肝內(nèi)膽汁淤積的進(jìn)程與危害

1、肝內(nèi)膽汁淤積的進(jìn)程與危害 目錄肝內(nèi)膽汁淤積定義與發(fā)生機(jī)制肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)病進(jìn)程肝內(nèi)膽汁淤積的危害膽汁淤積和膽汁淤積性肝病膽汁淤積（cholestasis）指肝內(nèi)外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進(jìn)入血液的病理狀態(tài)。臨床可表現(xiàn)為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等早期常無(wú)癥狀僅表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）水平升高，病情進(jìn)展后可出現(xiàn)高膽紅素血癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。膽汁淤積性肝病各種原因使肝臟病變導(dǎo)致膽汁淤積為主要表現(xiàn)的肝膽疾病的統(tǒng)稱。按發(fā)生部

2、位可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積。慢性膽汁淤積 膽汁淤積持續(xù)超過(guò)6月Springer Medizin Verlag Heidelberg 2006：227-242.J Hepatol 2009; 51:237-267.肝內(nèi)膽汁淤積不等于膽汁淤積性肝病皮膚瘙癢納差乏力皮膚鞏膜黃染尿色加深各類肝?。ㄈ绮《拘愿窝住⑺幬镄愿螕p、酒精性肝病和非酒精性肝病等）可能合并肝內(nèi)膽汁淤積。原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）妊娠膽汁淤積癥（ICP）藥物性膽汁淤積性肝病酒精性肝病合并膽汁淤積性肝病各型病毒性肝炎合并膽汁淤積性肝病膽汁淤積：肝內(nèi)外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正

3、常流入十二指腸而進(jìn)入血液的病理狀態(tài)，臨床可表現(xiàn)為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等，早期常無(wú)癥狀僅表現(xiàn)為ALP和GGT水平升高，病情進(jìn)展后可出現(xiàn)高膽紅素血癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。若發(fā)生在肝內(nèi)，則為肝內(nèi)膽汁淤積 1膽汁淤積性肝病：各種原因使肝臟病變導(dǎo)致膽汁淤積為主要表現(xiàn)的肝膽疾病統(tǒng)稱膽汁淤積性肝病，膽汁淤積本身也會(huì)進(jìn)一步加重肝臟的損害,如膽汁淤積持續(xù)超過(guò)6月，則稱為慢性膽汁淤積2一般通過(guò)患者臨床體征以及肝功能指標(biāo)（AKP/GGT/TB/ALT/AST等）異常判斷臨床通常通過(guò)AKP大于1.5ULN，GGT大于3ULN來(lái)定義。臨床研究入組患者通常采用此定義。肝內(nèi)膽汁淤積是一組癥候群膽汁淤積性肝病是

4、一組疾病Erwin Kuntz , H.-D.K., HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLAS. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008. ISBN 978-3-540-76838-8 European Association for the Study of the, L., EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol, 2009. 51(2): p. 237-67.膽汁形成的解剖基礎(chǔ)膽汁形成和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制B

5、A-Na+BA-Na+BA-OA- GSHPLOC+Cl-HCO3-Cl-NTCPOATPASBTCFTRAE2MDR1MDR3BSEP(SPGP)MRP2(cMOAT)GSHHCO3-BA- ,OA-OC+? PE, PSFIC1OST/ MRP3MRP4BA-BA-OA-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)功能遺傳缺陷活性表現(xiàn)肝竇基側(cè)膜 NTCP膽鹽不明明顯降低 OATP2有機(jī)陰離子中度降低毛細(xì)膽管膜 BSEP膽鹽PFIC2中度降低 MDR1多種特異性有機(jī)溶質(zhì)無(wú)變化 MDR3磷脂酰膽堿PFIC3無(wú)變化 MRP1有機(jī)陰離子增加 MRP2有機(jī)陰離子，葡萄糖醛酸膽紅素Dubin-Johnson綜合征降低 MRP3有機(jī)陰

6、離子，膽鹽增加 CFTR氯離子囊性纖維化 FIC1氨基磷脂PFIC1無(wú)變化陸倫根，曾民德.膽汁淤積性肝病。人民衛(wèi)生出版社 2008年膽汁形成和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)病機(jī)制BasolateralBsepMrp2AE2 BA- Bili HCO3CanalicularNtcpBsep膽酸膽紅素Oatp1Lst-1Mrp2ActinMicrotubulesNa+K+1.轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白下調(diào)/受抑2.膜流動(dòng)性改變4.細(xì)胞間聯(lián)合受損3.細(xì)胞骨架受損 細(xì)胞水平肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)病機(jī)制膽管炎及膽管周圍炎 小膽管病變膽管增生，空間排列紊亂門脈區(qū)纖維化，膽管受壓膽管最大壓力（膽汁分泌壓）39mmH2O肝竇灌注壓35mmHg

7、 門靜脈及肝動(dòng)脈血流變化對(duì)膽汁形成影響較小肝靜脈壓升高，超過(guò)膽汁分泌壓，膽汁流明顯下降膽汁淤積發(fā)病機(jī)制 血流動(dòng)力學(xué)改變目錄肝內(nèi)膽汁淤積定義與發(fā)生機(jī)制肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)病進(jìn)程肝內(nèi)膽汁淤積的危害European Association for the Study of the, L., EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol, 2009. 51(2): p. 237-67.IHC可以分為早期和黃疸期而通常所認(rèn)識(shí)的IHC僅為IHC的顯性黃疸期僅ALPGGT異常TBIL開(kāi)

8、始異常升高TBIL進(jìn)一步升高TBIL嚴(yán)重升高IHC早期隱性黃疸期肝內(nèi)膽汁淤積的全程（全程伴有ALP/GGT異常，ALT/AST異常）TBIL開(kāi)始異常升高，但小于34mol/L，為隱形黃疸階段。TBIL進(jìn)一步異常升高，大于34mol/L，為顯性黃疸階段。TBIL嚴(yán)重升高，通常大于85mol/L。僅僅ALP，GGT異常，TBIL在正常范圍內(nèi)。顯性黃疸期嚴(yán)重黃疸期肝內(nèi)膽汁淤積的早期可無(wú)癥狀出現(xiàn)黃疸和瘙癢等癥狀前，患者可持續(xù)無(wú)癥狀漸進(jìn)性膽汁淤積多年12009 EASL指南 2在無(wú)癥狀患者中，早期的生化異常往往表現(xiàn)為ALP和-GT水平升高。Nguyen KD, et al.World J Gastroe

9、nterol. 2014 Jul 28;20(28):9418-26EASL Clinical Practice Guidelines:Management of cholestatic liver diseasesJournal of Hepatology 51 (2009) 2372672015中國(guó)膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)患者早期可無(wú)不適癥狀，可有乏力、納差、惡心、上腹不適等非特異癥狀，膽汁淤積相關(guān)的臨床表現(xiàn)主要有黃疸、皮膚瘙癢、疲勞、脂肪瀉、黃色瘤和骨質(zhì)疏松等肝內(nèi)膽汁淤積不等同于黃疸Erwin Kuntz , H.-D.K., HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLA

10、S. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008. ISBN 978-3-540-76838-8 包括膽紅素在內(nèi)的全部膽汁成分淤積膽汁淤積早期，僅有ALP和GGT和膽汁酸升高，可不一定出現(xiàn)黃疸，通常只有當(dāng)TBIL超過(guò)34.2mol/l臨床上才顯現(xiàn)黃疸黃疸者需排除遺傳性高膽紅素血癥和血液系統(tǒng)疾病血液膽紅素濃度增高，使鞏膜、皮膚等組織發(fā)生黃染的現(xiàn)象有些疾病僅有膽紅素代謝障礙，而膽汁其他成分分泌和排泄正常，如遺傳性高膽紅素血癥（Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征、Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征等）和溶血性疾病，這些患者僅

11、有膽紅素升高，而ALP和GGT和膽汁酸并不升高。黃疸肝內(nèi)膽汁淤積（IHC）肝細(xì)胞性黃疸肝前性黃疸肝內(nèi)膽汁淤積膽汁淤積性黃疸目錄肝內(nèi)膽汁淤積定義與發(fā)生機(jī)制肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)病進(jìn)程肝內(nèi)膽汁淤積的危害Jungst, C., et al., Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases. Eur J Clin Invest, 2013. 43(10): p. 1069-83.Boyer N, et al. Forum(Genova) 2000;10:4-18.Lawrence SP. Adv intern Med 2000;45:65

12、-105.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí). 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志 2009;3(4):474-487.持續(xù)IHC可導(dǎo)致肝臟不可逆病變，可能誘發(fā)肝硬化、甚至肝癌持續(xù)IHC伴炎癥數(shù)月或數(shù)年后，可導(dǎo)致膽汁性肝硬化、甚至可能誘發(fā)肝癌，最終肝衰竭。肝內(nèi)膽汁淤積肝硬化肝衰竭肝癌IHC進(jìn)展期表現(xiàn)為TBIL異常，即高膽紅素血癥高膽紅素血癥引發(fā)機(jī)體各系統(tǒng)損害徐京杭,等.肝細(xì)胞性黃疸和肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸藥物治療進(jìn)展.中國(guó)醫(yī)刊.2005;40(1)33-35.腎功能不全、脂肪瀉、內(nèi)毒素血癥危害肝細(xì)胞凋亡、肝損傷繼發(fā)性膽汁性肝硬化中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙免疫功能失調(diào)、血壓下降心肌收縮力下降心動(dòng)過(guò)緩膽紅素高于正常值（1

13、7mol/L）即可被稱為高膽紅素血癥.IHC多層面加重肝臟損傷，加速肝病進(jìn)程肝細(xì)胞壞死、肝纖維化肝功能持續(xù)損傷多系統(tǒng)性并發(fā)癥肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變肝硬化 肝衰竭肝臟組織學(xué)損傷肝細(xì)胞損傷IHC在數(shù)天內(nèi)即可造成肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變小葉周圍肝細(xì)胞水腫胞漿顆?；疢allory小體形成巨型線粒體形成微管中高爾基體肥大 減少 消失內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肥大 減少 膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡Erwin Kuntz , H.-D.K., HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLAS. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008. ISBN 978-3-540-76838-8 隨著疾病

14、進(jìn)展，IHC進(jìn)一步導(dǎo)致肝臟組織學(xué)改變毛細(xì)膽管擴(kuò)張膽管上皮細(xì)胞膜上的絨毛腫脹、丟失毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成肝細(xì)胞膜破壞、通透性增加膽汁返流入血、膽紅素淤滯肝細(xì)胞羽毛狀退行性變、網(wǎng)狀壞死膽汁溢出至肝實(shí)質(zhì)，形成“膽汁湖”肝細(xì)胞凋亡形成載脂巨噬細(xì)胞（泡沫細(xì)胞）Erwin Kuntz , H.-D.K., HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLAS. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008. ISBN 978-3-540-76838-8 慢性膽汁淤積的組織學(xué)表現(xiàn)：載脂巨噬細(xì)胞（泡沫細(xì)胞）肉芽腫樣沉積持續(xù)IHC最終導(dǎo)致肝功能不可逆損傷導(dǎo)致肝硬化甚至肝衰竭

15、Tracy et al 1991; Calmus et al 1992; Schaffner et al. 1992肝內(nèi)膽汁淤積肝功能不可逆受損肝細(xì)胞異常增生肝硬化肝纖維化持續(xù)IHC最終可導(dǎo)致嚴(yán)重機(jī)體系統(tǒng)并發(fā)癥Erwin Kuntz , H.-D.K., HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLAS. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008. ISBN 978-3-540-76838-8Paumgartner, G. and T. Pusl, Medical treatment of cholestatic liver disease.

16、Clin Liver Dis, 2008. 12(1): p. 53-80, viii. 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）濾過(guò)功能下降肝腎綜合征IHC腸道內(nèi)膽汁酸缺乏脂肪吸收不良脂肪瀉脂溶性維生素缺乏 (A,D,E,K)凝血功能下降骨質(zhì)疏松，骨折風(fēng)險(xiǎn)增高皮膚干燥、萎縮、夜盲癥共濟(jì)失調(diào)、視網(wǎng)膜變性、神經(jīng)肌肉病變肝內(nèi)膽汁淤積加重慢性肝病病情，影響預(yù)后膽汁淤積的發(fā)生膽汁淤積綜合征是各類病因慢性肝病的常見(jiàn)表現(xiàn)，如酒精性肝病，病毒性肝病，藥物性肝損，非酒精性脂肪性肝病等。肝內(nèi)膽汁淤積（IHC）的危害IHC常見(jiàn)于各類慢性肝病自然病程中，尤其是進(jìn)展期。加重慢性肝病的病程降低免疫功能，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥大大降低患者生活質(zhì)量（QOL），預(yù)后差。Golovanova EV, et al.ksp Klin Gastroenterol. 2011;(2):58-67.Journal of