丸劑工藝風(fēng)險評估評估工藝參數(shù)關(guān)鍵性評估報告基本評估及方法

1、【經(jīng)典資料，WORD文檔，可編輯修改】【經(jīng)典考試資料，答案附后，看后必過，WORD文檔，可修改】丸劑工藝驗證 風(fēng)險評估評估工藝參數(shù)關(guān)鍵性評估報告基本定義和方法1、基本定義與概念術(shù)語定義關(guān)鍵的用來描述為了確保藥品符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，必須控制在預(yù)定范圍內(nèi)的工藝步驟 工藝條件測試要求或其他有關(guān)參數(shù)或項目。參數(shù)/工藝參數(shù)在某個工藝下定義單個條件的單個參數(shù)。比如工藝參數(shù)有溶媒、溫度，壓力 時間，密度，pH，數(shù)量等等質(zhì)量屬性一個的直接或間接的影響物料質(zhì)量的物理化學(xué)或微生物特性。產(chǎn)品指標(biāo)是侖 產(chǎn)者提出和證明、由法規(guī)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的質(zhì)量特性?？山邮芊秶诖_認(rèn)過的范圍內(nèi)的工藝參數(shù)下進(jìn)行操作，同時保持其他參數(shù)不變，能生尸 出

2、符合其相應(yīng)質(zhì)量特性的物料關(guān)鍵質(zhì)量屬活性成分的關(guān)鍵質(zhì)量特性是指 種質(zhì)量特性，如果它與已建立的既定的標(biāo)7性發(fā)生偏差的話，將會導(dǎo)致形成的藥品在保證其質(zhì)量、安全性或藥1 大大降低。品功效方02、評估流程2.1工藝流程圖：三步法評估關(guān)鍵工藝參數(shù)1）列出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險。2）篩選影響與工藝相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝步驟3）篩選影響質(zhì)量的工藝參數(shù)確定工藝參數(shù)最終關(guān)鍵性3、風(fēng)險的評估標(biāo)準(zhǔn)表格。表1：風(fēng)險的嚴(yán)重程度（SEV）評分制（10分制）結(jié)果結(jié)果的嚴(yán)重性嚴(yán)重危害在沒有任何預(yù)兆或有預(yù)兆的情況下發(fā)生的，影響操作人員和機(jī)器安 有關(guān)法律法規(guī)的及其嚴(yán)重的失敗模式。全或違反高造成生產(chǎn)線的較大破壞，可能造成產(chǎn)

3、品部分或全部報廢，使產(chǎn)品成 功能失敗或或降級工作，且顧客（包括下工序和最終用戶）不滿意:系統(tǒng)主要:。中等對生產(chǎn)線造成較小的破壞，可能有部分產(chǎn)品需報廢（但無需挑選）國 產(chǎn)品進(jìn)行返工。顧客感覺到不方便或有些不滿。&需對100低對生產(chǎn)線造成較小的破壞，可能需對產(chǎn)品進(jìn)行挑選，部分產(chǎn)品進(jìn)行 一半到大部分的顧客可以發(fā)現(xiàn)這些缺陷。返工。有微小對生產(chǎn)線造成微小的破壞，部分產(chǎn)品需進(jìn)行返工。但很少有顧客可 缺陷，或者對產(chǎn)品無影響，客戶很難發(fā)現(xiàn)到缺陷。以發(fā)現(xiàn)到表2：風(fēng)險的發(fā)生幾率（OCC）評分制（10分制）失敗發(fā)生的可能性失敗的幾率舉例非常高：幾乎不、口避免失 敗N1/3極頻繁的發(fā)生高：反復(fù)發(fā)生的失敗N1/20每日

4、發(fā)生中等：偶爾發(fā)生的失敗N1/2000每月發(fā)生低：相對非常少發(fā)生的失 敗N1/10000每幾個月發(fā)生一次微小：幾乎不可能發(fā)生的 失敗W1/150000僅發(fā)生過一次表3：風(fēng)險被檢測或發(fā)現(xiàn)的可能性（DET）評分制（10分制）發(fā)現(xiàn)的可能性在發(fā)生之前通過過程控制可以檢測出缺陷的可能性大小絕度不可能或極小完全沒有有效的方法或目前的方法幾乎不可能檢測出失敗模式可能性較低目前的方法只有較低的可能性可以檢測出失敗模式中等可能性目前的方法有中等的可能性可以檢測出失敗模式可能性較大目前的方法有較大的可能性可以檢測出失敗模式可能性非常大或幾乎 肯定能目前的方法可以檢測出失敗模式的可能性非常大或幾 定，有可靠的檢測方

5、法。乎可以肯評估報告所需的相關(guān)文件評估工藝關(guān)鍵性參數(shù)分析表參考文件序號文件名稱保存部門1注冊文件研發(fā)部2驗證文件質(zhì)量部5設(shè)備和儀表確認(rèn)文 件設(shè)備部6產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)質(zhì)量部7原料和半成品質(zhì)量 指標(biāo)質(zhì)量部9工藝規(guī)程質(zhì)量部10操作規(guī)程質(zhì)量部11批記錄質(zhì)量部12偏差匯總質(zhì)量部13變更匯總質(zhì)量部風(fēng)險評估及風(fēng)險等級表一一工藝過程工藝過 程可能的失敗模式影響的嚴(yán)重程度（S）原因的發(fā)生兒率（O）發(fā)現(xiàn)L的可能性可能的失敗影 響嚴(yán)重程度評分可導(dǎo)致失敗的 可能的原因發(fā)生 兒率 評分現(xiàn)在的控制手段領(lǐng)料、 殳料攵量、品名不致導(dǎo)致半成品不 合格8未進(jìn)行雙人復(fù) 核2車間領(lǐng)料雙 發(fā)料人員和 復(fù)核人復(fù)核，QA至少三炮制食片外觀不合

6、格進(jìn)行返工2設(shè)備問題故障 或操作人員馬 虎6飲片投料需 合格后經(jīng)質(zhì)量部炮制食片含量不合格整批飲片報廢8人員操作不當(dāng)1飲片投料需 合格后經(jīng)質(zhì)量部粉碎日粉粒度大進(jìn)行返工4設(shè)備問題故障或操作人員馬1工藝員檢查虎混合日粉顏色不均勻日分含量不均勻進(jìn)行返工4設(shè)備問題故障 或操作人員馬 虎2QA、工藝員檢查領(lǐng)料、 殳料i攵量、品名不致導(dǎo)致半成品不 合格8未進(jìn)行雙人復(fù) 核2車間領(lǐng)料雙 發(fā)料人員和 復(fù)核人復(fù)核，QA至少三蒸餾液 攵集量Ii套餾液收集量過多或 t少導(dǎo)致半成品過 大影響配制，或 有效成分沒有 收集完整。4未按工藝規(guī)程操作2QA、工藝員檢查加水量和煎煮時間氏按工藝加水量或煎 急時間不夠不按工藝加水 量

7、或煎煮時間 不夠影響產(chǎn)品 質(zhì)量4未按工藝規(guī)程操作2QA、工藝員檢查殳料i攵量、品名不致導(dǎo)致半成品不 合格8未進(jìn)行雙人復(fù) 核2車間領(lǐng)料雙 發(fā)料人員和 復(fù)核人復(fù)核，QA至少三煎煮i口水量、和煎煮時間導(dǎo)致半成品不 合格8未按工藝規(guī)程操作1半成品體質(zhì)才能使用到量部檢驗 成品加蒸餾藥渣煎煮液一矢縮密度大可能是濃縮時間或溫度過大易焦化藥液使8未按工藝規(guī)程操作2QA、工藝員檢查起濃縮有效成分變質(zhì)加蒸餾藥渣煎煮液一起濃縮矢縮密度小數(shù)量多再次濃縮2未按工藝規(guī)程操作4QA、工藝員檢查）級潔 爭空間 或潔凈 區(qū)內(nèi)壓 差、溫度D1I級潔凈空間達(dá)不到 芝求或過濾系統(tǒng)部分 己件需清洗或更換而檢查到成品菌檢超標(biāo)8未開啟空調(diào)

8、凈 化系統(tǒng)或未進(jìn) 行生產(chǎn)后清場 或設(shè)備故障3生產(chǎn)后生產(chǎn)進(jìn)行清場檢調(diào)凈化系統(tǒng)前QA、工:查。每月進(jìn)行監(jiān)測電導(dǎo)率13統(tǒng)故障或加藥箱中 己藥不清楚4未按工藝規(guī)程操作1操作工每兩 次。設(shè)備上示。小時監(jiān)測.也有電導(dǎo)萄檢超 示1孑檢超標(biāo)成品菌檢超標(biāo)8過濾系統(tǒng)故障或分配系統(tǒng)未清洗干凈或未按工藝保存純化水2每月監(jiān)測一檢驗次，成品細(xì)粉過 篩q丈率過高或過低進(jìn)行返工2設(shè)備問題故障 或操作人員馬 虎6QA、工藝員檢查含藥時 的攪拌 量、攪 半時間215坨外觀、含水量、含蚤為不勻進(jìn)行返工4未按工藝規(guī)程操作2QA、工藝員檢查制成的 丸粒的 圓整 生、丸 重L粒不圓，大小不一進(jìn)行返工4未按工藝規(guī)程操作2QA、工藝員檢查物

9、光丸是否光骨、大L粒不光骨、大小不均進(jìn)行返工4設(shè)備問題故障 或操作人員馬 虎1QA、工藝員檢查小是否均一選好的 干丸含 水量、融變時 限、丸 重、外 觀是否 符合要 求X5i號好的干丸含水量、融 時限、丸重、外觀未 女到標(biāo)準(zhǔn)是否符合要進(jìn)行返工4設(shè)備問題故障 或操作人員馬 虎2QA、工藝員檢查丁光丸 表面是 否細(xì) 成、丸 粒是否 光亮I光丸表面不是否細(xì) 戎、丸粒不光滑進(jìn)行返工4設(shè)備問題故障 或操作人員馬 虎2QA、工藝員檢查度量、 包裝質(zhì) 量是否 符合要 求1W量過大或小，有的約 填紙進(jìn)行返工2設(shè)備問題故障 或操作人員馬 虎6QA、工藝員檢查比號的 復(fù)核1t號打印錯誤標(biāo)簽銷毀半成 品重新貼簽。市

10、 場上發(fā)現(xiàn)的需 召回處理。8操作麻痹大 意，未給QA復(fù) 核。3QA復(fù)核后方能貼簽。位置端 正度、 字跡清 晰度1:匕號打印效果不好打印不理想標(biāo)簽銷毀半成品重新貼簽4操作麻痹人意2工藝員、QA 定時檢查。巡查，貼不合格品的處理、合格品處理不當(dāng)混入合格品，造 成部分產(chǎn)品不 合格。3操作麻痹大 意，狀態(tài)卡不 清楚。3QA監(jiān)督不合潞品銷毀領(lǐng)料1攵量、品名不致導(dǎo)致成品包裝 不合格6未進(jìn)行雙人復(fù) 核1車間領(lǐng)料雙 發(fā)料人員和 復(fù)核人復(fù)核，QA至少三外盒、 紙箱批 號等復(fù) 核:匕號打印錯誤標(biāo)簽銷毀半成 品重新貼簽。市 場上發(fā)現(xiàn)的需 召回處理。8操作麻痹大 意，未給QA復(fù) 核。3QA復(fù)核后方能貼簽。集作程 序1

11、割作不規(guī)范忘記放說明書 或半成品擺放 不整齊.3操作麻痹人意2工藝員、QA.巡查表6：操作質(zhì)量風(fēng)險評估表 -關(guān)鍵工藝參數(shù)篩選風(fēng)險評估編號風(fēng)險項目（關(guān)鍵工藝參數(shù)）失敗模式/風(fēng)險描述SOD風(fēng)險總評分1蒸餾（陳皮、香附、枳實等七味）數(shù)量及質(zhì)量稱量、投料均沒有按規(guī)定進(jìn)行 雙人復(fù)核，從而產(chǎn)生投料的數(shù) 量藥品名與工藝不一致錯誤。821112蒸餾液收集量蒸餾液收集量過多或過少影響 下一工序，或有效成分沒有收 集完整。42283蒸餾藥渣煎煮加水量和煎煮時間不按工藝加水量或煎煮時間不 夠42284煎煮投料數(shù)量及 質(zhì)量稱量、投料均沒有按規(guī)定進(jìn)行 雙人復(fù)核，從而產(chǎn)生投料的數(shù) 量貨品名與工藝不一致錯誤。821115煎

12、煮（白術(shù)、茯苓 等和蒸餾藥渣煎濃縮后密度過大，可能導(dǎo)致藥 液焦化、導(dǎo)致有效成分流失。82111煮液）濃縮液密度6合藥攪拌量、攪拌 時間藥坨外觀、含水量、含量不均一42287干燥時間及投料 數(shù)量選好的干丸含水量、丸重不符 合要求42288煎煮（茯苓）濃縮 液密度濃縮后密度過大，可能導(dǎo)致藥 液焦化、導(dǎo)致有效成分流失。821119純化水系統(tǒng)純化水系統(tǒng)出現(xiàn)故障可能導(dǎo)致 整批產(chǎn)批不合格。8221210空調(diào)系統(tǒng)空調(diào)系統(tǒng)出現(xiàn)故障可能導(dǎo)致整 批產(chǎn)批不合格。8311211灌裝擰蓋或裝量擰蓋不緊或裝量不夠。261912標(biāo)簽打印批號的 復(fù)核批號打印錯誤8321313外盒批號、生產(chǎn)日 期、有效復(fù)核流水批號打印錯誤83

13、21314口水斯核緊的打有目不、批號打印錯誤83213由上表可以明確反映出存在質(zhì)量風(fēng)險比較大的因素有：1、各投料環(huán)節(jié)的 復(fù)核2、各濃縮液的密度3、混合均勻度4、藥坨、干丸的質(zhì)量檢查5、空調(diào)系 統(tǒng)和純化水系統(tǒng)的人為錯誤或設(shè)備故障6、灌裝質(zhì)量7、外盒、標(biāo)簽、紙箱的 批號打印的復(fù)核。7、蒸餾液收集量。但是其中能用參數(shù)表現(xiàn)的有2、3、4、7 條，其它條都是QA與工藝員日常重點巡查的項目。第2、3、4、7條可以根據(jù) 檢測出得數(shù)據(jù)間接判斷產(chǎn)品質(zhì)量并且有些參數(shù)直接影響成品質(zhì)量。評估后的工藝參數(shù)表中間體名稱標(biāo)準(zhǔn)蒸餾液收集量蒸餾液是投料量的0.8%-1.0%濃縮稠膏相對密度1.35-1.40含量：橙皮苷：4.0mg/g厚樸酚、和厚樸酚之和：1.6mg/g干丸外觀、水分