血漿凈化治療在難治性疾病中的臨床應(yīng)用課件

1、血漿凈化療法在難治性疾病中的臨床應(yīng)用7/20/2022主 要 內(nèi) 容一、定義二、原理和方法三、臨床應(yīng)用 1. 腎臟疾病 2. 器官移植 3. 結(jié)締組織疾病 4. 高脂血癥 5. 血液系統(tǒng)疾病 6. 神經(jīng)系統(tǒng)疾病血漿凈化療法 定義Plasmapurification分離置換血漿清除血漿中蛋白領(lǐng)域致病物質(zhì)血液凈化的一種新方法血漿置換治療歷史1914年Abel首先提出Plasmapheresis概念 將含有致病物質(zhì)血漿去除，補充正常血漿 1959年Skoog等首次將該技術(shù)應(yīng)用于巨球蛋白血癥 引起的高粘滯綜合征并獲得成功 1967年Lipore應(yīng)用于重癥肝炎治療 1975年Lockwood用于治療Go

2、odpasture綜合征 1978年Berttle治療格林-巴列綜合征取得成功 1979年Terman應(yīng)用免疫吸附法治療狼瘡性腎炎目前血漿置換技術(shù)得到迅速發(fā)展并不局限于單純血漿交換（Plasma exchange)已針對致病物質(zhì)發(fā)展出選擇性清除或吸附技術(shù)治療范圍已擴大至各系統(tǒng)的200多種疾病已不能用單純血漿交換一詞所涵益提出血漿凈化療法一詞可能更切當(dāng)主 要 內(nèi) 容一、定義二、原理和方法三、臨床應(yīng)用 1. 腎臟疾病 2. 器官移植 3. 結(jié)締組織疾病 4. 高脂血癥 5. 血液系統(tǒng)疾病 6. 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 血漿凈化治療難治性疾病原理 自身抗體，病理性抗體的清除作用 清除受損血管內(nèi)皮上附著的免疫復(fù)

3、合物 抗體及CIC清除，減輕組織器官的免疫 性損害 清除血管內(nèi)病理性蛋白 降低血粘度，改善微循環(huán) 炎癥因子及蛋白結(jié)合毒物、藥物的清除作用 免疫調(diào)節(jié)作用 血漿凈化的免疫調(diào)節(jié)作用 自身免疫性疾病血漿凈化治療后 免疫調(diào)節(jié)表現(xiàn)為：活化T淋巴細(xì)胞數(shù)量下降自然T細(xì)胞百分比增加下降的CD4/CD8比例正?；?這些結(jié)果提示血漿凈化除了Ig的清除效應(yīng)外 有主動的體液免疫和細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用 Braun N:Ther Apher 1999;3(3):240 血漿凈化技術(shù)的前提血漿分離離心法：多用于血液成分的分離采取膜分離法：血漿凈化治療的主流方法 膜分離技術(shù)的發(fā)展使得血漿凈化技術(shù)迅速普及膜分離法血漿凈化療法單純血漿

4、交換法（Plasma exchange,PE)血漿成分交換法血漿吸附法（Plasma perfusion , PP）單純血漿置換治療一、單純血漿交換法非選擇性血漿置換法丟棄分離血漿等量補充新鮮凍干血漿或白蛋白多用于在清除了致病物質(zhì)外需同時補充凝血因子等正常血漿成分如重癥肝臟疾病等單純血漿交換法優(yōu)點：如用新鮮凍干血漿置換 在清除致病物質(zhì)同時補充 凝血因子等 缺點: 病毒等感染風(fēng)險 過敏反應(yīng) 資源受到限制 治療費用較昂貴膜分離法血漿凈化療法單純血漿交換法（Plasma exchange,PE)血漿成分交換法血漿吸附法（Plasma perfusion , PP） 二、血漿成分交換法 雙重膜濾過法

5、（Double filtration plasmapheresis,DFPP） 冷濾過法（Cryofiltration) 熱濾過法（Thermofiltration) 肝素誘導(dǎo)LDL沉淀法 （Heparin extracorporal LDL precipition ,HELP)DFPP治療移植前高敏病人1. 雙重膜濾過法(DFPP)分離的血漿經(jīng)過膜孔徑更小(130-300 Ao）血漿成分分離器相對選擇性清除含致病因子的大分子蛋白質(zhì)回輸白蛋白等小分子蛋白適用于致病因子的分子量明顯大于白蛋白時如自身免疫性疾病、高脂血癥等雙重膜濾過法(DFPP)優(yōu)點：相對選擇性清除致病因子 可根據(jù)病因選擇不同膜孔

6、徑的成分分離器 白蛋白丟失量減少 一般可用白蛋白液補充 減少病毒等感染風(fēng)險及過敏反應(yīng)缺點: 仍有一定量的白蛋白及正常蛋白質(zhì)丟失2. 冷濾過法（Cryofiltration)分離的血漿經(jīng)冷卻裝置冷卻至40C使冷凝集蛋白等沉淀再經(jīng)膜孔0.1-0.2m濾過器濾過去除冷沉淀物濾過血漿經(jīng)復(fù)溫后回輸體內(nèi)冷濾過法優(yōu)點：選擇性清除致病關(guān)聯(lián)物質(zhì) 白蛋白及正常血漿成分損失少 可不補充或僅少量補充白蛋白等膠體液采用本法的先決條件是 致病物必須具有冷凝集特點 常用于慢性類風(fēng)關(guān)、冷球蛋白血癥 免疫復(fù)合物病等3. 熱濾過法（hermofiltration)分離的血漿經(jīng)加溫至400C有助于LDL與HDL分離再通過離心法或濾

7、過法清除LDL該方法提高了LDL的清除效率和特異性4.肝素誘導(dǎo)LDL沉淀法（HELP）為清除LDL而設(shè)計優(yōu)點：LDL清除特異性高 可特異性清除LDL、LP及纖維蛋白原缺點：方法較繁瑣，需特殊設(shè)備 血漿置換新技術(shù)HELP system 示意圖病人血液血細(xì)胞血漿恢復(fù)PH及脫水去除剩余肝素LDL沉淀膜濾過肝素醋酸緩沖液膜分離法血漿凈化療法單純血漿交換法（Plasma exchange,PE)血漿成分交換法血漿吸附法（Plasma perfusion , PP）三、 血漿吸附法（Plasma perfusion,PP）分離的血漿再通過吸附器選擇性清除致病物質(zhì)優(yōu)點：特異性吸附 無白蛋白等血漿成分丟失 無

8、需補充液 無病毒等感染風(fēng)險缺點：吸附器價格較貴 需用特異性吸附器血漿吸附原理生物學(xué)吸附（免疫吸附）非生物學(xué)吸附（物理學(xué)吸附）抗原抗體結(jié)合補體結(jié)合Fc結(jié)合藥物受體結(jié)合靜電結(jié)合疏水結(jié)合免疫吸附物理吸附血漿吸附方式 吸附方式 固化物 吸附對象 治療疾病 抗 DNA 抗DNA抗體 SLE、APS抗原抗體結(jié)合 血型糖鏈 抗血型抗體 ABO不合移植 原 胰島素 抗胰島素抗體 I型糖尿病免疫吸附 吸附方式 固 化 物 吸附對象 治療疾病 抗 抗LDL抗體 LDL 高脂血癥抗原抗體結(jié)合 抗AFP抗體 AFP 肝癌 體 抗HBs抗體 HBs 乙型肝炎 免疫吸附吸附方式 固化物 吸附對象 治療疾病補體結(jié)合 Clq

9、 免疫復(fù)合物 RA、SLEFc結(jié)合 蛋白A IgG、免疫復(fù)合物 去致敏抗體、AR等藥物受體 多粘菌素B 內(nèi)毒素 內(nèi)毒素血癥結(jié)合免疫吸附吸附方式 固 化 物 吸附對象 治療疾病 聚 硫酸菌葡聚糖 LDL、抗CL抗體 高脂血癥、APS 陰 聚丙烯酸 LDL 高脂血癥靜電結(jié)合離 子 肝素 LDL 高脂血癥 物理吸附血漿凈化動力學(xué) 血漿容量估算 致病因子分布容積和半壽期 血漿成分的篩系數(shù) 置換量與物質(zhì)清除的關(guān)系血漿容量（PV）估算PV=(1+Hct)(b+cw)Hct:血球壓積 w：體重（kg) b: 常數(shù)，男性 1530，女性 864 c: 常數(shù)，男性41，女性47.2簡化計算公式（Hct正常時）：

10、PV=40ml/kg體重致病因子的分布容積和半壽期致病物質(zhì)的分布容積決定了單次治療對其清除的效率致病物質(zhì)的半壽期決定其治療后的血漿返彈速度和治療間隔時間血漿凈化治療后血漿蛋白返回時相第一時相：血管內(nèi)外血漿蛋白再平衡（重新分布） 約持續(xù)6-12h 返回速度取決于蛋白的分布容積第二時相：體內(nèi)蛋白質(zhì)的再合成 歷時約12-36h 應(yīng)用細(xì)胞毒藥物抑制B細(xì)胞 可減少病因性Ig再合成血漿凈化療法頻度取決于致病因子的分布容積半壽期、返彈時相及治療 的置換量一般治療后24-48h血管內(nèi)外蛋白達(dá)平衡血漿凈化頻率一般間隔24-48h較宜 血漿凈化置換液條件合適的電解質(zhì)成分和膠滲壓生物相容性好，無蓄積性無致敏性無病毒

11、等感染風(fēng)險可快速大量及反復(fù)輸入價格便宜臨床常用血漿凈化置換液一、人血漿制劑 新鮮人血漿 新鮮凍干血漿（FFP） 新鮮血漿 人血漿成分制劑 白蛋白 人血漿蛋白制劑 免疫球蛋白制劑和凝血因子制劑二、血漿代用品 右旋糖酐制劑 淀粉和動物性膠原制劑新鮮人血漿用于改善及維持循環(huán)血量補充凝因子及正常血漿蛋白多用于重癥肝臟疾病等有過敏及病毒等感染風(fēng)險白蛋白溶液與FFP相比感染風(fēng)險降低一般用5%白蛋白林格氏液在低蛋白血癥者用7%濃度大量置換時可能增加易感性和出血傾向嚴(yán)重肝損者可能造成致死性出血傾向免疫球蛋白制劑 低球蛋白血癥時使用凝血因子制劑 凝血因子缺乏出血傾向增加時使用 置換液選擇及置換量一般原則 疾病性

12、質(zhì) 選擇血漿凈化方法單純血漿交換療法（PE） 一般用FFP等量置換,也可與白蛋白液并用，一般不超過1/3量 FFP含枸椽酸,大量使用可引起低鈣血癥-手足抽搐和出血風(fēng)險 預(yù)防：100mlFFP加 10%葡酸鈣0.5-1.0ml雙重濾過法（DFPP）通常用5-7%白蛋白液等量置換一般置換量500-1000ml冷卻濾過法（Cryfiltration)體重較重者一般無需補充置換液體重較輕者可適當(dāng)補充白蛋白制劑血漿吸附法一般無需置換液血漿凈化療法的臨床應(yīng)用指征對于病因明確致病因子屬免疫球蛋白組分的疾病療效最好目前治療領(lǐng)域已擴大至200多種疾病續(xù)表，5續(xù)表，5腫 瘤一、血漿凈化在腎臟疾病中 的 臨 床 應(yīng)

13、 用血漿凈化在腎臟疾病中的應(yīng)用1. 急進(jìn)性腎小球腎炎（RPGN） 2. 抗GBM疾病 Goodpasture 綜合征 3. 溶血性尿毒癥綜合征（HUS）4. 局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）5. IgA腎病、紫癜性腎炎（HSPN） 一、急進(jìn)性腎小球腎炎（RPGN） 疾病概念快速進(jìn)行，數(shù)周至數(shù)月進(jìn)入腎功能不全狀態(tài)活檢有明顯新月體形成的腎疾病ANCA陽性的病例多數(shù)呈自身抗體陽性或CIC升高急進(jìn)性腎小球腎炎（RPGN）腎功能常呈急速下降應(yīng)積極進(jìn)行血漿凈化治療，搶救腎臟功能必需與藥物治療并用急進(jìn)性腎小球腎炎（RPGN）血漿凈化指征RPGN確診，腎功能進(jìn)行性低下，腎活檢判定為：抗GBM抗體型免疫復(fù)合體型

14、免疫缺乏型血管炎表現(xiàn) 急進(jìn)性腎小球腎炎（RPGN）血漿凈化方法PE 或 DFPP置換量：每日1個PV3-5次 血肌酐未下降至正常者 隔日1個PV 5次 急進(jìn)性腎小球腎炎（RPGN療效判斷標(biāo)準(zhǔn)Ccr的改善高BUN血癥的改善自身抗體效價下降腎活檢病理情況改善 急進(jìn)性腎小球腎炎血漿凈化注意事項合并腎衰時同時透析治療無尿或已接受透析不是停止血漿凈化指征ANCA陰性病人血漿凈化也有效新月體形成與短期預(yù)后不完全一致 二、抗GBM疾病 血漿凈化指征急進(jìn)性腎衰伴RBC管型腎活檢符合抗GBM疾病溶血和/或肺出血 抗GBM疾病血漿凈化方法一般采用DFPP 每日2個PV 7天置換量可為去除量的85%左右 第3次治療

15、后，去除量的50%用FFP置換 抗GBM疾病 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：尿量增加Scr下降血氣改善抗GBM抗體下降 抗GBM疾病 注意事項：治療越早，預(yù)后越好如治療7天后Scr仍未下降至正常 繼續(xù)隔日1次5次抗GBM型新月體急進(jìn)性腎炎各種療法比較 療 法 病例數(shù) 死亡或透析 改 善傳統(tǒng)療法 81 72（89%） 9（11%）沖擊療法 12 10（83%） 2（17%）四聯(lián)療法 3 3（100%） 0血漿置換+免疫抑制劑 75 41（55%） 34（45%） Bolton WK.Use of Pulse Methylprednisone in primary and Multisystemic Glomer

16、ular Disease.In:Robinson RR,Dennis VW.Nephrology.Vol 1,New York :Springe-Verlag,1994:1474-1485 Goodpasture綜合征 疾病概念 是一種合并有腎臟病變、咯血、血痰表現(xiàn)的 肺部病變綜合征 腎小球基底膜、肺泡毛細(xì)血管基底膜均有病變 可見IgG、補體的線狀沉積 血清中抗基底膜抗體陽性Goodpasture綜合征病因與血漿凈化關(guān)系 抗基底膜抗體存在，造成基底膜損害 腎臟病變中常發(fā)生RPGN 肺部病變中常伴有咯血等 呈重癥急進(jìn)性 急性期血漿凈化與激素免疫抑制劑 并用有一定療效 部分病例僅通過藥物治療 將會

17、慢性化或發(fā)展至腎功能不全 Goodpasture綜合征 血漿凈化指征腎功能損害肺部癥狀嚴(yán)重者 但應(yīng)與激素及免疫抑制劑并用 Goodpasture綜合征 血漿凈化方法： (1)可選用DFPP或PP 最初每日3L3-5天，此后每周2-3次，共12次（2） PA 抗基底膜抗體大多屬于IgG、 IgG4型 與蛋白A結(jié)合率100%Goodpasture綜合征療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 肺部病變（癥狀、呼吸功能、X線）改善 腎臟病變（腎功能、尿量、尿蛋白、腎病理）改善 抗基底膜抗體下降 四、溶血性尿毒癥綜合征(HUS) 是一個伴有血管內(nèi)皮功能障礙的 血栓形成、溶血、血小板減少 腎性血栓性微小血管病造成的 腎功能損害,尿

18、毒癥 常伴腦病發(fā)病的綜合征溶血性尿毒癥綜合征(HUS)，發(fā)病的重要原因： 風(fēng)濕性疾病 毒素產(chǎn)生的病原性大腸桿菌感染 絲裂霉素C等抗腫瘤藥物 環(huán)孢素 分娩等 溶血性尿毒癥綜合征(HUS) 病因與血漿凈化關(guān)系 HUS時前列腺環(huán)素生成減少 含前列腺環(huán)素的正常血漿輸注有治療作用 根據(jù)發(fā)病原因清除不同的致病物質(zhì) 如自身抗體、CIC、藥物及毒素等 單純輸血漿無效的病例，有報道通過血漿凈化 治療有效 溶血性尿毒癥綜合征(HUS) 血漿凈化指征 急性，重癥持續(xù)性的中樞神經(jīng)癥狀 D-HUS病例 復(fù)發(fā)病例 亞急性病例 遺傳性病例 應(yīng)盡早進(jìn)行治療溶血性尿毒癥綜合征(HUS)血漿凈化方法：一般選用PE治療，每次置換2

19、-3L，連續(xù)3-5天，此后每周3次，共約6-15次置換液：FFP溶血性尿毒癥綜合征(HUS) 療效判斷 血小板計數(shù)正常 凝血酶原時間正常化 血尿中FDP正?；?溶貧改善 腎功能改善溶血性尿毒癥綜合征(HUS) 注意事項 HUS是由多病因所致 應(yīng)盡快找到病因并針對性治療血漿置換在溶血尿毒綜合征（HUS）中的臨床應(yīng)用 對象與方法：33例HUS患者，采用TPE方法結(jié)果：完全緩解16例，部分緩解6例，死亡13例。Martinez-Frances-A; Pereira-A; Ordinas-A Med-Clin- Barc. 1997 Jun 7; 109(2): 49-52 四、局灶節(jié)段性腎小球硬化（

20、FSGS） 腎小球呈局灶節(jié)段狀細(xì)胞增殖、硬化 并進(jìn)行性發(fā)展 多表現(xiàn)為腎病綜合征 難治性及激素抵抗性 預(yù)后較差 腎移植后復(fù)發(fā)率約20-40% 其中一半發(fā)展為慢性移植腎失功 局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS） 血漿凈化治療的病理基礎(chǔ)高脂血癥時陽性電荷的載脂蛋白B，沉積在系膜區(qū)并被酸化 促使巨噬細(xì)胞浸潤并分泌細(xì)胞因子引起硬化某些病例血中存在使白蛋白在GBM通透性增加的因子（VPS） 發(fā)病初期淋巴細(xì)胞功能異常可能與VPS產(chǎn)生有關(guān)高脂血癥時，LDL受體低調(diào)，使環(huán)孢素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少， 清除LDL可使環(huán)孢素效果增強 局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）血漿凈化指征： 對激素及CsA抵抗的FSGS血漿凈化方法： L

21、DL吸附法或DFPP 一次處理血漿3L左右， 每周1-2次 12次為一個療程療效判斷標(biāo)準(zhǔn)： 尿蛋白減少，激素、CsA效果增強 五、IgA腎病、紫癜性腎炎（HSPN） 疾病概念： IgA腎病是一種伴有系膜IgA- IgG沉積的腎病 以血尿、蛋白尿、高IgA血癥為主 腎臟病理系膜區(qū)有IgA 、C3沉積HSPN被認(rèn)為是IgA免疫復(fù)合物沉積所致的 系統(tǒng)性血管炎的一種 IgA腎病、紫癜性腎炎（HSPN） 病因與血漿凈化關(guān)系已證明血中有CIC存在 系CIC在血管及系膜上沉積而致病IgA腎病也有預(yù)后不良的病例 即使用沖擊療法也不難以阻止腎功能急速低下IgA腎病患者腎移植后有復(fù)發(fā)現(xiàn)象 說明血中可能存在致病物質(zhì)

22、已有報告血漿凈化治療有效 IgA腎病、紫癜性腎炎（HSPN）血漿凈化指征 HSPN的所有病例 腎功能急速低下的IgA腎病IgA腎病、紫癜性腎炎（HSPN） 血漿凈化方法 PE或DFPP 每日2-3L3-5天 此后每周2-3次 共12次判斷療效 IgA腎病、紫癜性腎炎（HSPN） 療效判斷蛋白尿、血尿、高血壓的改善Ccr改善腎病理情況改善血IgA免疫復(fù)合物濃度下降二、血漿凈化器官移植領(lǐng)域臨 床 應(yīng) 用 器 官 移 植 血漿凈化作為體液免疫的調(diào)節(jié)手段用于 移植前清除ABO血型不合的抗A、抗B抗體 淋巴毒試驗陽性的抗HLA抗體清除 移植后體液性排斥治療 選擇性清除淋巴細(xì)胞 腎移植后再發(fā)性FSGS治療

23、 異種移植清除自然抗體等一、ABO血型不合腎移植ABO血型由RBC膜抗原物質(zhì)決定除RBC膜，體內(nèi)多種細(xì)胞膜上也有存在進(jìn)行ABO血型不一致的腎移植時存在于受體血清中的抗血型抗體與存在于移植腎血管內(nèi)皮中的抗原物質(zhì)結(jié)合可引起超急性排斥反應(yīng)ABO血型不合腎移植在腎移植前通過血漿凈化計劃性地清除抗A、抗B抗體，可以獲得成功的腎移植使過去被認(rèn)為是禁忌的ABO血型不合腎移植通過血漿凈化治療后成為可能ABO血型不合腎移植血漿凈化方法可選用PE、DFPP和PAPE：存在感染和淋巴細(xì)胞輸入引起GVHD風(fēng)險DFPP：從致病物質(zhì)的清除效率上講效果較好PA：從致病物質(zhì)清除的特異性來講效果更好 一般使用Biosynsor

24、b吸附灌一般移植前治療3-4次抗體效價下降后再進(jìn)行腎移植 血漿置換和免疫吸附在ABO血型不相容 活體腎移植中的應(yīng)用對象：93例ABO血型不相容活體腎移植方法：術(shù)前血漿置換和/或免疫吸附+術(shù)中脾切除+移 植物局部150rad照射。結(jié)果：70例患者術(shù)后抗ABO滴度維持在1：4以下，23 例滴度上升 大于1：16，其中16例大于1：32 11例移植物失功。 Ishida-H; Koyama-I; Sawada-T; Transplantation. 2000 Aug 27; 70(4): 681-5 二、移植前致敏抗體（抗HLA抗體，PRA）清除移植前由于輸血、妊娠、感染以及多次移植后機體可產(chǎn)生抗淋

25、巴細(xì)胞抗體移植前致敏抗體（PRA）清除PRA陽性患者 移植后發(fā)生超排及急性血管性排斥可能性很高移植前積極地清除致敏抗體可顯著提高這類患者移植腎生存率移植前致敏抗體（PRA）清除血漿凈化方法：DFPP：每周1-2次，每次1-1.5個PV置換液：5%白蛋白液PRA強陽性者可聯(lián)合大劑量球蛋白和/或MMF治療提高抗體清除效果和抑制再生成 DFPP和/或IA在致敏患者中的應(yīng)用 共40例致敏受者 38例術(shù)前接受DFPP治療，平均1.91.2次，18例患 者PRA轉(zhuǎn)為陰性。 PRA由治療前62.3%21.2%降至18.6%20.1%，平均下降44.8%19.6%，p90%的超高敏受者DFPP和IA聯(lián)合治療，

26、PRA下降至40.2%和33.3%。均接受腎移植手術(shù)。 致敏患者預(yù)處理組與未處理組術(shù)后AR發(fā)生的比較 致敏患者 總例數(shù) AR例數(shù) 預(yù)處理組 40 9(22.5%) 未處理組 36 16*(44.4%) 合計 76 25 * X2=4.13, P=0.04 三、移植后抗排斥治療體液性排斥反應(yīng)一般對藥物治療無效這類排斥反應(yīng)移植腎失功率很高血漿凈化是治療這類排斥的一種有效方法并成為免疫調(diào)節(jié)的手段之一 移植后抗排斥治療 血漿凈化抗排斥治療機理 主要是對體液免疫的調(diào)節(jié)即清除抗體和CIC 通過體液免疫調(diào)節(jié)可能間接調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫 免疫系統(tǒng)并不是細(xì)胞和體液免疫調(diào)節(jié)各自單獨 發(fā)生作用，而是相互連動的一個復(fù)雜過程

27、清除受損血管內(nèi)皮上附著的免疫復(fù)合體，降低 血粘度，改善微循環(huán) 移植后抗排斥治療血漿凈化指征 病理證實的急性體液性排斥 激素和/或抗淋巴細(xì)胞球蛋白 抵抗的急性排斥 供體特異性抗HLA抗體陽性的排斥 慢性體液性排斥 PRA陽性患者術(shù)后一周內(nèi)發(fā)生的排斥移植后抗排斥治療血漿凈化方法： 根據(jù)排斥病理類型及臨床情況可選擇 PE、DFPP、冷卻濾過法和血漿吸附法臨床資料 各組血管性排斥病例構(gòu)成： 術(shù)后48h內(nèi) 48h 合 計 III型 II型 III型 II型 治療組 1 24 31 對照組 0 0 2 4 6 合計 3 1 5 28 37 本院血漿凈化技術(shù)抗排斥結(jié)果 抗排斥治療措施 治 療 組： 排斥發(fā)生

28、后MP+ATGOKT3治療5天；同時進(jìn)行 DFPP治療，根據(jù)治療反應(yīng)每例患 者進(jìn)行 15次 DFPP治療。 對 照 組： 采用MP+ATGOKT3治療，ATG OKT3 治療時間510天。 本院血漿凈化技術(shù)抗排斥結(jié)果 治療組 對照組 48h 合 計 排斥逆轉(zhuǎn)，移植腎功能好轉(zhuǎn) 0 4 4 0 排斥逆轉(zhuǎn)，移植腎功能恢復(fù) 1 23 24 1 排斥未逆轉(zhuǎn),移植腎功能喪失 2 1 3 5 治療組28例（90.3）排斥逆轉(zhuǎn)，對照組16.7 結(jié) 果本院血漿凈化技術(shù)抗排斥結(jié)果三、血漿凈化在結(jié)締組織疾病 中 臨 床 應(yīng) 用結(jié)締組織疾病 血漿凈化應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）抗磷脂抗體綜合

29、征（ARS）一、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種病因不明的自身免疫性疾病其發(fā)病與抗ds-DNA等自身抗體及CIC有關(guān)以清除這些物質(zhì)為目的的血漿凈化方法是SLE治療的方法之一 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） 疾病概念 是皮膚、關(guān)節(jié)、漿膜、心、肺、腎、神經(jīng)等 多臟器受累的疾病 是典型的免疫復(fù)合體病，組織內(nèi)免疫復(fù)合物 沉積、補體激活造成多臟器損害 SLE的病因與遺傳、免疫異常、內(nèi)分泌異常、 環(huán)境因素等復(fù)雜相關(guān) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）血漿凈化指征：一般適用于急速進(jìn)行性狼瘡性腎炎及 中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡 對下列病例有一定療效 對藥物療法無反應(yīng)，難治性、活動性高 自身抗體、CIC呈現(xiàn)高值 冷球蛋白血癥 高球蛋白血癥

30、性紫癜 高粘滯綜合征 因副作用無法使用主治療藥物者系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）血漿凈化方法： 可采用PE、DFPP、冷卻濾過、血漿吸附等 抗ds-DNA抗體、抗心磷脂抗體的吸附材料 已應(yīng)用于臨床 每次1個PV以上，開始每周2-3次 為抑制反跳現(xiàn)象，應(yīng)與藥物并用 二、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA） 疾病概念 以關(guān)節(jié)滑膜增生性炎癥改變?yōu)橹鞯脑虿幻鞯募膊?好發(fā)于30-50歲女性，男女比為1：3 臨床癥狀主要表現(xiàn)在關(guān)節(jié)局部 大部分為慢性進(jìn)行性發(fā)展至關(guān)節(jié)變形、強直等 如表現(xiàn)為血管炎造成的關(guān)節(jié)外癥狀的病態(tài) 稱為惡性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（MRA）慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)病與自身免疫有關(guān)其發(fā)展過程有巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞

31、、嗜中性細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等參與涉及細(xì)胞因子、接著因子、蛋白酶前列腺素、氧自由基、一氧化氮等各種因子慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）治療目標(biāo) 減輕炎癥 糾正免疫異常 以減輕疼痛、關(guān)節(jié)畸形、強直等 提高患者的生活質(zhì)量 慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）治療方法： 基礎(chǔ)治療及理療 藥物治療 血漿凈化和細(xì)胞凈化療法 外科治療等 慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）血漿凈化指征 對藥物治療抵抗，進(jìn)展期活動性病例 由于過敏或副作用，使藥物無法繼續(xù)使用的病例 類風(fēng)濕因子、CIC呈高值的病例 合并高球蛋白血癥造成的血液高粘滯狀態(tài) MRA 慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）血漿凈化方法（1） 根據(jù)臨床病態(tài)不同可選擇 PE：全

32、血漿置換 DFPP：清除較大分子致病物質(zhì) 冷卻濾過：冷凝集致病因子清除 免疫吸附：苯丙氨酸配位體吸附材料 慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）血漿凈化方法（2） 置換量：一般一次1個PV左右 但應(yīng)根據(jù)體重、年齡、全身狀況等調(diào)整 頻率：臨床導(dǎo)入初期每周2-3次 見效后逐漸延長間隔時間 以每月2-4次的維持治療為宜 慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)節(jié)痛、晨僵、握力、步行時間及高粘滯 綜合征伴隨癥狀改善 皮膚潰瘍、壞死、多發(fā)性單神經(jīng)炎、皮下結(jié)節(jié)等 關(guān)節(jié)外癥狀改善 實驗室檢查（ESR、血粘度、高球蛋白血癥、CIC、 RF等）結(jié)果改善 藥物劑量可減少 慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA） 注意事項 單次治療效果是

33、一過性的，需反復(fù)的維持治療 原則上與藥物療法并用 臨床上可見到由RA進(jìn)展為MRA的病例 如發(fā)現(xiàn)有關(guān)節(jié)外癥狀，應(yīng)盡早考慮血漿凈化治療 選擇不同的血漿凈化方法，在療效上差異不明顯三、抗磷脂抗體綜合征（ARS）是一種可以導(dǎo)致血栓形成的疾病1990年Harrsi等提出診斷標(biāo)準(zhǔn)近年來受到重視對發(fā)生臟器梗塞的病例僅通過藥物治療難以奏效有必要血漿凈化進(jìn)行抗體清除治療抗磷脂抗體綜合征（ARS）病理生理 磷脂是細(xì)胞膜的組成成分之一 除了維持細(xì)胞膜構(gòu)造以外 還與某種蛋白相互作用以修飾其功能 在血管受到損害而造成出血時 被激活的凝血反應(yīng)過程中陰性磷脂的存在 使凝血反應(yīng)的多個過程得到明顯促進(jìn) 與磷脂結(jié)合的自身抗體即抗

34、磷脂抗體抗磷脂抗體綜合征（ARS）病理生理 血栓的形成機理是 抗磷脂抗體通過磷脂結(jié)合蛋白介導(dǎo) 結(jié)合于血管內(nèi)皮細(xì)胞，被激活并誘導(dǎo) 組織因子、I型纖溶酶原激活物抑制因子 等致血栓物質(zhì)形成血栓抗磷脂抗體綜合征（ARS）原發(fā)?。?以SLE為代表的風(fēng)濕性疾病 感染癥、惡腫瘤等 也有不明原因的原發(fā)性APS 抗磷脂抗體綜合征（ARS） 臨床癥狀 動靜脈血栓形成 習(xí)慣性流產(chǎn) 血小板減少癥等 1992年Asherson報告了暴發(fā)型APS病例 突然發(fā)病 數(shù)月內(nèi)由于多臟器閉塞性病變而陷入危重狀態(tài)抗磷脂抗體綜合征（ARS）血漿凈化指征 疾病活動性高，抗體效價異常高值 僅藥物難以盡早抑制病情發(fā)展的病例 對一般藥物療法抵

35、抗 由于副作用，合并癥等必須進(jìn)行藥物減量 或停止的病例 抗磷脂抗體綜合征（ARS）血漿凈化方法 DFPP：清除抗磷脂抗體有效 免疫吸附：近年已開發(fā)出了選擇性吸附 抗ds-DNA、抗CL抗體、CIC等吸附材料使IA在臨床得到應(yīng)用 抗磷脂抗體綜合征（ARS）日本順天堂大學(xué)膠原病內(nèi)科報道一組14例APS患者，全部為女性，（狼瘡抗凝固因子陽性的SLE患者）經(jīng)IA治療后12例（85.7%）病情好轉(zhuǎn)全部病例acL轉(zhuǎn)陰四、血漿凈化在高脂血癥中 臨 床 應(yīng) 用高脂血癥高脂血癥的血漿凈化治療是針對動脈硬化的最大危險因子高膽固醇血癥尤其是低密度脂蛋白（LDL）呈現(xiàn)高值時主要應(yīng)用于難治性家族性高膽固醇血癥家族性高膽

36、固醇血癥（FH）疾病概念 是一種常染色體優(yōu)位遺傳性疾病 由于血中特異性的LDL受體異常導(dǎo)致發(fā)病 發(fā) 病 率：純合子型：為百萬分之一， 從雙親雙方繼承了異?；螂s合子型：為1/500， 僅從雙親的某一方繼承了異?；?純合子型FH的LDL受體活性多在10%以下雜合子型FH的LDL受體活性大約為正常的50%LDL受體活性的低下導(dǎo)致LDL代謝延遲造成高LDL膽固醇血癥的發(fā)生 家族性高膽固醇血癥（FH）臨床主要表現(xiàn)為 高膽固醇血癥 血清總膽固醇（TC）：正常人17926mg/dl 雜合子FH為33863mg/dl，純合子FH為713mg 112/dl 肌鍵黃色瘤 好發(fā)于手背伸側(cè)肌鍵及跟鍵， X線顯示跟

37、鍵厚度在9mm以上可診斷 早發(fā)性冠狀動脈硬化癥 純合子型FH冠心病的死亡年齡平均為26歲 雜合子型FH造成心肌梗塞 男性在30歲以后呈直線增加，女性在絕經(jīng)后急速增加 家族性高膽固醇血癥（FH） 血漿凈化治療意義及指征（1） FH是高LDL膽固醇血癥和冠狀動脈粥樣硬化之間 呈因果關(guān)系的一種疾病 應(yīng)早期開始導(dǎo)入降低LDL膽固醇的治療方法 純合子FH對飲食療法、藥物療法有抵抗性 可以說血漿凈化是絕對適應(yīng)癥 日本健康保險治療指征是： 空腹血清TC500mg/dl 家族性高膽固醇血癥（FH） 血漿凈化治療意義及指征（2） 純合子型FH在兒童即有很高的動脈硬化可能性 必須盡早開始治療 有文獻(xiàn)報道進(jìn)行持續(xù)血

38、漿凈化治療后 成功進(jìn)行了妊娠、分娩的病例 家族性高膽固醇血癥（FH） 血漿凈化治療意義及指征（3） 雜合子型FH的血漿凈化指征仍有爭議 日本健康保險的治療指征是： 經(jīng)飲食治療后常態(tài)下TC仍400mg/dl 經(jīng)藥物治療TC仍難以降至250mg/dl以下 并伴有黃色瘤、負(fù)荷心電圖及冠脈造影顯示動脈硬化 家族性高膽固醇血癥（FH） 血漿凈化方法（1） 血漿處置量：病情不同，處置量各異 通常一次處置在2-6升 一般治療后使TC降至100mg/dl以下為宜 治療頻率： 一次治療后下降的TC值會反跳 在1-2周后基本上回到治療前水平 治療頻度以TC值及冠狀動脈疾病的嚴(yán)重程度為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定 家族性高膽固醇血

39、癥（FH）血漿凈化方法（2） PE： 一般2周1次治療 維持血漿TC在350mg/dl左右 PE治療同時也清除動脈硬化的負(fù)性危險因子HDL 家族性高膽固醇血癥（FH） 血脂凈化新技術(shù) HFLP系統(tǒng) DFPP 熱雙濾過法血漿置換（TDFPP） Liposorber系統(tǒng)：硫酸菌葡聚糖吸附，Kaneka ，日本 Therasorb 系統(tǒng)：單克隆抗體免疫吸附系統(tǒng)。Baxter，德國 Lipopak 系統(tǒng)：特異性LP（a）柱免疫吸附系統(tǒng)， 脂蛋白直接吸附（DALI） 家族性高膽固醇血癥（FH） 血漿凈化臨床效果 對黃色瘤的臨床效果 持續(xù)治療，6-12個月皮膚及肌鍵 黃色瘤明顯退縮，2-3年幾乎完全消失

40、對心絞痛的效果 可降低血粘度，改善RBC變形能力 家族性高膽固醇血癥（FH） 血漿凈化對冠狀動脈硬化的臨床效果 日本血漿凈化學(xué)會對130名雜合子FH進(jìn)行分組治療 隨訪6年，觀察 心血管意外（心梗、PTCA、CABG、冠心病致死）發(fā)生率： 藥物治療87例，心血管意外發(fā)生率： 36% 藥物+血漿凈化43例，心血管意外發(fā)生率： 10% 雜合子型FH藥物與血漿凈化療效比較 藥物+血漿凈化 藥物治療 （n=43) (n=87)總膽固醇 基礎(chǔ)值 9.281.71 7.941.24 治療后 4.40 0.78 5.921.58 下降率 53% 25%甘油三脂 基礎(chǔ)值 1.560.71 1.871.12 治療

41、后 0.730.41 1.46 0.80 下降率 53% 22%LDL膽固醇 基礎(chǔ)值 7.421.73 6.031.32 治療后 3.130.80 4.321.53 下降率 58% 28%HDL膽固醇 基礎(chǔ)值 1.030.28 1.090.31 治療后 0.800.39 0.930.34 下降率 22% 12%LDL/HDL 基礎(chǔ)值 7.17 5.54 治療后 3.88 4.67 單位:mmol/L 家族性高膽固醇血癥（FH） 血漿凈化安全性 治療過程中血液動力學(xué)問題 有些病例在血漿凈化時會出現(xiàn)一過性低血壓 尤其是與ACEI并用時會出現(xiàn)休克 應(yīng)屬禁忌 長期治療的無明顯副作用 由于LDL的清除特

42、異性較高 連續(xù)3年以上治療的病例幾乎沒有發(fā)現(xiàn)副作用 非家族性高脂血癥（FH） 血漿凈化適應(yīng)癥 經(jīng)合理飲食及藥物治療后，血脂仍呈明顯高值 血清TC350mg/dl 因藥物嚴(yán)重副反應(yīng)而無法繼續(xù)藥物治療者 因高血脂或血粘度過高頻繁引起的心腦 缺血或梗塞者 表現(xiàn)為顯著的高甘油三脂血癥的乳摩顆粒 血癥者，易造成嚴(yán)重的胰腺炎 APOE異常造成的原發(fā)性III型高脂血癥 在嚴(yán)重情況下也可進(jìn)行血漿凈化治療 高脂血癥 結(jié) 論 血漿凈化對高膽固醇血癥療效及安全性肯定 有較好的長期預(yù)后改善效果 血漿凈化的目的并不是冠心病的一級預(yù)防 而是二級預(yù)防 今后如能開發(fā)出更簡單、經(jīng)濟的裝置 可以自由控制LDL值，更好地預(yù)防冠心病

43、五、血漿凈化治療在血液 系 統(tǒng) 疾 病 的 應(yīng) 用血液系統(tǒng)疾病ABO血型不合的骨髓移植高粘滯綜合征血栓性血小板減少性紫癜（TTP）冷球蛋白血癥繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤的急性腎衰自身免疫性血友病甲 一、ABO血型不合的骨髓移植 造血干細(xì)胞移植包括 骨髓移植、臍帶血移植、未梢血干細(xì)胞移植等 骨髓移植適應(yīng)征 造血系統(tǒng)腫瘤性疾病白血病、惡性淋巴瘤、 多發(fā)性骨髓瘤等 造血系統(tǒng)非腫瘤 性疾病再障、發(fā)作性夜間血紅蛋白尿、 先天性造血障礙、免疫功能不全及代謝異常等二、高粘滯綜合征疾病概念：高粘滯綜合征是由于血液粘滯度增高微循環(huán)血流停滯、血管通透性增加而引起的閉塞性微小血管病變臨床表現(xiàn)多樣降低血粘度可改善癥狀血漿置換

44、在高粘滯血癥中的臨床應(yīng)用對象和方法：4例患者，巨球蛋白血癥3例，多發(fā)性骨髓瘤1例，PE治療平均6次，置換量3L/次。結(jié)果：治療前后血異型蛋白濃度下降35% 血漿粘滯度： 5.0cp 2.1cp 毛細(xì)血管流速： 0.33 0.55mm/secReinhart-WH; Lutolf-O; Nydegger-URJ-Lab-Clin-Med. 1992 Jan; 119(1): 69-76 血漿凈化在血液病中的臨床應(yīng)用 三、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）是血栓性微小血管?。═MA）的一種主要表現(xiàn)為 血小板減少造成出血 紅細(xì)胞破碎引起的溶血 精神神經(jīng)癥狀 發(fā)熱 腎損害血栓性血小板減少性紫癜（TTP）

45、病理生理： 血管內(nèi)皮損傷和血小板活化為TTP的發(fā)病機理 血小板活化與血管性血友病和因子（vWF）多聚體 大量釋放有關(guān) 急性TTP患者發(fā)病初期血漿中可檢測到大量 vWF多聚體，恢復(fù)期基本消失 血漿凈化有效者血vWF明顯下降 治療抵抗者血中有較高水平vWF多聚體 血栓性血小板減少性紫癜（TTP） 血漿凈化治療依據(jù) 本病在1970年以前死亡率接近100% 輸注血漿及PE治療使成活率明顯改善 采用全血漿置換液PE治療 有30%的病例效果較差 應(yīng)用去除冷沉淀物的血漿作PE治療 對全血漿置換液PE治療抵抗者有效 全血漿內(nèi)含有TTP有益的因子 也含有有害因子存在于冷沉淀物中 血栓性血小板減少性紫癜（TTP）

46、 血漿凈化方法 采用治療 置換液：FFP，最好去除冷沉淀物 日本TTP研究會PE治療方案 每日1-5個PV1-3天 隔日1個PV6天 此后視病情每周2-3次，每次1個PV 一般10次PE治療后病情改善 部分病例需20次以上治療血栓性血小板減少性紫癜（TTP）治療反應(yīng)判斷： 血小板增加 LDH正常化 神經(jīng)精神癥狀改善 治療反應(yīng)取決于： PE開始的早晚 是否出現(xiàn)過昏迷等情況 發(fā)病早期血肌酐水平血漿置換在血栓性血小板減少性紫癜（TTP）中的臨床應(yīng)用 對象與方法：15例TTP患者，采用TPE方法 （50ml/Kg），隔天一次。結(jié)果：存活率87% Ramanan-AS; Thirumala-S; Cha

47、ndrasekaran-V J- Clin-Apheresis. 1999; 14(1): 9-13 四、冷球蛋白血癥 血漿凈化指征 冷球蛋白的效價1%血小板減少(50000/mm3)或瘀斑 或兩者同時存在 新近出現(xiàn)的腎功能不全或皮膚潰瘍 高粘滯癥狀或表現(xiàn) 需要進(jìn)行低溫手術(shù)的病人五、繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤的急性腎衰血漿凈化指征 Sr升高，并對補液治療無反應(yīng) 腎活檢示管型性腎病 尿或血漿輕鏈升高 六、自身免疫性血友病甲 血漿凈化指征 患者有出血性腹瀉和高效價的凝血因子 抑制物抗因子IgG抗體 高效價因子抑制物水平的患者需要手術(shù)時六、神經(jīng)疾病的血漿凈化治療神經(jīng)疾病 血漿凈化的理論背景（）：某些神經(jīng)疾病

48、病因明確 重癥肌無力臟器特異性自身抗體 多發(fā)性神經(jīng)炎B細(xì)胞單克隆異常增殖產(chǎn)生蛋白 Refsum病代謝性物質(zhì)蓄積 血漿凈化可以在短時間內(nèi)清除大量大分子 致病物質(zhì)而改善病態(tài)神經(jīng)疾病血漿凈化的理論背景（2）：多數(shù)神經(jīng)疾病的病因不明確1986年NIH會議上認(rèn)為： 有重度神經(jīng)損害 發(fā)病開始數(shù)周后癥狀沒有改善的患者 應(yīng)進(jìn)行血漿凈化治療 神經(jīng)疾病 病理生理 重癥肌無力（MG），Lambert-Eaton 肌無力綜合征 （LEMS）以自身抗體、補體等造成組織損傷為主要原因 格林-巴列綜合征（GBC），多發(fā)性硬化（MS） 主要是由于自身反應(yīng)性T細(xì)胞侵入神經(jīng)組織及 免疫系統(tǒng)細(xì)胞間相互作用造成神經(jīng)疾病 血漿凈化的目的清除自身抗體和這些炎癥因子而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)包括抗原表達(dá)，T細(xì)胞增殖、自身抗體產(chǎn)生等神經(jīng)疾病血漿凈化療法選擇 PE：清除致病物質(zhì)確實，需大量FFP和白蛋白 DFPP：缺乏理想血漿成分分離膜，抗體等致病 物質(zhì)清除量低于PE 血漿吸附：安全、特異性較高 Try-PVA吸附自身抗體效能與PE基本相同 1ml Try-PVA可吸附2mlTNF-一、格林巴利綜合征（GBS）血漿凈化指征 Hughes 分類III度以上，肌無