心力衰竭心肌能量代謝—治療的研究相關(guān)進展

1、心力衰竭心肌能量代謝 治療的研究相關(guān)進展任何減少能量消耗的心力衰竭療法，如受體阻滯劑，ACEI，ARB均可以改善心衰患者的預(yù)后。增加能量消耗的藥物，如正性肌力藥物，則增加心衰的死亡率。“衰竭的心臟是一臺缺乏燃料的發(fā)動機” 能量缺乏可能是心衰的重要發(fā)病機制 Neubauer S. N Engl J Med, 2007, 356:1140-1151.心肌能量代謝受到關(guān)注的主要原因調(diào)節(jié)心肌能量代謝有望成為治療心衰的新策略主 要 內(nèi) 容正常心肌能量代謝CHF心肌能量代謝變化CHF的代謝療法展 望心臟是一個高耗能的器官正常心臟搏動約 10 萬次；泵出10 噸左右的血液 300 mg ATP (每次搏動)

2、每天消耗 30 kgATP ；1年為11 000 kg ATP；一生約為880 000 kg ATP 成人心臟能量來源60-70%脂肪酸代謝30-40%葡萄糖代謝乙酰CoA三羧酸循環(huán)胚胎時心臟的能量代謝以葡萄糖代謝為主心肌線粒體ATP心肌能量代謝途徑示意圖1.項志敏. 中國循環(huán)雜志. 2001;16(4):310-311. 2.李佳蓓，心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志. 2009;18(1):85-88. 3.莊海舟等. 心血管病學(xué)進展. 2004;25(6):466-470. 4.Neubauer S. The failing heart-an engine out of fuel.NEngl J Med

3、. 2007;356(11):1140-51. 5能量缺乏是心力衰竭的原因.中華高血壓雜志,2008,16(3):273-275.葡萄糖游離脂肪酸能量(ATP)丙酮酸正常的心肌能量代謝乳酸有氧氧化有氧氧化產(chǎn)能途徑無氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以軟脂酸為例)產(chǎn)能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2-6.35.6糖酵解正常心肌的能量代謝過程（三）：ATP的轉(zhuǎn)移和利用心臟收縮肌酸激酶能量穿梭機 制 MitochondriacytoplasmATPADP +線粒體肌酸激酶+ 肌酸（Cr） 磷酸肌酸（PCr）肌纖維肌酸激酶ADP + 磷酸肌酸（PCr）+ 肌酸（Cr）ATP正常心肌

4、能量代謝受不同因素調(diào)節(jié) 不同途徑的代謝率是由動脈底物的濃度、激素、冠脈流量、收縮力的狀態(tài)以及營養(yǎng)狀況所決定。心肌能量代謝受發(fā)育、飲食、病生狀態(tài)等的動力調(diào)節(jié)。Huss JM, Kelly DP. Circulation research, 2004, 95:568-578.主 要 內(nèi) 容正常心肌能量代謝CHF心肌能量代謝變化CHF的代謝療法展 望心肌代謝重構(gòu)（metabolic remodeling）2004年，Van Bilsen 等提出心肌代謝重構(gòu)的概念。 由心肌細胞糖類和脂肪等物質(zhì)代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象。線粒體機能障礙 心肌高能磷酸鹽減少 主要表現(xiàn)：

5、心臟底物利用變化 Van Bilsen M, et al. Cardiovasc Res, 2004, 61: 218-226慢性心力衰竭代謝重構(gòu)1.營養(yǎng)物質(zhì)的攝取及利用2.氧化磷酸化，通過呼吸鏈產(chǎn)生ATP3.ATP的轉(zhuǎn)運及利用Pcr、Pcr/ATPATP、ADP脂肪酸代謝葡萄糖代謝123？脂肪酸氧化作用受損，主要的心肌能量來源從脂肪酸氧化變?yōu)樘墙徒狻Ｖ貥?gòu)過程至失代償狀態(tài)，心肌能量缺乏。 Razeghi P, et al. Circulation, 2001, 102: 2923-2931. Paolisso G, et al. Metabolism, 1994, 43: 174179.1 心

6、肌底物利用變化衰竭心肌的能量代謝 FFA氧化率正?；蛟黾樱咸烟菙z取和糖酵解可能加速， 心肌細胞處于代償狀態(tài)。 心衰早期 心衰晚期 ATP產(chǎn)生2 氧化磷酸化受損線粒體結(jié)構(gòu)、數(shù)量改變 電子傳遞鏈活性降低 ATP合酶效能降低 解偶聯(lián)蛋白表達增強 Ide T, et al. Circ Res, 2001, 88:529-35.Quigley AF, et al. J Card Fail, 2000, 6:47-55.Casademont J, et al. Heart Fail Rev, 2002;7:131-9.衰竭心肌的能量代謝 3 ATP 轉(zhuǎn)移和利用受損 線粒體內(nèi)膜ANT蛋白表達下降cytop

7、lasmATPADP +線粒體肌酸激酶+ 肌酸（Cr） 磷酸肌酸（PCr）衰竭心肌的能量代謝 X莊海舟等。心血管病學(xué)進展。2004；25（6）：466-470線粒體內(nèi)氧化磷酸化產(chǎn)生的能量，是源源不斷轉(zhuǎn)運到心肌，并以磷酸肌酸（ PCr ）的形式儲存。磷酸肌酸和肌酸總含量在早期階段則以較大幅度下降（下降3070）, 使ATP代謝發(fā)生紊亂。能量儲備指數(shù)PCr/ ATP比值降低轉(zhuǎn)運到心臟的能量消耗 心肌細胞ATPADP肌酸磷酸ATP游離磷酸ADP收縮線粒體3 ATP 轉(zhuǎn)移和利用受損 Braunwalds Heart Disease, 8ed 2008能量饑餓與心肌細胞壞死密切相關(guān)Braunwalds

8、Heart Disease, 8th ed, P558左室重構(gòu)進行性擴張凋亡壞死心肌牽拉不良適應(yīng)性肥厚生長因子細胞外基質(zhì)變性ATP合成減少能耗增加能量饑餓探索心力衰竭進程中心肌代謝代償和失代償?shù)年P(guān)鍵調(diào)節(jié)物質(zhì)成為心力衰竭研究的熱點心衰的不同時期心肌能量代謝的改變并不完全相同。代償性心肌代謝改變是維持受損心肌功能的重要方式。在心力衰竭進展過程中往往是由于心肌代謝失代償或代償不良所致。 Schematic of the experimental strategies Aortic Banding Models hypertrophy 正常心肌超微結(jié)構(gòu)肥厚心肌超微結(jié)構(gòu)藥物干預(yù)超微結(jié)構(gòu)正常組心肌細胞線粒

9、體豐富，形態(tài)正常，嵴可見，外膜清晰。透射電鏡下心肌細胞線粒體超微結(jié)構(gòu)變化代償性肥厚組線粒體異常，大小不均勻，包膜模糊，多數(shù)線粒體嵴排列紊亂，部分線粒體呈空泡化。改善心肌代謝藥物治療組線粒體豐富，大小均勻，包膜和嵴漸清晰，空泡化現(xiàn)象得以改善。提示：心肌代謝藥物干預(yù)后穩(wěn)定線粒體結(jié)構(gòu)，改善線粒體功能，從而補充心肌能量供應(yīng) Results-Proteins identified by MALDI-TOF差異表達的蛋白質(zhì)經(jīng)質(zhì)譜鑒定，共確定36個蛋白質(zhì)，主要是參與能量代謝和氧化應(yīng)激反應(yīng)的蛋白質(zhì)（酶）。Heart failureQi-Li心力衰竭治療的新靶點能量代謝雙向電泳結(jié)果：有一半與能量代謝相關(guān)。其中兩

10、個蛋白長鏈乙酰輔酶A脫氫酶和縮醛酶A的表達在心衰組顯著降低，表明在心力衰竭時脂肪酸的氧化和三羧酸循環(huán)過程減弱。西安交通大學(xué)一附院馬愛群教授心肌細胞結(jié)構(gòu)發(fā)生異常后相應(yīng)能量生成也更少能量缺乏是心力衰竭的原因.中華高血壓雜志,2008,16(3):273-275.心力衰竭患者心肌線粒體脫氧核糖核酸損傷與衰竭心肌線粒體酶活性的關(guān)系 袁祖貽; 劉治全; 馬愛群; 楊鼎頤 中國循環(huán)雜志 2000.10.24; 15(5): 285-286慢性心力衰竭患者淋巴細胞線粒體膜磷脂細胞化學(xué)定位研究馬愛群 劉治全 中華心血管病雜志 中華心血管病雜志 1994年第22卷第4期能量代謝障礙的對心臟的影響1、葡萄糖能被氧

11、化，這種能量代償由于效率低下就不能滿足心臟的做功需要。2、心衰時交感激活，脂肪動員，血中脂肪酸濃度升高但心肌細胞對脂肪酸攝取和利用下降，將導(dǎo)致脂肪酸濃度進一步升高，研究已經(jīng)證實升高的脂肪酸濃度將進一步惡化受損的心功能。3、心肌能量缺乏使得自由基增加，脂質(zhì)過氧化物改變細胞膜的通透性；加速心肌細胞凋亡、加重心衰。這些代謝模式轉(zhuǎn)變的負效應(yīng)成為促進心衰進展的主要原因，最終形成心肌肥厚-能量代謝障礙-心力衰竭的惡性循環(huán)，進一步損害心功能。產(chǎn)能途徑無氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以軟脂酸為例)產(chǎn)能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2-6.35.6葡萄糖有氧氧化是一個更高效的產(chǎn)能途徑，即

12、產(chǎn)生同樣多的能量，葡萄糖比脂肪酸少消耗10-15%的氧氣，這對于缺血缺氧的心臟而言是十分珍貴的。底物改變對心臟能量代謝的影響在這種轉(zhuǎn)變在缺氧狀態(tài)可以部分代償心肌的能量需要，維持心功能；在重構(gòu)過程發(fā)展至失代償期時，這種能量代償由于效率低下就不能滿足心臟的做功需要(1摩爾葡萄糖 32-36摩爾ATP ；而1摩爾脂肪酸 106摩爾ATP )。 The energy yield from a gram of fatty acids is approximately 9 Kcal (39 kJ), compared to 4 Kcal/g (17 kJ/g) for carbohydrates.產(chǎn)能途徑

13、無氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以軟脂酸為例)產(chǎn)能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2-6.35.6底物改變對心臟能量代謝的影響脂肪酸之所以被優(yōu)先利用可能的機制有：脂肪酸氧化過程中產(chǎn)生大量檸檬酸，檸檬酸抑制糖酵解途徑主要限速酶的活性；脂肪酸和葡萄糖氧化都生成中間物乙酰輔酶A，競爭進入三羧酸循環(huán)；脂肪酸氧化時抑制心肌細胞攝取葡萄糖；過量的乙酰輔酶A也能抑制丙酮酸的氧化脫羧反應(yīng)底物改變對心臟能量代謝的影響供能的效率脂肪酸 （動員 ，利用 ）糖酵解 乳酸生成細胞內(nèi)酸中毒心力衰竭-能量代謝障礙-心力衰竭的惡性循環(huán)，進一步損害心功能。臨床檢測心力衰竭患者心臟能量代謝的變化和評判變化程

14、度極為重要Neubauer, S. et al. Circulation 1997;96:2190-2196Kaplan-Meier life-table analysis for total mortality and mortality from cardiovascular causes of DCM phosphocreatine/ATPNYHA classLVEFMyocardial Creatine Concentration in Various NYHA class and LVEFNAKAE I et al. Circ J 2005; 69: 711 716彩色多普勒超聲診斷

15、評估左心室負荷及心肌能量消耗MEE(Myocardial Energy Expenditure)MEE（cal/min） = 左心室收縮末圓周室壁應(yīng)力(circumferential end-systolic wall stress, cESS, kdyn/cm2) 射血時間( LVET, s)左室每搏輸出量(LVSV, ml)心率4.210-4 = MEE(cal/systole)心率Am Heart J 2003; 145:1071-1077Metabolism 1996;45:1487-92 不同NYHA心功能組間MEE相關(guān)指標(biāo)比較組別CRP (mg/L)NT-proBNP(pg/ml)

16、l0g NT-proBNPLVEF(%)cESS(kdyne/cm3)LVET(ms)LVSV（ml）MEE/sys(cal/sys)心率MEE/min (cal/min)對照組(n =30)2.431.01151.92.030.3864.246.42136.3931.55266.333.471.0122.531.070.4173.4014.0378.0931.37(n =26)7.505.30 b802 2.840.37 b63.638.68127.4335.19271.034.676.9722.321.130.5268.9611.0176.6233.07(n =42)9.956.79 b

17、e21543.310.51 b d f44.399.78 b d f195.9276.37 b d f254.133.9 69.8025.011.410.67 a e80.5514.42 d110.6050.79 b d f(n =31)16.3611.16 b d78003.730.41 b d32.979.55 b d274.0273.45 b d245.136.8 c67.0323.751.860.73 b d84.0010.66 a d155.8860.83 b dP值(n =129) 0.01 0.010.010.010.020.4530.010.01 420 萬危險人群龐大 高血壓

18、2 億 心肌梗死200 萬 糖尿病9000 萬 肥胖6000 萬心力衰竭患者的住院比例不斷遞增Fang J, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:428341 st：主要診斷為心衰的患者；2 nd：附加診斷為心衰的患者 Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases1009080706050403020100生存率 (%)心衰診斷后時間（年）心力衰竭患者生存率極低女性男性0 2 4 6 8 10調(diào)節(jié)過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌活性B-受體阻斷劑ACEIAT1拮抗藥醛固酮拮抗藥改善臨床癥狀強心藥物利尿+擴血管藥物改善水腫洋

19、地黃利尿藥心循環(huán)模式心腎模式神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ) 減輕心臟負荷 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌根據(jù)慢性心功能不全發(fā)生發(fā)展不同階段推薦的常用治療藥物Stage A 高危人群 無癥狀Stage B 結(jié)構(gòu)性心 臟病 無癥狀Stage C 結(jié)構(gòu)性心 臟病 先前或目 前癥狀Stage D 難治療癥狀需要特性干預(yù)臨終關(guān)懷減少風(fēng)險因素，患者及家屬教育治療高血壓、糖尿病和血脂異常；某些患者服用ACEI或ARB所有患者均服用ACEI或ARB;挑選患者服用受體阻滯劑所有患者均服用ACEI和受體阻滯劑食用鈉鹽的限制，利尿劑和地高辛如呈現(xiàn)束支性傳導(dǎo)阻滯，需進行心臟再同步治療.血管重建，二尖瓣手術(shù)考慮多學(xué)科綜合治療醛固

20、酮拮抗劑，奈西立肽正性肌力藥心室輔助裝置，移植Jessup M, et al. N Engl J Med 2003;348:2007-18.心衰患者即使接受嚴(yán)格規(guī)范治療 1年死亡率仍高達40% 是否存在更大的改善空間？Cowie MR, et al. Heart 2000;83:505510確診后的時間（月）患者例數(shù)累積生存率(%)220例新發(fā)心衰患者， 從被確診開始進行規(guī)范治療，隨訪時間為24個月，觀察指標(biāo)是患者生存率100908070605040220166152126102744925110369121518212481%75%70%62%57%CHF的代謝療法慢性心功能不全的流行病學(xué)及

21、傳統(tǒng)治療心力衰竭能量代謝治療傳統(tǒng)的神經(jīng)體液治療外，心功能不全治療是否存在進一步優(yōu)化的空間？減輕癥狀，改善左室功能，提高生活質(zhì)量，降低死亡率Circulation, 2004 心衰是一種代謝性疾病，心肌能量代謝異常在心衰發(fā)病機制中起重要作用。能量代謝療法有可能成為慢性心衰的全新的治療靶點。能量代謝治療的概念能量代謝治療是在不改變心率、血壓和血流的前提下，通過改善心肌細胞的能量代謝過程，使心肌細胞獲得更多的能量，滿足細胞完整性。與傳統(tǒng)的治療方法不同，其主要是促進人體自身產(chǎn)生更多的能源，同時消除代謝產(chǎn)物的不良影響。是對傳統(tǒng)治療的補充與完善，優(yōu)化治療心力衰竭癥狀、預(yù)后。 In contrast to

22、classic hemodynamic agents, metabolic agents have no direct hemodynamic, inotropic, or chronotropic effect and are expected to directly interfere with cardiac energy metabolism. Metabolic modulation in heart failure is a promising concept in the treatment in heart failure. This class of drugs enable

23、s the heart to function more efficiently by producing more ATP per oxygen that is crucial in an energy-starved state such as heart failure. 1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s心肌代謝治療人類的探索歷程1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷類物質(zhì)在心臟和血管中的潛在應(yīng)用1962年，極化液首次被用于治療AMI 70年代初，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可能具有心臟保護作用1978年，曲美他嗪上市，用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防性

24、治療 70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具有心肌保護作用 2006年，雷諾嗪上市，用于治療慢性穩(wěn)定性心絞痛 1985年，左卡尼汀被證實可能改善心絞痛發(fā)作頻率 1992年，發(fā)現(xiàn)核糖可能與CAD患者的缺血耐受性有關(guān) 動物實驗證實，谷氨酸和天冬氨酸可影響梗死后心臟功能Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849三大類 能量代謝治療藥物 曲美他嗪抑制脂肪

25、酸的氧化,進而活化PDH,增加葡萄糖氧化。 伴缺血的CHF患者隨訪13月不伴缺血的CHF患者隨訪13月Fragasso G, et al. J Am Coll Cardiol, 2006, 48: 992-998.心肌代謝療法底物的調(diào)節(jié)增加葡萄糖氧化：曲美他嗪常規(guī)治療常規(guī)+曲美他嗪0204060治療前治療后左室射血分數(shù)常規(guī)治療常規(guī)+曲美他嗪0204060治療前治療后左室射血分數(shù)曲美他嗪是優(yōu)化CHF治療的新選擇CHF 患者聯(lián)合曲美他嗪治療不僅能夠改善臨床癥狀及左室結(jié)構(gòu)和功能，提示曲美他嗪可作為CHF 的輔助治療藥物.“ L-卡尼汀是脂肪酸代謝的必需輔助因子，它能將心肌細胞胞漿中堆積的FFA轉(zhuǎn)入線

26、粒體，促進心肌由CHF時的無氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代謝恢復(fù)正常。 心肌代謝療法底物的調(diào)節(jié)促進脂肪酸氧化： L-卡尼丁心力衰竭 脂肪酸-氧化障礙 游離脂肪酸增多能量產(chǎn)生障礙脂肪酸代謝產(chǎn)物堆積 輔酶Q10是呼吸鏈重要組成部分，它不但是電子傳遞鏈樞紐而且在調(diào)節(jié)線粒體的氧化應(yīng)激上。心衰病人補充輔酶Q10可能增加ATP合成，對心肌有保護作用。 心肌代謝療法底物的調(diào)節(jié)增強呼吸鏈功能：輔酶Q10心肌能量缺乏 自由基增加莊海舟等。心血管病學(xué)進展。2004；25（6）：466-470123脂質(zhì)過氧化物改變細胞膜的通透性及細胞內(nèi)外環(huán)境成分自由基是導(dǎo)致心肌損傷的因子之一，攻擊肌細胞膜，生成對細胞有毒

27、性作用的過氧化物加速心肌細胞凋亡 加重心衰1.Neubauer S. The failing heart-an engine out of fuel.NEngl J Med. 2007;356(11):1140-51.2.李偉靜. 生物技術(shù)通訊，2007,18(5)：882-884. M 3enke T, Gille G, Reber F, et al. Biofactors. 2003;18:65-72.線粒體基質(zhì)Q10傳遞氫給自由基，清除氧自由基減少氧自由基對細胞膜的損傷，保護心肌細胞Q10傳遞電子給CytC，從而促成ATP合成恢復(fù)心肌能量，減少鈣離子流失，維持鈣離子通道穩(wěn)定，穩(wěn)定心肌細胞

28、輔酶Q10在身體中自然生成，輔酶Q10在線粒體中作為電子的攜帶者，生產(chǎn)能量而且是強抗氧化劑。它也是唯一人類自己身體中能產(chǎn)生的抗氧化劑 .一項改善心衰患者生存率的新方案New finding instead of publication：隨機雙盲實驗證實輔酶Q10可以減半心血管死亡事件的發(fā)生New StudyQ-SYMBIO 研究設(shè)計Q-SYMBIO研究參與中心：丹麥、瑞典、奧地利、斯洛伐克、波蘭、匈牙利、印度、馬來西亞和澳大利亞主要終點：首次發(fā)生主要心血管不良事件(MACE)的時間注：MACE包括由于心臟衰竭惡化、心血管死亡、緊急心臟移植和機械循環(huán)支持而發(fā)生的意外住院治療。隨訪時間為2年結(jié)果：

29、輔酶Q10 減半 主要心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險*風(fēng)險比=2; *結(jié)果：輔酶Q10 減半 死亡發(fā)生風(fēng)險 *風(fēng)險比=2.1; *結(jié)論：輔酶Q10治療慢性心衰有效 安全極低的不良反應(yīng)發(fā)生率不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相比 (p=0.073)2013年5月25日 歐洲心臟病學(xué)心衰論壇輔酶Q10 是近十年，繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和受體阻滯劑以來，首個證實在慢性心衰領(lǐng)域可以顯著改善慢性心衰患者生存率的藥物，應(yīng)該添加到標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療中去。LOGO 輔酶Q10和他汀類藥物HMG-CoA甲酸戊酸異戊烯焦磷酸焦磷酸法呢酯輔酶Q10(CoQ10)多醇膽固醇鯊烯HMGCoA還原酶HMGCoA還原酶抑制劑乙酰輔酶A+膽固

30、醇合成途徑和他汀類藥物的作用位點LOGO他汀類與線粒體功能異常* De Pinieux G, et al. Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratio. Br J Clin Pharmacol 1996, 42:333-337高膽固醇血癥患者(21歲-76歲，n=80）40名接受他汀類藥物治療，20名接受貝特類藥物，20名沒有藥物治療，20名健康對照者入住及試驗一周后采集血樣辛伐他汀(n=40)貝特類(n=20)未治療患者(n=20)健康對照者(n=20)辛伐