生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的胃腸腫瘤免疫治療-高勇課件

1、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院 高勇生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的胃腸腫瘤免疫治療P-AVS-2018.05-083 Valid Until 2020.05 2008年NEJM撰文，腫瘤免疫治療得到聚焦2013年，Science將“腫瘤免疫治療”列為十大科學(xué)突破的首位免疫治療開啟腫瘤治療的新篇章CTLA-4：細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4PD-1：程序性死亡受體-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑National Cancer Institute Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1-10針對(duì)腫瘤免疫治療，目前最為熱門的靶點(diǎn)非PD-1/PD-L1及CTLA-4莫屬免疫治療：?jiǎn)嗡幷wORR不高，篩選合適人群至關(guān)重要

2、AgentsTumorsNo.PhaseORRPD-1NSCLC122I11.5%Melanoma135I38%NSCLC129I21%Melanoma45I26%NSCLC53I23%NSCLC75I10%Melanoma55I17%NSCLC(二線)135III20%NSCLC(二線)292III19%NSCLC(二線, PD-L150%)139III30%NSCLC(二線, PD-L150%)151III29%CRC-Nivo14I1例MSI-H患者CR晚期CRC-Nivo19I0%晚期CRC-Nivo18I0%晚期CRC (PD-L11%）-pembro23Ib1人MSI-H患者PRG

3、astric and GJC-pembro259III11.6%Gastric and GJC-Nivo493III11.2%生物信息學(xué)人工智能肯定有效可能有效可能無(wú)效肯定無(wú)效dMMR/MSI-H+-PD-L1 IHC50%-TMB14 mut/Mb75 1%）患者的PFS和OS結(jié)果未滿足總生存主要終點(diǎn)（HR，0.82 95CI，0.66-1.03; p = 0.042 單側(cè)）Pembrolizumab單藥沖擊PD-L1陽(yáng)性胃癌二線治療失敗PD-L11%的患者（26例）中，Nivolumab和安慰劑mOS分別為5.22月和3.83月，HR 051；PD-L11%）晚期結(jié)直腸癌患者，接受Pemb

4、rolizumab治療；MSI評(píng)估：22人為MSS，1人為MSI-H；只1人部分緩解，但為MSI-H患者PLoS One. 2017 Dec 28;12(12):e0189848.小 結(jié)PD-L1不是一個(gè)完美的biomarker；PD-L1可以作為biomarker提示Pembro三線治療胃食管腫瘤的療效；PD-L1不能提示Pembro二線、Nivo三線治療胃食管腫瘤的療效；PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的腸癌接受PD-1醫(yī)機(jī)制治療幾乎無(wú)應(yīng)答；胃腸腫瘤免疫治療biomarker免疫治療優(yōu)勢(shì)人群篩選PD-L1dMMR/MSI-H其他（POLE、TMB）dMMR/MSI-H:錯(cuò)配修復(fù)缺陷/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定MS

5、I (microsatellite instability, 微衛(wèi)星不穩(wěn)定): 與正常組織相比，在腫瘤中某一微衛(wèi)星由于重復(fù)單位的插入或缺失而造成的微衛(wèi)星長(zhǎng)度的任何改變，出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因現(xiàn)象；dMMR(Mismatch repair deficient, 錯(cuò)配修復(fù)缺陷): 參與DNA錯(cuò)配修復(fù)的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致其蛋白功能缺陷，錯(cuò)配修復(fù)能力下降或缺失；MMR基因主要有MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ；1MSI由于具有短串聯(lián)重復(fù)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在DNA復(fù)制時(shí)容易出錯(cuò)2MMR蛋白具有校對(duì)功能，在MSI復(fù)制出錯(cuò)后修復(fù)相關(guān)的MSI錯(cuò)誤3MMR功能缺失后，MSI復(fù)制錯(cuò)誤無(wú)法修復(fù)，出現(xiàn)MSI-

6、H現(xiàn)象dMMR和MSI-H患者：90%一致性研究類型治療藥物靶向抗原納入患者治療療效初步研究IpilimumabCTLA-43 例結(jié)腸癌2例SD, 1例PDII期臨床TremelimumabCTLA-445 例難治性CRC1人PRI期臨床MDX-1106(Nivolumab)PD-114 例晚期CRC25例其他腫瘤患者1人持續(xù)CR，該患者為MSI-HI期臨床BMS-936558(Nivolumab)PD-119 例晚期CRC無(wú)人緩解, 1人因治療死亡I期臨床BMS-936559PD-L118 例晚期CRC無(wú)人緩解Phase IbPembrolizumab(Keynote 028）PD-123

7、晚期CRC(PD-L11%）僅1人PR，該患者為MSI-H腸癌免疫治療早期臨床試驗(yàn)有效率幾乎為0%Curr Colorectal Cancer Rep. 2015 Jun 1;11(3):125-140.PLoS One. 2017 Dec 28;12(12):e0189848.派姆單抗揭開腫瘤異病同治的“新紀(jì)元”2017年5月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Pembrolizumab用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移的MSI-H或者dMMR型實(shí)體瘤的患者，而無(wú)需考慮腫瘤部位或組織學(xué)； 5項(xiàng)臨床研究，15種實(shí)體瘤，N=149；dMMR晚期實(shí)體瘤Pembrolizumab治療，總體ORR 53%Science.2017

8、 Jul 28;357(6349):409-41312種經(jīng)至少一線治療實(shí)體瘤(n=86)，接受派姆單抗治療；總體ORR 53%，CR 21%；40例CRC患者中，5例CR，16例PR，ORR為52%；5例胃食管癌，3例CR，ORR為60% 隨訪12.5個(gè)月CheckMate 142：Nivolumab單藥或聯(lián)合ipilimumab治療dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌CheckMate-142研究是一項(xiàng)多中心、多隊(duì)列、開放的II期臨床研究，評(píng)估nivolumab單藥或nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療dMMR或MSI-H的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性隊(duì)列1經(jīng)1次既往治療進(jìn)

9、展或不耐受的dMMR/MSI-HmCRC患者Nivolumab(3mg/kg)+Ipilimumab(1mg/kg)Q3W4劑 繼而Nivolumab(3mg/kg) Q2W主要終點(diǎn)：研究者評(píng)估的ORR（RESIST 1.1）次要終點(diǎn)：設(shè)盲獨(dú)立中心評(píng)估的ORR （BICR）和DCR (CR, PR和SD疾病控制12周以上)其他終點(diǎn)：安全性，耐受性，PFS，OS，標(biāo)志物（PD-L1表達(dá)、BRAF/KRAS突變）和療效的關(guān)系Nivolumab(3mg/kg)Q2W4劑 繼而Nivolumab(3mg/kg) Q2W隊(duì)列2采用Dako 28-8 pharmDx 法評(píng)估PD-L1表達(dá)PD-L1陽(yáng)性定義

10、為任何強(qiáng)度的細(xì)胞膜染色1%根據(jù)當(dāng)?shù)刂改嫌裳芯空邫z測(cè)BRAF和KRAS突變狀態(tài)隊(duì)列1(Nivo單藥)： ORR為31.1%，69%的患者獲得12周或更長(zhǎng)時(shí)間的疾病控制隊(duì)列2(Nivo聯(lián)合ipi)：ORR為55%，80%的患者獲得12周或更長(zhǎng)時(shí)間的疾病控制CM142-Biomarker分析：dMMR/MSI-H mCRC患者接受免疫治療，療效不受PD-L1表達(dá)影響；BRAF/KRAS突變與否、無(wú)論患者有無(wú)Lynch綜合征，均可獲緩解Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1182-1191.J Clin Oncol. 2018 Jan 20:JCO2017769901.nivol

11、umab單藥nivolumab聯(lián)合ipilimumab各實(shí)體瘤中，MSI-H（dMMR）比例UCEC，子宮內(nèi)膜癌（n = 437）; COAD，結(jié)腸腺癌（n = 294）; STAD，胃腺癌（n = 278）; READ，直腸腺癌（n = 96）;KIRC，腎透明細(xì)胞癌（n = 279）;OV，卵巢漿液性囊腺癌（n = 63）; PRAD，前列腺腺癌（n = 463）; LUAD，肺腺癌（n = 480）; HNSC，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（n = 506）; LIHC，肝細(xì)胞癌（n = 338）; LUSC，肺鱗癌（n = 443）; BLCA，膀胱尿路上皮癌（n = 253）; GBM，多形性膠

12、質(zhì)細(xì)胞瘤（n = 262）;LGG，腦低級(jí)膠質(zhì)瘤（n = 513）;BRCA，乳腺浸潤(rùn)癌（n = 266）;KIRP，腎乳頭狀細(xì)胞癌（n = 207）; SKCM，皮膚黑色素瘤（n = 268）; THCA，甲狀腺癌（n = 484）。Nat Med. 2016 Nov;22(11):1342-1350. 30%19%19%3%小 結(jié)dMMR/MSI-H可以作為biomarker提示PD-1抑制劑治療全部實(shí)體瘤，包括胃腸腫瘤的療效；相比PD-L1, dMMR/MSI-H在胃腸腫瘤免疫治療中是更優(yōu)的biomarker.胃腸腫瘤免疫治療biomarker免疫治療優(yōu)勢(shì)人群篩選PD-L1dMMR/MS

13、I-H其他（POLE、TMB）POLE突變的MSS結(jié)直腸患者對(duì)pembrolizumab應(yīng)答 81歲男性，結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)， 檢測(cè)為MSS, KRAS突變； 化療無(wú)法耐受，多次調(diào)整方案，聯(lián)合貝伐，疾病進(jìn)展； Foundation Medicine公司NGS檢測(cè)，POLE突變，TMB高（122/Mb）(A) 使用前 (C) 6個(gè)周期pembrolizumab使用后J Natl Compr Canc Netw.2017 Feb;15(2):142-147一位攜帶POLD1突變的pMMR胃癌患者PD-1治療CR并持續(xù)緩解39個(gè)月2017 ASCO meeting ； Geoffrey Yuyat Ku

14、, et al.Abstract:4025回顧性分析90例胃食管癌患者（其中96%患者已接受2線化療治療）接受免疫治療的療效；其中1例攜帶POLD1突變的pMMR/MSS患者完全緩解并持續(xù)39個(gè)月；ResponsesBest responseN=90Complete response(CR)4(4%)Partial response4(4%)Stable disease12(13%)Progressive disease70(78%)Response rate=8%Disease control rate=21%POLE/POLD1和MMR蛋白一樣屬于DNA修復(fù)系統(tǒng)對(duì)DNA復(fù)制和矯正具有重要作

15、用POLE/POLD1突變引起DNA復(fù)制錯(cuò)誤Nat Genet. 2013 Feb;45(2):121-2POLE/POLD1和MMR蛋白同屬DNA修復(fù)系統(tǒng)POLE突變腫瘤：TMB高，免疫原性強(qiáng)，更適合免疫治療POLE突變腫瘤TMB高于無(wú)POLE突變腫瘤Genome Med. 2017 Apr 19;9(1):34. TMB（腫瘤突變負(fù)荷）：腫瘤基因組去除胚系突變后每兆堿基的體細(xì)胞突變數(shù)目腫瘤的TMB越高1,2新抗原可能產(chǎn)生的越多1,2腫瘤免疫原性越高，T細(xì)胞反應(yīng)和抗腫瘤反應(yīng)越強(qiáng)2-5腫瘤細(xì)胞CD8+T cellNKcellTumorTMB高的腫瘤免疫原性更強(qiáng)，更適合接受I-O治療POLE突變

16、的腸癌突變負(fù)荷高POLE基因在腸癌中的突變頻率約為3%POLE突變的腸癌較MSI-H腸癌的突變負(fù)荷更高（150個(gè) vs 中位50個(gè)）J Clin Oncol. 2016 Jun 20;34(18):2141-7.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov;1(3):207-216. POLE突變?cè)谟野?、青年、男性更頻繁POLE突變與MMR-D互斥，即POLE突變常在微衛(wèi)星穩(wěn)定的腸癌中發(fā)生POLE突變的腸癌臨床病理特征對(duì)Pemro治療dMMR實(shí)體瘤II期臨床研究的部分患者進(jìn)行WES測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)9位dMMR患者平均有1782個(gè)突變，共有578個(gè)突變相關(guān)新生抗原；6

17、位pMMR患者平均有73個(gè)突變，共有21個(gè)突變相關(guān)新生抗原；較高的突變數(shù)量與較好的pembro響應(yīng)有關(guān)突變負(fù)荷高的腸癌對(duì)抗PD-1治療應(yīng)答更好較高的突變數(shù)量和新生抗原數(shù)與較長(zhǎng)的PFS相關(guān)N Engl J Med. 2015 Jun 25; 372(26): 25092520.TMB高的胃食管癌免疫治療臨床獲益顯著該研究回顧性分析了接受PD-1/PD-L1/CTLA4抑制劑治療的胃食管癌患者OS與TMB之間的關(guān)系；利用MSK-IMPACT NGS panel檢測(cè)患者TMB高TMB（14 mut/Mb）患者比低TMB（14 mut/Mb）獲益更顯著，2年OS率分別為60%和15%（P=0.094）

18、2017 ASCO meeting ； Geoffrey Yuyat Ku, et al.Abstract:4025 多個(gè)瘤種PD-1/PD-L1抑制劑治療ORR與TMB正相關(guān)Nat Rev Cancer, 2017. 17(4): p. 209-222.TMB在惡黑、肺癌、膀胱癌中可以預(yù)測(cè)免疫治療療效TMB是否能作為腸癌免疫治療的Biomarker？小 結(jié)POLE/POLD1突變腫瘤TMB高，免疫原性強(qiáng)，對(duì)PD-1抑制劑敏感；POLE/POLD1、TMB是潛在的免疫治療biomarker我們開發(fā)的基于人工智能開發(fā)的Immunoscore最后，不得不防的免疫治療超進(jìn)展特定基因擴(kuò)增易導(dǎo)致腫瘤免疫

19、治療后的超進(jìn)展（HP）Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v403-v427. 10.1093/annonc/mdx376-1140PD 超進(jìn)展（Hyperprogression，HP）定義1. 在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后第一次評(píng)估時(shí)即進(jìn)展， 或TTP 2個(gè)月2. 腫瘤體積增大超過(guò)50%3. 腫瘤進(jìn)展速度翻倍易發(fā)生超進(jìn)展的相關(guān)基因擴(kuò)增11q13（CCND1,FGF3,FGF4及FGF19）擴(kuò)增MDM2/MDM4擴(kuò)增EGFR擴(kuò)增總結(jié)與展望沒(méi)有完美的biomarker，胃腸腫瘤免疫治療療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物檢測(cè)未來(lái)模式綜合評(píng)估多個(gè)marker，擴(kuò)大獲益人群尋找其他更適合的marker正向biomarker21較明確biomarkerPD-L1（并不完美）dMMR/MSI-H(FDA獲批)3超進(jìn)展markerPOLEPOLD1TMB、TNBTIL11q13(CCND1,FGF3,FGF