EGFR不良反應(yīng)課件(PPT 27頁)

1、EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制與防治1第1頁，共27頁。2第2頁，共27頁。EGFR-TKIs機(jī)制：通過阻斷細(xì)胞內(nèi)受體中的ATP結(jié)合位點，阻止下游信號的傳遞而產(chǎn)生抑制腫瘤作用。分類：單靶點：Gefitinib Erlotinib多靶點：Sorafinib Sutentinib Vandetanib 3第3頁，共27頁。EGFR-MAbs機(jī)制：通過阻斷受體的胞外部分而阻止依賴配體的活化及下游信號的傳遞。分類：西妥昔單抗：嵌合體IgG1型mAb帕尼單抗：人源性IgG2型mAb4第4頁，共27頁。EGFRIs不良反應(yīng)皮膚不良反應(yīng)：皮疹、龜裂和疼痛、色素沉著等。間質(zhì)性肺疾?。阂坏┌l(fā)生需及早停藥

2、并積極應(yīng)用高劑量皮質(zhì)激素治療。中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：不常見但一旦發(fā)生常很嚴(yán)重。主要發(fā)生于既往接受過化療的患者。包括多灶性腦白質(zhì)病變、進(jìn)展性和可逆性后腦白質(zhì)病變綜合征。免疫抑制：注意檢查是否有活動性肝炎，以免導(dǎo)致肝炎暴發(fā)。5第5頁，共27頁。皮膚不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)：干燥病、瘙癢、脫屑、指甲/甲周改變（甲溝炎）、毛發(fā)生長異常（脫發(fā)、睫毛粗長、面部多毛）、毛細(xì)血管擴(kuò)張（小血管的膨脹以及色素沉著）等。丘疹膿皰型病變（即粉刺或痤瘡樣皮疹）是最常見的皮膚不良反應(yīng)，發(fā)生率6080%。其他不良反應(yīng)發(fā)生多在10%左右，不超過40%。（皮膚干燥及瘙癢常出現(xiàn)于軀干及下肢）6第6頁，共27頁。痤瘡樣皮疹主要位于皮

3、脂腺分布的部位及顏面部、軀干上部，中位出現(xiàn)時間為12周，常在第34周達(dá)到頂峰。經(jīng)歷階段：第01周：感覺障礙伴皮膚紅斑和水腫第13周：丘疹膿皰性皮疹第35周：結(jié)痂第58周：紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張癥7第7頁，共27頁。丘疹膿皰性反應(yīng)即粉刺或痤瘡樣皮疹，是最常見的皮膚不良反應(yīng)，發(fā)生率6080%。呈劑量依賴性。特征：主要為普通膿皰疹，在病理學(xué)和流行病學(xué)上明顯區(qū)別于尋常痤瘡。常伴有瘙癢。分布區(qū)域：面部，包括前額、頰部、下巴、鼻子和鼻唇溝，上背部和胸部（尋常痤瘡易發(fā)區(qū)域）。8第8頁，共27頁。其他反應(yīng)多在10%左右，不超過40%。指甲改變：1029%，常發(fā)生較晚，多于初次治療后48周出現(xiàn)。甲溝特別是拇趾和拇指發(fā)

4、炎，嚴(yán)重者導(dǎo)致化膿性肉芽腫。患者甚至不能穿鞋。9第9頁，共27頁。其他反應(yīng)頭發(fā)改變：9%左右，治療后23個月明顯。頭發(fā)變脆、脫色、卷曲和脫發(fā)均可能發(fā)生。快速、彌漫和無疤痕脫發(fā)與瘙癢有關(guān)，發(fā)生于約50%的患者。相反，面部汗毛和睫毛更濃密。囑患者戴眼鏡！10第10頁，共27頁。病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。通常認(rèn)為對濾泡以及濾泡間細(xì)胞表皮生長信號傳導(dǎo)通路的干擾是關(guān)鍵的原因。免疫組化研究發(fā)現(xiàn)：在正常皮膚組織中，磷酸化EGFR高表達(dá)于基底層及基底上層；MARK高表達(dá)于基底層。11第11頁，共27頁。EGFR作用刺激表皮細(xì)胞生長；抑制表皮細(xì)胞分化；保護(hù)細(xì)胞抵抗紫外線相關(guān)損傷；抑制炎癥；加速創(chuàng)面愈合如上述作

5、用被阻斷，即發(fā)生EGFR抑制劑相關(guān)皮膚不良反應(yīng)。12第12頁，共27頁。EGFRIs體外研究顯示以上改變同時伴有炎癥細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)物的釋放，從而誘導(dǎo)白細(xì)胞積聚，進(jìn)而釋放蛋白酶類導(dǎo)致角質(zhì)化細(xì)胞凋亡。大量凋亡細(xì)胞于真皮層下蓄積，進(jìn)一步導(dǎo)致皮膚損傷。是觸痛、甲周炎及丘疹樣膿皰等癥狀的主要原因。13第13頁，共27頁。EGFRIs治療中的皮膚改變Albanell等通過皮膚組織活檢研究表明：真皮淺層周圍的混合性炎癥浸潤（特別是濾泡周圍）、濾泡破裂及表皮皮膚棘層松解。顯微鏡下見：中性粒細(xì)胞浸潤的毛囊炎和毛囊周圍炎；早期T淋巴細(xì)胞浸潤后過度角化、濾泡漏斗形成和中性粒細(xì)胞化膿性浸潤。很少形成明顯的黑頭。14第1

6、4頁，共27頁。皮膚不良反應(yīng)的分級準(zhǔn)確分級是進(jìn)行有效干預(yù)治療的基礎(chǔ)。NCI-CTCAE標(biāo)準(zhǔn)是目前臨床試驗中最常見的不良事件分級方法（分5級）。2007年12月 我國腫瘤學(xué)專家齊聚海南三亞，簡化NCI-CTCAE標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)成專家共識。15第15頁，共27頁。根據(jù)皮膚損害范圍，有無主觀癥狀，對日常生活影響與否及有無繼發(fā)感染分級：級（輕度）范圍較局限（如丘疹膿皰型病變主要局限于頭面部和上軀干部），幾乎無主觀癥狀，對日常生活無影響，無繼發(fā)感染。級（中度）范圍比較廣泛，主觀癥狀輕，對日常生活有輕微的影響，無繼發(fā)感染征象。級（重度）范圍廣泛，主觀癥狀嚴(yán)重，對日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能。16第16頁，

7、共27頁。EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的處理17第17頁，共27頁。皮疹、皮膚干燥及搔癢的處理合理的預(yù)防性措施及病人教育至關(guān)重要。原則：首先確定病變程度，然后依照嚴(yán)重程度進(jìn)行逐級處理。18第18頁，共27頁。輕度毒性皮疹：皮炎平、氫化可的松（10%或25%軟膏）或氯林可霉素（10%凝膠）、紅霉素軟膏。皮膚干燥伴瘙癢：可予薄酚甘油洗劑，日二次；苯海拉明軟膏涂瘙癢局部。不應(yīng)因輕度毒性而更改EGFRI劑量。2周后對皮疹程度再次評價，若情況惡化或無明顯改善則進(jìn)入中度毒性處理。19第19頁，共27頁。中度毒性皮疹：局部使用2.5%氫化可的松軟膏或紅霉素軟膏，并口服開瑞坦。皮膚干燥伴瘙癢：苯海拉明軟膏或復(fù)

8、方苯甲酸軟膏涂瘙癢局部，每日1-2次。有自覺癥狀者盡早口服強(qiáng)力霉素 100mg，日二次（非特異性抗炎樣作用）。2周后對皮疹程度再次評價，若情況惡化或無明顯改善則進(jìn)入下一級處理。20第20頁，共27頁。重度皮疹干預(yù)措施基本同中度皮疹，但藥物劑量可適當(dāng)增加。必要時可予沖擊劑量的甲強(qiáng)龍，并減少EGFRIs 劑量。若合并感染，則選擇合適抗生素治療，如頭孢呋辛 250mg，日二次。2-4周后不良反應(yīng)若仍未充分緩解，則考慮暫停用藥或中止治療。21第21頁，共27頁。甲溝炎的處理對指甲脫色、褶皺等改變，可不做特殊處理。出現(xiàn)甲溝炎：金銀花水泡足/手，百多邦、環(huán)丙沙星（達(dá)維邦）或夫西地酸（立思?。┩馔浚咳?-

9、2次。癥狀無緩解，給予強(qiáng)力霉素100mg，日二次或頭孢呋辛（西力欣）250mg，日二次口服。嚴(yán)重者行外科拔甲治療。22第22頁，共27頁。EGFRIs減量或停藥的專家建議須作為度皮膚不良反應(yīng)治療失敗后的最后選擇。Elotinib 減至 100mg/天；Iressa 減至 250mg，隔日一次；Cetuximab 減至 總劑量的75%/周。只有皮膚反應(yīng)持續(xù)2-4周無法清除才中斷治療。EGFRIs停藥期間，對皮疹的治療不能停止，因為皮疹可能持續(xù)很長時間。23第23頁，共27頁。病人教育加強(qiáng)與患者的溝通交流，用藥前醫(yī)護(hù)人員即應(yīng)告之可能發(fā)生的皮膚不良反應(yīng)。正確解釋皮疹嚴(yán)重程度與生存獲益的關(guān)系，增強(qiáng)患者正確應(yīng)對皮膚不良反應(yīng)的信心。指導(dǎo)患者采取正確的預(yù)防措施。24第24頁，共27頁。預(yù) 防減少日曬時間，注意避光。因?qū)儆诠饷粜云ふ?，暴露于日光部分的皮疹更為?yán)重。保持身體清潔及干燥部位皮膚的濕潤。勿接觸堿性和刺激性強(qiáng)的洗漱用品，沐浴后涂溫和的潤膚露或硅霜、維生素E軟