.MTX結(jié)構(gòu)中的N與二氫葉酸還原酶中的天門冬氨酸的羧基形成較強(qiáng)的結(jié)合形式.較強(qiáng)地抑制二氫葉酸還原酶的作用第41頁(yè)，共50頁(yè)。甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶結(jié)合第42頁(yè)，共50頁(yè)。抗癌譜.治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎.有效頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌第43頁(yè)，共50頁(yè)。中毒解救-亞葉酸鈣.Methotrexate大劑量引起中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣解救.甲酰四氫葉酸鈣可提供四氫葉酸與Methotrexate合用可降低毒性，不降低腫瘤活性第44頁(yè)，共50頁(yè)。多項(xiàng)選擇題7-40

10、化學(xué)結(jié)構(gòu)如下的藥物具有哪些性質(zhì)ABCFGIA為橙黃色結(jié)晶性粉末B 為二氫葉酸還原酶抑制劑C大劑量時(shí)引起中毒,可用亞葉酸鈣解救D為烷化劑類抗腫瘤藥物E體外沒有活性，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)代謝而活化F.幾乎不溶于乙醇G.溶于稀鹽酸，易溶于稀堿溶液H.呈左旋 I.在強(qiáng)酸中不穩(wěn)定，可水解第45頁(yè)，共50頁(yè)。比較選擇題 7-26-7-30ABCDAA鹽酸阿糖胞苷 B. 甲氨喋呤 C兩者均是 D兩者均不是7-26 通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA而發(fā)揮抗腫瘤作用 7-27 為二氫葉酸還原酶抑制劑，大量使用會(huì)引起中毒，可用亞葉酸鈣解救 7-28 主要用于治療急性白血病 7-29 抗瘤譜廣，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥 7-30 體內(nèi)代謝迅速被脫氨失活，需靜脈連續(xù)滴注給藥第46頁(yè)，共50頁(yè)。小結(jié).重點(diǎn)藥物氟尿嘧啶、巰嘌呤、甲氨蝶呤.抗代謝藥物的作用機(jī)制.抗代謝藥物的結(jié)構(gòu)特征第47頁(yè)，共50頁(yè)。多項(xiàng)選擇題 7-38 直接作用于DNA的抗腫瘤藥物有ABCA. 環(huán)磷酰胺B卡鉑C卡莫司汀 D鹽酸阿糖胞苷E氟尿嘧啶第48頁(yè)，共50頁(yè)。多項(xiàng)選擇題7-44 下列藥物中，屬于抗代謝抗腫瘤藥物的有CDE 第49頁(yè)，共50頁(yè)。5 抗代謝抗腫瘤藥的設(shè)