帕金森病的臨床診斷與藥物治療備份課件

1、帕金森病的 臨床診斷與 藥物治療北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 孫相如1 帕金森病21世紀(jì)僅次于心腦血管疾病和腫瘤的致殘性疾病2 一. 帕金森病的臨床診斷: 目前我國應(yīng)用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為英國腦庫 (United Kingdom Parkinsons Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria for Idiopathic Parkinson Disease),因?yàn)榇藰?biāo)準(zhǔn)是基于病理學(xué)確 立的,其診斷的正確率可達(dá) 90%左右。3 (一) 符合標(biāo)準(zhǔn) 1. 運(yùn)動減少：自主運(yùn)動啟動緩慢,并 伴有重復(fù)動作的速度和幅度的進(jìn)行性減小 ； 2. 至少具備

2、下列一項(xiàng)： (1). 肌強(qiáng)直 ； (2). 46 Hz 靜止性震顫 ； (3). 姿勢不穩(wěn),但應(yīng)排除由原發(fā)于視覺的、前庭的、小腦的、或由本體感覺的障礙引起的姿勢平衡障礙。 4 （二）排除標(biāo)準(zhǔn) 1. 有反復(fù)卒中發(fā)作病史,并伴隨帕金 森樣特征的階梯式進(jìn)行； 2. 反復(fù)的頭部外傷史； 3. 肯定的腦炎病史； 4. 動眼危象； 5. 癥狀發(fā)生時應(yīng)用抗精神病藥物； 6.多于1個親屬受累；5 7. 持續(xù)緩解； 8. 病后 3年,嚴(yán)格限于一側(cè)的體征； 9. 核上性凝視麻痹； 10. 小腦體征； 11. 早期嚴(yán)重的自主神經(jīng)損害； 12. 早期嚴(yán)重癡呆伴隨有記憶、語言和行 為障礙； 6 13. Babinski

3、 征； 14. 在 CT 掃描上,有腦腫瘤或交通性腦 積水； 15. 對大劑量 L-dopa無效(如能排除吸 收不良)； 16. MPTP暴露史。7 （三）支持標(biāo)準(zhǔn) 確診PD需要三項(xiàng)或三項(xiàng)以上： 1. 單側(cè)起??； 2. 有靜止性震顫； 3. 疾病呈進(jìn)行性； 4. 持續(xù)地不對稱，開始受損側(cè)最重； 8 5. 對L-dopa治療有良好的反應(yīng)(70100%)； 6. 嚴(yán)重的L-dopa 引起的舞蹈(異動癥) ； 7. L-dopa療效持續(xù) 5年或更長； 8. 病程 10年或更長。 9二. PD的非運(yùn)動癥狀（一）重新認(rèn)識PD的病理學(xué) Heiko Braak et al （2003） 對PD傳統(tǒng)的病理學(xué)觀

4、察提出了挑戰(zhàn)，Lewy body 形成、 分布的廣泛形式，遠(yuǎn)超出以前傳統(tǒng)神經(jīng)病理學(xué)對PD描述，即： 最初變性部位在中腦黑質(zhì)致密帶，通常累及腦干色素神經(jīng)元。 10 通過研究大量尸檢的的腦，根據(jù) lewy body 及其軸突的分布，提出了PD腦組 織受累的進(jìn)行過程，并分為6期： 1期：累及延髓的迷走神經(jīng)運(yùn)動背核和 舌咽神經(jīng)核； 2期： 1期加上中縫核的尾端、藍(lán)斑下 核； 11 3期： 以前的病理改變加上累及黑質(zhì)緻 密帶； 4期： 進(jìn)一步累及經(jīng)內(nèi)嗅覺皮層和海馬 CA2區(qū)； 5期和6期：進(jìn)行性累及新皮層。 在檢查過的大量病例中，指示病變逐步、進(jìn)行性，并呈較為廣泛地累及，而非很少有變化的定型的模式。12

5、Braak H, Ghebremedhin E, Rub U, Bratzke H, Del Tredici K. Stages in the development of Parkinsons disease related pathology. Cell Tissue Res. 2004 Oct;318(1):121-134.1314 研究所有病例，均為臨床診斷的PD，病理至少為第3期；提示：兩個較早的分期，其臨床特征是極難捉摸的或確實(shí)是臨床沉默的。 目前已確認(rèn)，PD廣泛的病理學(xué)損害已超出了黑質(zhì)-紋狀體多巴胺系統(tǒng)損害的范圍，而是與多種神經(jīng)遞質(zhì)改變相關(guān)聯(lián)。15 去甲腎上腺素神經(jīng)元藍(lán)斑（LC）

6、 膽堿能神經(jīng)元 丘腦底核（NBM） 迷走神經(jīng)運(yùn)動背核（DMN） 橋腦腳核（PPN） 嗅區(qū) 大腦半球（特別是海馬） 脊髓和周圍的自主神經(jīng)系統(tǒng) 五羥色胺能神經(jīng)元中縫核（raphe）16提示： 在PD中有些癥狀先于運(yùn)動癥狀發(fā)生，如睡眠障礙、嗅覺損害、便秘、抑郁等，有些可有助于早期診斷； 上述神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損害引起的癥狀，對多巴胺能藥物無效。17 （二） PD對多巴無反應(yīng)的運(yùn)動和非運(yùn)動 癥狀 1. 運(yùn)動癥狀 步態(tài)障礙 跌倒 凍結(jié)步態(tài) 姿勢不穩(wěn) 語言和咽下?lián)p害 18 2. PD復(fù)雜的非運(yùn)動癥狀 A .神經(jīng)精神癥狀 淡漠、焦慮、驚恐發(fā)作 快感缺失、抑郁 譫妄狀態(tài) 幻覺、錯覺、妄想 癡呆 沖動控制障礙19 B

7、.睡眠障礙 快速眼動(REM)睡眠期行為障礙(RBD) 過度的白天嗜睡(EDS) 生動的夢境 失眠 不安腿和周期性肢體運(yùn)動20 C .自主神經(jīng)癥狀 直立性低血壓 排尿障礙,如尿急、尿頻、夜尿癥 性功能不良、性欲亢進(jìn)（很可能藥物性） 發(fā)作性出汗 皮脂溢 干眼癥21D .胃腸道癥狀 流口水 味覺喪失 咽下困難 便秘 大便失禁22 E .感覺障礙 疼痛 嗅覺障礙 視覺分辨缺陷 F .其它各種 疲勞 復(fù)視 視覺模糊 體重下降、體重增加（常與藥物相關(guān)）23 結(jié)論： 診斷時應(yīng)注意到PD的非運(yùn)動癥狀24三 基因分型與診斷 PD絕大多數(shù)為散發(fā)，約 10%的病人有家族史，呈常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳；少

8、數(shù)家系為雙基因遺傳、性染色體遺傳和線粒體遺傳。其中常顯致少有 5 型，已克隆出 3個致病基因： -突觸核蛋白（synuclein，SNCA）基因UCH-L1（ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1）基因LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2）基因 25 常隱PD 4 個基因型，均已被克隆。有： parkin 基因 PINK 1（PTEN-induced putative kinase 1） 基因 DJ 1基因 ATP 13A2基因26家族PD致病基因定位與克隆 基因型基因位點(diǎn)遺傳方式致病基因Lewy小體PARK 1/44q

9、21-23 AD-synuclein 有PARK 26q 25.2-27 AR parkin 極少有PARK 32p 13 AD ? 有PARK 54p 14 AD UCH-L1 不清楚PARK 61p 35-36 AR PINK 1 不清楚PARK 71p 36 AR DJ-1 不清楚27基因型基因位點(diǎn)遺傳方式致病基因Lewy小體PARK 812p11.1-13.1ADLRRK 2部分有PARK 91p36ARATP13A2不清楚PARK 101p?不清楚PARK 112q36-q37AD?不清楚PARK 12Xq21-q25X連鎖?不清楚PARK 132p 12?HTRA 2不清楚雙基因遺

10、傳DJ-1/PINK1不清楚28四 功能影像學(xué)診斷 PET和SPECT可以協(xié)助診斷 （一） 評估突觸前多巴胺能系統(tǒng)的功能 F-dopa PET：測定末梢多巴胺脫羧酶的活動； 用含烷基示蹤劑的PET和SPECT能夠評價突觸前的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的可利用性； 用C-DHTBZ的PET能檢查囊泡單氨轉(zhuǎn)運(yùn)體（VMAT）的密度。29 （二）PD中5-羥色胺能、去甲腎上腺素能和 膽堿能機(jī)能； （三）檢出臨床前病例； （四）PD的小膠質(zhì)的活動； （五）監(jiān)察PD的進(jìn)行； （六）機(jī)能重建方法的探索； （七）癡呆和PD ； （八）不典型的PD綜合征。30313233343536五. 鑒別診斷(一)首先要區(qū)別帕金森病與帕

11、金森綜合征 1. 病史中外傷、中毒、藥物、腦血管病等因素； 2. 臨床上的異常體征超出PD范圍，如錐體束 征等； 3. 影像學(xué)改變：PD病人CT正常 MRI：黑質(zhì)緻密帶變薄或消失（中腦軸位平 面），T2加權(quán)像低密度，白質(zhì)信號 改變（短T1），占37.2%(102例報告)。37（二）進(jìn)行性核上性麻痹（PSP） 根據(jù)美國Brain Bank病理資料證實(shí)，每100例臨床診斷的PD，只79%病理診斷為PD，其中誤診最多的是PSP，占12%。 1. PSP的臨床特點(diǎn)： （1）病因尚不明了； （2）發(fā)病年齡5070歲； （3）首發(fā)癥狀是姿勢平衡障礙，動作慢， 運(yùn)動不能、強(qiáng)直，靜止震顫少見； 38 （4）中

12、軸肌肉強(qiáng)之，頸、軀干強(qiáng)直，直立時身體后仰，與PD的屈曲姿勢相反； （5）核上性眼肌麻痹，特別是兩眼向下凝視困難，眼球活動受限，眼球運(yùn)動障礙為本病特點(diǎn)，但其多發(fā)生在病程晚期； （6）構(gòu)音及咽下困難早期出現(xiàn)；39 （7）認(rèn)知功能障礙出現(xiàn)晚，進(jìn)行性加重， 可有視空間障礙，癡呆； （8）可有額葉皮層損害，強(qiáng)握、摸索，精神心理障礙、抑郁、焦慮、淡漠； （9）病程：病后 67年死于肺炎。402. 實(shí)驗(yàn)室檢查： （1）MRI：中腦前后徑縮短（矢狀位），上橋腦背蓋部異常信號； （2）PET：額葉葡萄糖利用率降低，與尸檢病理結(jié)果一致，認(rèn)知障礙與額葉損害有關(guān)。41(三) 路易體癡呆 路易體癡呆（LBD或DLBD）

13、是80年代中末期發(fā)現(xiàn)的新的疾病單元，19911995正式定名為LBD，在所有癡呆中占第二位，僅次于AD，約占25%30%，分兩型： I 型（單純型）：皮層、皮層下核團(tuán)LB較多， 但NFT和SP稀少； 型（AD并發(fā)型）：皮層、皮層下LB豐富， 而NFT、SP也相當(dāng)多見，達(dá)到AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。421. 臨床表現(xiàn)： 尚未見到發(fā)病率的報道，比AD發(fā)病早，60歲以前發(fā)病，起病慢，具備以下臨床癥征： （1）癡呆：認(rèn)知功能損害，社交活動、職業(yè)技能障礙，記憶力減退或喪失，時空間技能障礙，癥狀出現(xiàn)緩慢、波動大。 型有皮層損害：失認(rèn)、失語、失用；43 （2）錐體外系癥狀及體征：動作緩慢、運(yùn)動不能，肌強(qiáng)直、無靜止震顫或

14、輕微為另一特點(diǎn)； （3）如先出現(xiàn)認(rèn)知障礙，后出現(xiàn)PD，應(yīng)診斷LBD； （4）如先發(fā)生PD，后出現(xiàn)認(rèn)知障礙，則歸類為PDD44 （5）晚期出現(xiàn)精神癥狀，如：抑郁、焦慮、妄想，幻覺較AD多見，有學(xué)者認(rèn)為：特別是應(yīng)用L-dopa后很容易出現(xiàn)幻覺、效果又差的病例應(yīng)高度懷疑為LBD； 452. 實(shí)驗(yàn)室檢查： （1）EEG LBD多異常，AD多正常； （2）SPECT顳葉血流減低； （3）PET葡萄糖代謝，額頂顳減低；枕葉亦減低、扣帶回受累也較明顯，此二點(diǎn)與AD不同； （4）L-dopa對LBD未見有效報道。46（四）多系統(tǒng)萎縮（MSA） 1.包括三種疾病 OPCA 橄欖橋小腦萎縮 SND 紋狀體黑質(zhì)變性

15、 SDS ShyDrager 綜合征 臨床診斷PD病例中，720%病理診斷為 MSA。 47 2. MSA的臨床癥狀： （1）發(fā)病年齡4060歲； （2）臨床癥狀： PD綜合征 小腦共濟(jì)失調(diào) 植物神經(jīng)功能障礙 體位性低血壓 肢體無力 構(gòu)音、吞咽障礙，重癥可見喘鳴 認(rèn)知功能下降；48 （3）診斷： OPCA、SND、SDS三者具備或二者具備都可以診斷MSA，如果三者單獨(dú)出現(xiàn)，則分別診斷OPCA或SND或SDS。 （4）死亡原因：吞咽障礙引起的吸入性肺炎，突發(fā)喘鳴，咽喉肌麻痹窒息。49（五）.皮質(zhì)基底節(jié)變性 1. CBD又稱為皮質(zhì)基底節(jié)細(xì)胞變性（CBGD）； （1）病因未明，極少有家族史； （2）

16、平均患病年齡60歲； 2. 臨床特點(diǎn)： （1）病程分三個階段：50 早期（13年）：不對稱性手足笨拙、僵 硬、強(qiáng)直或抽動； 中期（35年）：肢體肌張力障礙、強(qiáng) 直、動作減少、錐體束損害和皮層感 覺障礙； 末期（58年）：認(rèn)知障礙、額顳葉精神 神經(jīng)、精神行為障礙。51 （2）予后不佳，多死于支氣管炎、球麻痹、呼吸衰竭； （3）少數(shù)不典型病例有失語、各種皮層功能損害癥狀，額顳葉癡呆。 52 3. 影像學(xué)所見： （1）MRI：不對稱性額頂葉萎縮，中腦、腦橋半側(cè)萎縮； （2）PET：病變部位葡萄糖攝取降低，丘腦、顳葉海馬攝取減低53（六）關(guān)島肌萎縮側(cè)索硬化帕金森癥候群癡呆綜合征(GuamALS/PDC

17、) 1. 發(fā)生在西太平洋關(guān)島區(qū)、日本，近年已下 降。 2. 臨床表現(xiàn)：（1）中年發(fā)??；（2）ALS帕金森癥候群并發(fā)癡呆；（3）ALS可先發(fā)病幾年后并發(fā)帕金森癡呆；（4）亦可先發(fā)生帕金森癡呆，后發(fā)生ALS。54六. PD的藥物治療 （一）.首先強(qiáng)調(diào)綜合治療的原則,包括：藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療等。其中應(yīng)首選藥物治療，因?yàn)椋?1. 較快地改善癥狀； 2. 對打破本病病理生理改變的惡性循環(huán)、維持基底節(jié)的正常功能有針對性； 3. 目前本病不能治愈,治療應(yīng)瞻前顧后，不要只顧眼前。 55（二）. 用藥原則 藥物治療的目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、控制癥狀，并盡可能延長癥狀控制的年限，盡量減少藥物的副作

18、用和并發(fā)癥。 1. 堅(jiān)持小劑量開始、“劑量滴定”、“細(xì)水長流、不求全效”的用藥原則；用藥劑量應(yīng)以“最小的劑量達(dá)到滿意的效果”為凖；同時也要避免，長期有效治療量以下的低劑量，讓病人充分感受到藥物所帶來的效果。56 2. 除遵循一般原則外,應(yīng)強(qiáng)調(diào)個體化。藥物的選擇除了考慮病情特點(diǎn)外,還需考慮病人的年齡、遺傳預(yù)計壽命、職業(yè)、就業(yè)狀況、經(jīng)濟(jì)承受能力等。 3. 藥物的特點(diǎn) 4.遵循持續(xù)DA刺激的理念，避免脈沖樣刺激。57 （三）. 常用治療藥物 1. 神經(jīng)保護(hù)治療 一旦診斷 PD應(yīng)及早進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療。目前主要的藥物是司來吉蘭（Selegiline),它是單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑。目前對它的神

19、經(jīng)保護(hù)作用尚有疑義，故未納入PD神經(jīng)保護(hù)治療常規(guī)。但它能使DA代謝減慢，可輕度改善PD癥狀，可作為早期輕癥患者的單藥治療。 58 常用量：2.55mg Bid(早、中午)或 5mg Qd。不宜下午服用，避免失眠； 它也可與復(fù)方左旋多巴合用，治療有癥 狀波動的晚期患者，可增加“開期”； 也可以減少復(fù)方左旋多巴用量 25%； 與復(fù)方左旋多巴合用，可能增加DA能 副作用，誘發(fā)異動癥或精神癥狀，老 年人尤為敏感，建議開始用2.5mg Bid，根據(jù)需要再增加。59 Zydis Selegiline 是最近研發(fā)的一種新劑型，經(jīng)口腔粘膜吸收，與常規(guī)片相比吸收更好、更穩(wěn)定，且更安全。 Rasagiline 是

20、一種新的、不可逆的MAO-B抑制劑，國外已上市。國內(nèi)仿制品正在籌劃上市前臨床試驗(yàn)。其作用相當(dāng)于Selegiline的 510倍，應(yīng)用1mg，qd。 60 司來吉蘭+VitE抗氧化療法(DATATOP)可延緩疾病發(fā)展約 9個月。 輔酶Q10在近年的臨床試驗(yàn)中，表明大劑量（1200 mg/d)應(yīng)用時，有明確的延緩運(yùn)動癥狀惡化的作用，價格昂貴。 近期幾個大型臨床試驗(yàn)提示，DA受體激動劑可能有神經(jīng)保護(hù)作用，這為較年青病人早期首選藥物提供依據(jù)。 61 2. 癥狀治療 (1). 早期PD的治療(Hoehn&Yahr III) PD病人,若疾病影響了其日常生活、工作和社會交往的能力，即應(yīng)開始對癥治療。 藥物

21、首選應(yīng)按我國PD治療指南進(jìn)行。62PD的治療策略復(fù)方左旋多巴+ COMT抑制劑65歲的患者或有認(rèn)知障礙患者65歲的患者或有認(rèn)知障礙患者復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴+ COMT抑制劑金剛烷胺和（或）苯海索（用于震顫為主的患者）DR激動劑MAO-B抑制劑或加用維生素E手術(shù)治療DR激動劑或MAO-B抑制劑+復(fù)方左旋多巴或加COMT抑制劑63 1）老年前（ 65歲）患者、且不伴認(rèn)知功能減退者，可選擇： DA受體激動劑； Selegiline 或加用 Vit E； 復(fù)方L-dopa +COMT I （兒茶酚鄰位甲基 轉(zhuǎn)移酶抑制劑）； Amantadin或抗膽堿能藥物，后者用震顫明顯，其它抗PD藥

22、物效果不佳時； 當(dāng) 、方案療效不佳，或出現(xiàn)認(rèn)知障礙時，或病人因職業(yè)需要，也可首選復(fù)方L-dopa。64 2）老年（65歲）患者或有認(rèn)知功能減退：首選復(fù)方L-dopa，必要時可加用DA受體激動劑、MAOB-I、COMT-I，盡量不用鹽酸苯海索（Artane），尤其是老年男性病人，除非嚴(yán)重震顫影響日常生活能力。65 (2). 治療藥物 1) 復(fù)方左旋多巴：本病最基本的病理改變是黑質(zhì)的色素神經(jīng)元變性、脫失，分泌的多巴胺減少; 因?yàn)槎喟桶凡荒苓M(jìn)入BBB,所以代之以補(bǔ)充它的前體左旋多巴的辦法，這是治療PD的革命性的創(chuàng)舉。為避免左旋多巴在周圍脫羧，而加入脫羧酶抑制劑。常見的有芐絲肼和卡比多巴。66 它們分

23、別以 1：4的比例，與左旋多巴 構(gòu)成美多芭(Madopa)和心寧美(Sinemet)的標(biāo)準(zhǔn)片；并有緩釋或控釋劑型，分別為HBS 和Sinemet CR；以及水溶的彌散片(dispersible)。 尚有正在研究中的皮下給藥的制劑，左旋多巴甲酯和乙酯，用于正處在嚴(yán)重“關(guān)期”的患者；口服給藥可用于“開期”延遲。腸道外給藥劑型，用于正在接受手術(shù)及不能口服用藥的病人。67 目前，復(fù)方左旋多巴仍然是對癥治療效果最好的藥，即“金標(biāo)準(zhǔn)”。積累既往國內(nèi)外應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)，提出了小劑量開始、仔細(xì)調(diào)整劑量，以及“細(xì)水長流、不求全效”的用藥原則，以達(dá)到最小的劑量取得最好的效果。復(fù)方左旋多巴國人常用劑量為每日300mg60

24、0mg（左旋多巴劑量），分3 4次于飯前1小時或飯后1.5小時服用。68 美多芭標(biāo)準(zhǔn)片（50/200）起效快、半衰期短，一般從 每日片開始，每3日增量一次，每日增量1/4片，直增至最低有效劑量，國人通常不超過4片/日。如該劑量治療無效，應(yīng)考慮非原發(fā)PD的可能。69 緩釋或控釋劑型 (Sinemet CR 或HBS)多用于出現(xiàn)癥狀波動的晚期病人，以增加“開期”。因藥效持續(xù)時間較長，服藥次數(shù)可由 tid 減至 bid。請注意：此劑型生物利用度較低，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)片的70%，因此替換時需注意增量。 水溶劑型，吸收迅速，20即可起效，適于有晨僵、“開期”延遲、特別是有咽下困難的病人。70 左旋多巴的急性副

25、作用有惡心、嘔吐和直立性低血壓，可提前半小時口服多潘立酮(Domperidone,嗎丁林)10 mg ,以減輕副作用。71 長期副作用包括運(yùn)動并發(fā)癥和非運(yùn)動癥狀：30%50%的PD患者，在左旋多巴治療5年或更長的時間會發(fā)生癥狀波動和運(yùn)動障礙；非運(yùn)動癥狀如精神癥狀，它可以是PD癥狀之一，也能被左旋多巴及其它抗PD藥物所加重；因而，長期平穩(wěn)地控制癥狀，特別是對年輕早發(fā)、生命期較長的患者是個值得研究的課題。72 長期左旋多巴治療，療效衰減，一項(xiàng)597例病人的回顧性研究顯示：治療第一年，癥狀戲劇性改善達(dá) 70%；前三年維持穩(wěn)定，此后療效逐減，至第五年為 50%，第七年為 35%；死亡的73例的情況大致

26、相仿。73 2）受體激動劑 20世紀(jì)70年代后期由Kebabia等發(fā)現(xiàn)，Seeman 等（1975）作了最初的分類，隨著分子克隆的進(jìn)展，將DA受體分為D1 D5 五個亞型。DA受體按配體的特性、與腺苷環(huán)化酶耦合后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的差異分為D1 和D2 兩類。74 D1 類：激動腺苷環(huán)化酶通路，包括 D1 和D5受體兩個亞型； D 2類：抑制上述通路，包括D2 、 D3和 D4 三個亞型 ，D2又可分為長短 （D2s 、D2L ）兩個亞型，它們在基底節(jié)部位和作用不同。75 D3 受體主要見于靈長類，主要分布在邊緣系統(tǒng)、紋狀體、乳頭體、以及丘腦的膝狀體核，有調(diào)解情緒的作用。 D4 和D5 的作用尚不清

27、楚。 總之，所有這些受體不僅對運(yùn)動功能，而且對認(rèn)知、情緒、以及對神經(jīng)內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)起重要作用。76 目前用于治療PD的DA受體激動劑，主要通過D2類受體起作用，除顯著改善PD癥狀外，也會出現(xiàn)外周的副作用，如：惡心、嘔吐、體位性低血壓、嗜睡、幻覺等精神癥狀。77生理?xiàng)l件下的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)過程78受體激動劑的作用機(jī)制79不同的DA激動劑代謝途徑和受體的特性受體激動劑代謝途徑 D1 D2 D3 D4 D5bromocriptine 肝 +/ + + + +cabergoline 肝 + DHEC 肝 + + 0 0 0lisuride 肝 + + + + ？apomorphine 肝 + + + +p

28、iribedil 肝 0 + 0 pramipexole 腎 0 + + + ropinirol 肝 0 + + + 80DA受體激動劑的分類、半衰期和常用劑量 分 類 半衰期 初始劑量 常用劑量范圍 （h） （mg） (mg/day)麥角類衍生物 bromocriptine 5-8 0.625qd 7.5-15 pergolide 7-16 0.025qd 0.5-1.5 lisuride 1-3 0.2 qd 1-2 cripa 15 5 bid 30-60 cabergoline 69 0.25qd 0.5-10非麥角類衍生物 piribedil 1.7-6.9 50 qd 150-25

29、0 ropinirole 6-8 0.25 tid 0.5-24 pramipexole 8-12 0.125tid 0.75-381DA受體激動劑的劑量轉(zhuǎn)換(mg)bromocriptine 51015 202530pergolide0.5 11.5 22.533.544.55cripa3060 90120lisuride0.5 11.5 2cabergoline0.81.52.25 33.754.55.256ropinirole 2 4 6 8 10 12 1416182pramipexole0.5 11.5 2 2.5 3 3.5 44.5823)兒茶酚鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMTI)

30、L-dopa3-OMDDAL-dopa3-OMDDAHVADOPACBBB3-OMDACOMTDDCCOMTCOMTMAO-BMAOCOMTDOPAC:二羥苯乙酸；3-OMD：3-氧甲基多巴；HVA：高香草酸83 目前已上市的COMT（兒茶酚鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶）抑制劑，有tolcapone(托卡朋，Tasmar 答是美)和entacapone(恩他卡朋，Cotan珂丹)。前者可以通過BBB,是腦內(nèi)、外的COMTI,國內(nèi)外觀察證明它對劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象有效，Webster評分及左旋多巴用量均減少30%左右；可有口干、頭暈、各種胃腸道副作用， tol-capone在少數(shù)病人中發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的肝毒性，限制了

31、它的使用。8485 Entacapone (Cotan)系作用于外周的COMT抑制劑，不能通過BBB；國外研究證明：當(dāng)與左旋多巴合用時，它可以使其半衰期延長，減少它對DA受體脈沖式的刺激，減少運(yùn)動波動。國內(nèi)209例多中心、隨機(jī)雙盲對照研究（2003）顯示：本制劑可使“開”期延長、“關(guān)”期縮短；“關(guān)”期超過清醒時間25%的病人，減少20.2%。UPDRS評分明顯減少。建議用量100-200mg每日3-4次隨復(fù)方左旋多巴服用。86 4） 其他對癥治療藥物： 抗膽堿能藥物：健康人體內(nèi)乙酰膽堿與多巴胺的濃度保持平衡。PD病人黑質(zhì)分泌的多巴胺減少，乙酰膽堿相對增多；應(yīng)用抗膽堿能藥物，會重新恢復(fù)平衡。這類

32、藥物有安坦(Artane)、東莨菪鹼、開馬君、苯甲托品等。87 目前最常用的是安坦，對震顫效果好，多用于年輕的、認(rèn)知功能好的PD病人。劑量：12mg bid或tid。其副作用限制了它的應(yīng)用。高令患者易引起精神癥狀，前列腺增生或閉角型青光眼者慎用。 無反應(yīng)的患者停藥時，也應(yīng)逐漸進(jìn)行，以避免撤藥效應(yīng)和PD癥狀的急劇惡化。88 金剛烷胺 (Amantadine)可能通過增加DA的釋放、阻斷DA再攝取、激動DA受體及抗膽堿能而起作用，近年認(rèn)為它是一種N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，可能有神經(jīng)保護(hù)作用。常用劑量：50100mg bid。此藥能產(chǎn)生耐受性，可引起幻覺、失眠、夢魘、意識模糊；口干

33、、視力模糊、踝部水腫、網(wǎng)狀青斑。89 （3）. 影響初始用藥的因素 初始用藥受多種因素影響，最重要的有： . 年齡：鑒于最有效的對癥治療復(fù)方左旋多巴替代療法，只在一定的時期有效，因而在年輕的PD病人(70歲)中，盡量推遲左旋多巴應(yīng)用是非常必要的。多首選DA受體激動劑；而年老患者，特別是70歲以上的，無疑問地首先選用復(fù)方左旋多巴，且不提倡用抗膽堿能藥物和金剛烷胺。65歲以上者，不再用安坦。90 .認(rèn)知損害：如果有認(rèn)知功能障礙，不論患者年齡大小，多主張應(yīng)用復(fù)方左旋多巴。而且以速釋劑型為最佳。這類病人應(yīng)避免復(fù)雜用藥。91 .疾病的嚴(yán)重程度： 大多數(shù)臨床醫(yī)生認(rèn)為應(yīng)首選復(fù)方左旋多巴。但實(shí)際上，疾病越嚴(yán)重

34、可能越容易發(fā)生運(yùn)動并發(fā)癥，因此DA受體激動劑反而是這一人群的最佳選擇。 .工作性質(zhì)和失業(yè)危險： 許多醫(yī)生為追求快速起效而選用復(fù)方左旋多巴，但實(shí)際上DA受體激動劑也能達(dá)到此目的，尤其與嗎丁啉合用時。而有失業(yè)危險的大多是年輕患者，從長遠(yuǎn)考慮應(yīng)首選DA受體激動劑。92 .費(fèi)用和病人的經(jīng)濟(jì)承受能力： 這方面似乎與疾病本身無關(guān)，但這恰恰是影響大部分患者選擇藥物的主要因素。病人可能執(zhí)意選擇最便宜的藥物，臨床醫(yī)師力所能及的是告訴病人：初始治療的長期療效；以及初始藥物選擇不合理，帶來得不償失的后果。政府決策的介入、醫(yī)療保險條款的合理性可能更重要、更有效。93 (4)PD的中期治療 (H&Y III級) 到本病中期，癥狀加重，藥物需進(jìn)行調(diào)整，若早期應(yīng)用DA受體激動劑MAOB-I、 金剛烷胺/抗膽堿藥物的病人，則可加用或換用復(fù)方L-dopa。94 如早期用復(fù)方L-dopa的病人，則 有如下選擇： 適當(dāng)增加復(fù)方L-dopa劑量、給藥次數(shù) ； 加作用時間長的DA受體激動劑； 加COMT I 加 MAO-B I，或金剛烷胺。 95 （5）晚期PD的治療（H&Y IVV級） 晚期PD的臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜，其中有疾病本身進(jìn)展的因素，也有多種藥物的副作用。認(rèn)識和辨別這些表現(xiàn)有一定難度，目前的治療方法少，要求臨床醫(yī)師耐心分析問題的癥結(jié)所在，做力所能及的工作，