細(xì)菌耐藥與抗菌藥物的合理應(yīng)用的學(xué)習(xí)

1、細(xì)菌耐藥與抗菌藥物的合理應(yīng)用的學(xué)習(xí)感 染 變 化菌種改變：G-比例增加：腸桿菌科葡萄糖不發(fā)酵 (綠膿、不動、產(chǎn)堿)耐藥葡 ： MRSA、MRSE真菌耐藥性加重：-內(nèi)酰胺酶： ESBLs 氨基糖甙類鈍化酶 免疫缺陷者感染臨床表現(xiàn)不典型致病原一般對健康者不致病或少致病混合感染多，病原菌難定多系統(tǒng)功能紊亂，必要檢查受限一、細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制滅活酶產(chǎn)生孔蛋白改變，細(xì)胞壁/膜 通透性改變抗生素靶位點(diǎn)改變滅活酶的產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類鈍化酶: 包括磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶其它：磷霉素、紅霉素乙?；?林可霉素、克林霉素乙?；?內(nèi)酰胺酶：最主要的滅活酶目前已發(fā)現(xiàn)

2、300多種新的種類不斷出現(xiàn)對-內(nèi)酰胺抗生素造成威脅-內(nèi)酰胺酶的分子結(jié)構(gòu)分類-內(nèi)酰胺酶的分類Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211臨床關(guān)注的主要-內(nèi)酰胺酶超廣譜-內(nèi)酰胺酶 (ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶 (AmpC酶)碳青霉烯類酶 (金屬酶及2f組 -內(nèi)酰胺酶)由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be類-內(nèi)酰胺酶除了能水解青霉素類和一二代頭孢菌素外，還能水解三代頭孢菌素及單環(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南被-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸(CA)所抑制產(chǎn)ESBLs細(xì)菌是院內(nèi)感染的主要致病菌之一Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;3

3、6:19超廣譜-內(nèi)酰胺酶extended-spectrum -lactamases, ESBLs產(chǎn)ESBLs菌株的耐藥特點(diǎn)細(xì)菌一旦產(chǎn)生此類酶，臨床上對所有青霉素類、頭孢類（14代）和單酰胺類抗生素耐藥，而對碳青霉烯類和頭霉烯類較為敏感（2001，NCCLS）體外對酶抑制劑敏感，但使用酶抑制劑復(fù)合藥不一定有效AmpC 酶 特點(diǎn)（1）往往在抗生素（特別是三代頭孢菌素）治療 過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生，并有可能選擇出持續(xù)高產(chǎn)AmpC -內(nèi)酰胺酶的突變株所有-內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能解決AmpC酶，相反，克拉維酸是強(qiáng)誘導(dǎo)劑AmpC 酶 特點(diǎn)（2）突變株不僅對第三代頭孢菌素耐藥，而且對 -內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑復(fù)合物

4、也耐藥。目前大約30%50%腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸菌、沙雷菌等高產(chǎn)AmpC酶碳青霉烯是潛在的AmpC酶誘導(dǎo)劑，但對AmpC酶高度穩(wěn)定，故沒有選擇去阻遏突變株的作用產(chǎn)AmpC酶耐藥菌引發(fā)的臨床后果更嚴(yán)重產(chǎn)AmpC酶腸桿菌屬感染患者死亡率是非耐藥菌感染患者的2倍產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染的患者死亡率高死亡率%15%32%P=0.03非耐藥菌產(chǎn)AmpC酶耐藥菌Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590產(chǎn) ESBL 與 AmpC 的差別 ESBL AmpC耐藥譜多重多重對三代頭孢多耐藥耐藥頭孢吡肟多敏感敏感哌酮/舒巴坦大多敏感耐藥氧哌/三唑大多敏感

5、耐藥頭霉菌素敏感耐藥碳青霉烯類敏感敏感二、細(xì)菌耐藥性的變遷革蘭陽性菌需氧革蘭陽性菌的感染較前明顯增多特別是甲氧西林(或苯唑西林)耐藥株感染的發(fā)生率增多由凝固酶陰性葡萄球菌引起的感染也增多這與臨床上各種留置導(dǎo)管和人工裝置使用的增多有關(guān)還出現(xiàn)了耐糖肽類抗生素 (萬古霉素和壁霉素) 的腸球菌尤其是耐萬古霉素的屎腸球菌等耐青霉素肺炎鏈球菌在許多國家和地區(qū)內(nèi)傳播 常見革蘭陽性球菌耐藥率革蘭陰性菌連續(xù)7年分離的最常見革蘭陰性菌（株數(shù)）常見革蘭陰性細(xì)球菌耐藥率三、細(xì)菌耐藥性的防治與 抗菌藥物的合理應(yīng)用合理用藥基本原則及早確立致病原熟悉藥物特性(抗菌特性、藥動學(xué)特性、不良反應(yīng)等)病員狀況(生理特點(diǎn)、肝腎功能、

6、免疫狀況)避免濫用(預(yù)防用藥、局部用藥、病毒感染、聯(lián)合用藥)正確的給藥方案基本思路中、重度細(xì)菌感染盡力明確病原菌病原不明者，按經(jīng)驗療法給藥發(fā)揮每個品種最突出的藥理特點(diǎn)菌藥對產(chǎn)生不同 -內(nèi)酰胺酶的菌株感染治療藥物不一樣產(chǎn) ESBLs：碳青霉烯類、復(fù)合制劑、頭霉素類等首選頭孢吡肟相當(dāng)部分穩(wěn)定高產(chǎn) AmpC 酶：首選頭孢吡肟、碳青霉烯類產(chǎn)碳青霉烯類酶 (主要是金屬酶）：一般避開 -內(nèi)酰胺類抗生素銅綠假單胞菌感染的治療過去，銅綠假單胞菌的死亡率很高 患者的基礎(chǔ)情況 治療藥物效果欠佳慶大霉素、多粘菌素銅綠假單胞菌的治療成為一個非常有爭議的話題“銅綠假單胞菌需聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類和-內(nèi)酰胺類兩種抗生素”治療

7、原理： 聯(lián)合用藥，療效佳且減少耐藥性的產(chǎn)生革蘭陰性菌感染治療的新進(jìn)展 佛羅里達(dá)大學(xué) Reuben Rhal M.D 2002. 多重耐藥的銅綠假單胞菌美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、環(huán)丙沙星+ 丁胺（妥布）/氨曲南鮑曼不動桿菌的耐藥特點(diǎn)及用藥對策 鮑曼不動桿菌近年來已成為臨床主要病原菌(排序第5位)包括頭孢他啶在內(nèi)的第三代頭孢菌素敏感率很低，不適應(yīng)用于治療此類菌的感染,除非有滿意的藥敏結(jié)果耐藥率低于50%的抗菌藥物有阿米卡星、環(huán)丙沙星和頭孢哌酮/舒巴坦鈉等,可作為臨床選用藥物亞胺培南仍高度敏感(91.67%),可作為嚴(yán)重感染的主要治療藥物 嗜麥芽窄食假單孢菌

8、磺胺 + 頭孢哌酮/舒巴坦、 頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、 替卡西林/克拉維酸、 耐藥革蘭陽性菌感染的 特點(diǎn)及其治療革蘭氏陽性菌耐藥趨勢 美國（19801998）NNIS, Various Reports0102030405060708090100197519801985199019952000MRSEMRSA耐藥菌百分比PRSPMRSA/MRSE 感染率越來越高美國NNIS (1991) 24.8%澳大利亞 (1992)28% 日本 (1993)53%歐洲ICUs (1993)60% 上海華山醫(yī)院 (1985)24%天津 (1988)47%北京協(xié)和醫(yī)院 (1995)44%上海華山醫(yī)院 (1

9、996)72%*60%表皮葡萄球菌為MRSE(美國)*52%凝固酶陰性葡萄球菌為MRSCoN(北京協(xié)和)Data:1. File on Lilly Laboratory 2.J Hosp Inf, 1992; 20: 113-1193. Kahsenshogaku Zassih, 1993; 67: 795-8074. JAMA, 1995; 8: 639-6445. 天津醫(yī)藥，1989; 12: 7386. 臨床微生物學(xué)，1996; 2(3): 1-47. 中華傳染病雜志，1996; 14(3): 148-151MRSA分離率0%40%80%上海(1996)10北京協(xié)和醫(yī)院(1985)9天津

10、(1988)8浙江(1991)7上海(1985)6上海(1978)5MRSA 分離率 中國院內(nèi)感染MRSA/MRSE的分離率*研究證明：MRSA/MRSE已成為臨床最重要的致病菌之一，其感染率越來越高5% (10/200）24%(30/125）25.9%(44/170）47%(55/117)44%(140/315)72% (164/228)長期住院 (14天)ICU前期使用抗生素外科手術(shù)燒傷侵入性治療慢性疾病老年病人MRSA/MRSE 感染的危險因素MRSA、MRSE 嚴(yán)重感染的治療萬古霉素： 30mg/kg分二次靜滴 敗血癥、G+心內(nèi)膜炎： 36W 瓣膜修補(bǔ)術(shù)后G+心內(nèi)膜炎： 6W阿米卡星 利福平抗生素治療無效情況的處理出現(xiàn)耐藥菌株抗生素的劑量不夠，局部組織的濃度不足患者是復(fù)合性感染，抗生素所針對的細(xì)菌不是來自病灶抗生素針對的細(xì)菌是來自于病灶但不是致病菌病灶不易清除肺病灶尚未引流病灶不能充分引流，細(xì)菌