化學(xué)藥物藥學(xué)研究一般方法和技術(shù)要求

1、關(guān)于化學(xué)藥物藥學(xué)研究的一般方法和技術(shù)要求第一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1藥審中心近期受理的新藥申請(qǐng)情況（包括已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種）化 藥中 藥生物制品合 計(jì)2004年數(shù)目（件）11752407162216445比例（）712541002005年16月數(shù)目（件）8474428538513144比例（）64333100第二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2已發(fā)布的有關(guān)化學(xué)藥物藥學(xué)研究的指導(dǎo)原則 1、化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則2、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則3、化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則4、化學(xué)藥物制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則5、化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析

2、方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則6、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則7、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 第三張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3技術(shù)指導(dǎo)原則的指導(dǎo)思想以中華人民共和國(guó)藥品管理法和藥品注冊(cè)管理辦法為依據(jù) 借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的技術(shù)要求和評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn) EMEA，European Medicines Agency FDA，US Food and Drug Administration ICH ，The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Phar

3、maceuticals for Human Use 結(jié)合我國(guó)藥品研發(fā)和生產(chǎn)實(shí)際 第四張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4技術(shù)指導(dǎo)原則的目的指導(dǎo) 藥品研究單位 用科學(xué)規(guī)范的方法 開(kāi)展研究工作 第五張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月5目 錄一、合成原料藥研究和結(jié)構(gòu)確證二、藥物制劑研究三、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定四、穩(wěn)定性研究 第六張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月6一、合成原料藥研究和結(jié)構(gòu)確證 第七張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月7研究?jī)?nèi)容對(duì)應(yīng)的申報(bào)資料：7：藥學(xué)研究資料綜述8：原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料9: 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料第八張，

4、PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月8（一）原料藥制備 設(shè)計(jì)路線：可設(shè)計(jì)多個(gè)路線（參考文獻(xiàn)如專(zhuān)利等）。走通路線：拿到目標(biāo)化合物，為結(jié)構(gòu)確證提供樣品。選擇路線：綜合起始原料及中間體來(lái)源、反應(yīng)條件、反應(yīng)試劑和溶劑、勞動(dòng)保護(hù)和安全性、成本、成品質(zhì)量等因素，選擇合適的合成路線。第九張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月9（一）原料藥制備工藝優(yōu)化：制定中間體質(zhì)量控制方法，積累工藝數(shù)據(jù)，積累后續(xù)研究用樣品（趕量）中試放大：是實(shí)現(xiàn)最終目的工業(yè)化生產(chǎn)的必經(jīng)之路，確定工藝參數(shù)，為制劑中試、穩(wěn)定性考察等提供原料藥。 第十張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月10（二）結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中要求:提供樣品的精

5、制方法和純度檢驗(yàn)圖譜和數(shù)據(jù)；對(duì)照品的來(lái)源；從上市制劑產(chǎn)品中提取的，應(yīng)提供提取、精制方法。結(jié)構(gòu)確證的一般手段：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-DSC或DTA、X-ray等。結(jié)構(gòu)解析：是指通過(guò)一系列的測(cè)定，對(duì)所獲得的波譜數(shù)據(jù)進(jìn)行分析解釋?zhuān)源_證被測(cè)試的化合物結(jié)構(gòu)組成的過(guò)程。 第十一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月11對(duì)照品并非確證結(jié)構(gòu)時(shí)所必須的 有對(duì)照品可能減少我們結(jié)構(gòu)確證研究的工作量及難度一些結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜或較為特殊的化合物，還要結(jié)合運(yùn)用一些其他手段，如H-H cosy、 H-C cosy、 XRSD、CD、ORD等 （二）結(jié)構(gòu)確證第十二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6

6、月12二、藥物制劑研究 第十三張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月13研究?jī)?nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料： 7：藥學(xué)研究資料綜述 8：制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料 13:原料藥、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū) 第十四張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14（一）劑型的選擇 根據(jù)藥物的理化性質(zhì)（如在酸中不穩(wěn)定的藥物宜制成腸溶制劑）根據(jù)生物學(xué)特點(diǎn)（如半衰期很短的藥物可考慮緩釋制劑）根據(jù)臨床治療的需要（如急救藥通常選擇注射劑）根據(jù)患者的用藥順應(yīng)性（如兒童用藥可考慮選擇顆粒劑、泡騰片）第十五張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月15處方前研究 查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)原料藥進(jìn)行必要的測(cè)試 掌

7、握主藥的理化性質(zhì)，特別要根據(jù)原料藥的初步穩(wěn)定性結(jié)果或文獻(xiàn)資料了解熱、濕及光對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響 主藥與輔料的相容性試驗(yàn)，確定哪些輔料與主要不存在相互作用（二）處方及工藝研究 第十六張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月16相容性試驗(yàn)方法加速降解法按主藥：輔料=1：5（或20：1）的比例混合影響因素的試驗(yàn)驗(yàn)（高溫、高濕、強(qiáng)光等）純?cè)献銎叫袑?duì)照試驗(yàn) DSC 法 第十七張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月17（二）處方及工藝研究處方設(shè)計(jì)和篩選 輔料選擇：如片劑一般需要考慮稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等試驗(yàn)設(shè)計(jì)：正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等處方評(píng)價(jià)：制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 第十八張，PPT共

8、四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月18幾種典型劑型的基本性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目 劑型 制劑基本性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目片劑膠囊劑顆粒劑注射劑 滴眼劑 軟膏劑 性狀、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均勻度（小規(guī)格） 性狀、內(nèi)容物流動(dòng)性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均勻度（小規(guī)格） 性狀、粒度、流動(dòng)性（休止角）、溶化性、溶出度或釋放度 性狀、色澤、澄明度、pH 、不溶性微粒、滲透壓、熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌 溶液型：性狀、可見(jiàn)異物、澄明度、pH 、滲透壓；混懸型：性狀、沉降體積比、再分散性、粒度 、pH 性狀、粒度、稠度或粘度 第十九張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月19（二）處方及工藝研究工藝研究與放大 工藝重

9、現(xiàn)性研究：制備連續(xù)3批的樣品，進(jìn)行全檢和質(zhì)量分析，考察工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性 中試放大：取得中試工藝參數(shù)，對(duì)放大產(chǎn)品全檢，進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn) 第二十張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月20三、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定 第二十一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月21研究?jī)?nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料7：藥學(xué)研究資料綜述10：質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 11:藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品 12: 樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū) 第二十二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月22（一）質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 原料藥 性狀：包括外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性、溶解度、熔點(diǎn)、吸收系數(shù)、比旋度等

10、 鑒別：包括化學(xué)法、色譜法、光譜法等 檢查：包括一般雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、水分；酸堿度、溶液顏色、異構(gòu)體檢查等 含量測(cè)定：通常采用容量法、重量法等經(jīng)典方法，也可采用色譜法，一般不用光譜法。 第二十三張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月23（一）質(zhì)量研究的一般內(nèi)容制劑性狀：主要是外形和顏色等。鑒別：與原料藥相仿，但需注意排除輔料的干擾。檢查：有關(guān)物質(zhì)（降解物）、溶出度（釋放度）、按中國(guó)藥典對(duì)各種劑型通則下所要求的檢查、含量均勻度檢查等。含量測(cè)定：與原料藥不同，制劑含量測(cè)定多選擇光譜法、色譜法等，需注意輔料干擾問(wèn)題。第二十四張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月24（二）方法學(xué)研究（

11、分析方法驗(yàn)證） 方法學(xué)驗(yàn)證術(shù)語(yǔ) 專(zhuān)屬性、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性）、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍、耐用性 第二十五張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月25 專(zhuān)屬性： 是指在一些可能存在的組分如雜質(zhì)、降解物、輔料等存在時(shí)，對(duì)被分析物準(zhǔn)確可靠測(cè)定的能力。鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定都需要進(jìn)行專(zhuān)屬性驗(yàn)證。第二十六張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月26準(zhǔn)確度： 也稱真實(shí)度，是指該方法在規(guī)定范圍內(nèi)的測(cè)量值與真實(shí)值或參考值接近的程度。含量測(cè)定、雜質(zhì)定量檢測(cè)需要進(jìn)行準(zhǔn)確度驗(yàn)證。第二十七張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月27 精密度 是指在規(guī)定條件下對(duì)均質(zhì)供試品多次取樣進(jìn)

12、行一系列測(cè)定結(jié)果之間的接近程度（離散程度），通常用SD或RSD表示。雜質(zhì)定量檢測(cè)和含量測(cè)定需要進(jìn)行精密度驗(yàn)證。重復(fù)性：是指在相同條件下，由同一個(gè)分析者測(cè)定結(jié)果的精密度。中間精密度：是指在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，不同日、不同分析者、不同儀器測(cè)定結(jié)果的精密度。重現(xiàn)性：是指在不同實(shí)驗(yàn)室、不同分析者測(cè)定結(jié)果的精密度。第二十八張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月28檢測(cè)限： 是指樣品中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低量，一般不考慮準(zhǔn)確性。驗(yàn)證方法有非儀器目視法和信噪比法。雜質(zhì)限度檢查應(yīng)確定檢測(cè)限。 第二十九張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月29定量限： 是指在合適的準(zhǔn)確性和精密度下，能夠定量測(cè)定樣品中被測(cè)物的

13、最低量。驗(yàn)證方法常用信噪比法。雜質(zhì)定量檢測(cè)應(yīng)確定定量限。 第三十張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月30線性： 是指在給定的范圍內(nèi)檢測(cè)結(jié)果與樣品中被測(cè)物的濃度（量）成比例關(guān)系的程度，表現(xiàn)為線性回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性坐標(biāo)圖。含量測(cè)定、雜質(zhì)定量檢測(cè)需要進(jìn)行線性驗(yàn)證。 第三十一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月31范圍： 是指樣品中被測(cè)物的較高濃度（量）和較低濃度（量）的一個(gè)區(qū)間，并已證實(shí)在此區(qū)間內(nèi)，該方法具有合適的準(zhǔn)確性、精密度和線性。 第三十二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月32耐用性： 是指試驗(yàn)條件發(fā)生細(xì)小改變時(shí)，衡量測(cè)定結(jié)果保持不受影響的能力，以說(shuō)明分析方法正常使用

14、時(shí)的可靠性。鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定都應(yīng)考慮其耐用性。第三十三張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月33 驗(yàn)證項(xiàng)目鑒別試驗(yàn)雜質(zhì)檢查含量測(cè)定定量限度專(zhuān)屬性準(zhǔn)確度精密度 重復(fù)性中間精密度檢測(cè)限定量限線性范圍耐用性幾種分析方法的方法學(xué)驗(yàn)證項(xiàng)目一覽表 分析類(lèi)型第三十四張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月34（三）質(zhì)量研究舉例 雜質(zhì)檢查 有關(guān)物質(zhì)檢查 殘留溶劑檢查 溶出度檢查第三十五張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月35有關(guān)物質(zhì)檢查 已知雜質(zhì) 采用外標(biāo)法測(cè)定 考察分離度、線性范圍、回收率等 未知雜質(zhì) 主成分自身稀釋對(duì)照法或面積歸一法 考察分離度（特別是與主峰的分離度）、信噪比 第三

15、十六張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月36殘留溶劑檢查 殘留溶劑分類(lèi) 第一類(lèi)溶劑（應(yīng)該避免使用的溶劑） 第二類(lèi)溶劑（應(yīng)該限制使用的溶劑） 第三類(lèi)溶劑（在GMP或其他質(zhì)量要求中應(yīng)限制使用的溶劑） 第四類(lèi)溶劑（沒(méi)有足夠毒性資料的溶劑） 殘留溶劑限度 C（ppm）1000PDE(mg/天)10(g/天)殘留溶劑測(cè)定（GC法）溶液直接進(jìn)樣法 頂空進(jìn)樣法 第三十七張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月37溶出度檢查 溶出方法的選擇 漿法、轉(zhuǎn)籃法、小杯法溶出介質(zhì)的選擇水、0.1N HCl、pH4.5-7.5緩沖液、含酶的人工胃液或人工腸液 取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇至少選擇4個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)定，直到藥物溶

16、出90%以上或達(dá)到平臺(tái)統(tǒng)計(jì)分析方法Weibull模型、方差分析 均一性要求除0時(shí)外，第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)不得過(guò)20%，從第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10% 第三十八張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月38（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定 格式中國(guó)藥典。內(nèi)容根據(jù)一般要求，結(jié)合藥物特點(diǎn)、制備工藝、方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果和積累的測(cè)定數(shù)據(jù)及穩(wěn)定性研究結(jié)果等確定。 樣品有代表性，多批，小試和中試的樣品都要有。 第三十九張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月39四、穩(wěn)定性研究 第四十張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月40研究?jī)?nèi)容對(duì)應(yīng)的是申報(bào)資料 7：藥學(xué)研究資料綜述 14：

17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 15:直接接觸樣品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 第四十一張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月41（一）一般內(nèi)容 影響因素試驗(yàn) 高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、強(qiáng)光試驗(yàn)、低溫/凍融試驗(yàn) 加速試驗(yàn)一般在402、RH755對(duì)溫度敏感的原料藥或制劑，在252、RH6010乳劑、混懸劑、乳膏劑、凝膠劑、栓劑、眼膏劑、氣霧劑、泡騰劑在 302、RH655 長(zhǎng)期試驗(yàn)一般在252、RH6010對(duì)溫度特別敏感的藥品，在62第四十二張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月42（二）考察項(xiàng)目 中國(guó)藥典二部附錄列有原料藥和各種制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的重點(diǎn)考察項(xiàng)目 第四十三張，PPT共四

18、十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月43（三）幾個(gè)應(yīng)重視的問(wèn)題 穩(wěn)定性試驗(yàn)用的樣品來(lái)源 方法學(xué)驗(yàn)證檢測(cè)結(jié)果的表述 檢測(cè)指標(biāo)“顯著變化”的界定 有限期的確定 多濃度規(guī)格或多包裝規(guī)格的穩(wěn)定性試驗(yàn) 第四十四張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月44參考資料指導(dǎo)原則化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則第四十五張，PPT共四十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月45參考資料中華人民共和國(guó)藥典2005年版二部附錄 P 殘留溶劑測(cè)定法附錄 A 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指