第三章藥物對血液系統(tǒng)毒性作用

1、第三章藥物對血液系統(tǒng)毒性作用第一節(jié) 血液和造血組織的組成第三章 藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用 一、紅細胞紅細胞的功能運輸O2和CO2血紅蛋白占紅細胞濕重的30。 二、粒細胞和單核細胞三、淋巴細胞T細胞-細胞免疫B細胞 體液免疫四、血小板和凝血因子血小板由骨髓造血組織中的巨核細胞產(chǎn)生血小板的功能主要是促進止血和加速凝血，同時血小板還有維護毛細血管壁完整性的功能。當血小板計數(shù)20109L時，稱為血小板減少凝血因子 凝血因子是參與血液凝固過程的各種蛋白質(zhì)組分。它的生理作用是，在血管出血時被激活，和血小板粘連在一起并且補塞血管上的漏口。這個過程被稱為凝血。五、造血組織第二節(jié) 藥物對血液系統(tǒng)毒性作用及其機理

2、第三章 藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用各種原因的血液毒性造成的結(jié)局大致可分為三類：血細胞生成異常，表現(xiàn)為外周血中各種細胞的減少或增多血紅蛋白異常和溶血出血性疾病一、造血功能障礙1骨髓抑制藥物對骨髓造血機能損傷最嚴重的是再生障礙性貧血首先可見血小板減少性出血，即血小板減少癥。一些抗驚厥藥如乙內(nèi)酰胺，內(nèi)戊酸，卡馬西平在治療過程中可引起再障；抗焦慮藥如甲苯氨酯，氫氧化物可引起再生障礙性貧血；吩噻嗪引起粒細胞缺乏癥，但也與骨髓再生障礙所致的貧血有關(guān)；麻醉性鎮(zhèn)痛藥對紅細胞生成作用很小，但非麻醉性鎮(zhèn)痛藥與再障有關(guān)，包括吲哚美辛、保泰松、舒林酸和雙氯芬酸鈉；氟烷與純紅細胞再生障礙性貧血有關(guān)。引起再生障礙性貧血的藥

3、物與作用機制 抗癌藥物：烷基化合物 烷化劑形成活性中間體干擾DNA交聯(lián)引起螺旋式斷裂，細胞周期的所有階段均可累及，所有骨髓細胞均可受損 藥物：氮芥、硫酸化烷基化合物、氮丙啶、亞硝基脲抗代謝藥： 抑制DNA和RNA合成所必需的核酸形成， 藥物：嘧啶、嘌呤、葉酸對抗劑氯霉素： 對mRNA形成競爭性抑制，可使線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)合成受損，特別是鐵絡(luò)合酶受損，并可抑制粒細胞-巨噬細胞集落生長，因而染色體空泡苯妥英鈉和卡馬西平 導(dǎo)致氧苯胂氧化中間代謝物與骨髓干細胞及淋巴細胞的巨分子共價結(jié)合而產(chǎn)生毒性2白血病淋巴細胞性白血病慢性粒細胞性白血病白血病發(fā)病相關(guān)因素：母體化合物生物轉(zhuǎn)化為活性中間體的活化代謝，骨髓生理

4、功能擾亂(有絲分裂紡錘體障礙)，拓撲異構(gòu)酶抑制。DNA加成物生成，染色體畸變，癌基因活化，抑制基因滅活等。3巨幼紅細胞性貧血 巨幼紅細胞性貧血是由于維生素B12或葉酸缺乏所引起的貧血。紅細胞無核過程葉酸或為維生素B12缺乏 DNA合成減少幼紅細胞分裂減慢，但胞漿RNA生長不受影響紅細胞核幼稚，體積大巨幼細胞性貧血抗癲癇藥苯妥英鈉或去氧苯巴比妥，可增加葉酸的破壞以及抑制腸道對葉酸的吸收，長期服用可引起葉酸缺乏癥。葉酸類似物(如抗代謝藥甲氨蝶呤、利尿藥氨苯蝶啶、抗瘧藥乙胺嘧啶)能與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使之失去活性，從而二氫葉酸不能還原成四氫葉酸?？诜茉兴幰餐侨~酸缺乏的一個誘因，其作用可能是抑

5、制葉酸聚谷氨酸酯的結(jié)合作用，導(dǎo)致腸道對葉酸吸收不良。接觸NO可通過抑制蛋氨酸合成引起巨幼紅細胞性貧血4粒細胞減少癥 骨髓期周圍血液期組織期增殖池（干細胞-分裂池）儲存池（分裂后池）成熟池貯存池總血細胞池循環(huán)池邊緣池干細胞原粒早幼粒中幼粒4-6天晚幼粒桿狀核、分葉核5-7天桿狀核及分葉核6-12小時組織、體腔、炎癥、滲出物2-3天粒細胞細胞動力學(xué)圖解中性粒細胞減少癥最常見氯霉素，酚噻嗪，抗甲狀腺藥免疫介導(dǎo)的中性粒細胞減少癥 ：氨基比林、青霉素、苯妥英鈉、奎尼丁、苯基硫氧嘧啶。其他：秋水仙堿、砷劑、非甾體類抗炎藥、抗癲癇藥、抗腫瘤藥二、細胞破壞增加 (一)紅細胞的破壞增加1對紅細胞的直接作用 某些

6、溶血性蛇毒，因含有卵磷脂酶，可使血漿或紅細胞卵磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎蚜字?，后者作用于紅細胞外膜，使紅細胞對機械性損傷和滲透性脆性增加，因而引起紅細胞的破壞。2作用于遺傳缺陷的紅細胞 葡萄糖6磷酸脫氫酶(G6PD) 缺乏NADPH缺乏谷胱甘肽還原酶無作用GSSG增多，GSH減少氧化損傷破壞血紅蛋白的巰基 ，釋放血紅蛋白，然后蛋白鏈打開，產(chǎn)生不溶性聚集沉淀物。 磺胺甲基異惡唑、伯氨喹啉、磺胺類、砜類、硝基呋喃類、乙酰水楊酸、非那西丁、苯胺及醌類衍生物等 3作用于免疫機制而致溶血性貧血 青霉素、奎尼丁、奎寧、磺胺類等，這些藥物作為半抗原，可在血漿內(nèi)與蛋白質(zhì)或多肽結(jié)合成具有全抗原性質(zhì)的藥物蛋白質(zhì)復(fù)合體，當相

7、應(yīng)的抗體作用于吸附有藥物蛋白質(zhì)復(fù)合體的紅細胞膜時，引起紅細胞溶解或被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所吞噬。甲基多巴型藥物本身即能引起抗體的產(chǎn)生，抗體直接作用于紅細胞的Rh系統(tǒng)抗原，引起溶血性貧血。(二)粒細胞的破壞增加解熱鎮(zhèn)痛藥(氨基比林、保泰松等)、安定藥(眠爾通等)、抗精神病藥(氯丙嗪)、抗癲癇藥(苯妥英鈉等)、抗高血壓藥(甲基多巴)、降血糖藥(甲苯磺丁脲、氯磺丙脲)、抗甲狀腺藥(硫氧嘧啶、他巴唑)、抗結(jié)核藥(異煙肼、對氨基水楊酸等)、磺胺藥(磺胺異嗯唑等)以及砷、金、銻、鉍制劑等均可引起粒細胞缺乏癥，這些藥物的毒作用機理是由于人體的變態(tài)反應(yīng)(如氨基比林)和對骨髓的毒性作用(如氯丙嗪)，或兩者兼有(如氯霉素

8、等)。氨基比林為一種不全抗原，與白細胞中某種蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，產(chǎn)生抗體吸附于白細胞上，在氨基比林存在的情況下，白細胞大量凝集，并在肺毛細血管內(nèi)破壞。氯丙嗪能抑制粒細胞內(nèi)脫氧核糖核酸合成，導(dǎo)致骨髓內(nèi)粒細胞絲狀核分裂減少，因此，氯丙嗪對個別較為敏感患者或骨髓增殖功能原已損害者可引起粒細胞缺乏癥。(三)血小板的破壞增加通過免疫機制導(dǎo)致血小板減少的藥物有：奎尼丁、奎寧、磺胺類、水楊酸鈉、異煙肼、對氨基水楊酸、氯霉素、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、青霉素、甲基汞、有機砷制劑等。 奎尼丁、奎寧等藥物可與血小板結(jié)合形成抗原復(fù)合物，當藥物、血小板及相應(yīng)抗體同時存在時，導(dǎo)致大量的血小板破壞；氯霉素、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺等

9、可使血小板的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，如血小板內(nèi)顆粒減少和線粒體受損；甲基汞能使血小板的外形改變、誘發(fā)血小板凝集，并由于脂質(zhì)過氧化作用而使血小板膜的卵磷脂水解。阿糖胞苷、6巰基嘌呤、甲氨蝶呤、白消安、環(huán)磷酰胺及順鉑等化療藥物都可抑制巨核細胞；長春新堿卻有保護血小板生成的傾向。 間接證據(jù)表明，一些用于治療癌癥的藥物如放線菌素D、苯乙哌啶酮、順鉑、蘇拉明、硫脲嘌呤及環(huán)孢菌素A偶爾也有抗體介導(dǎo)的破壞血小板作用。阿納格雷是一種口服有效的喹唑啉類化合物，可選擇性地引起血小板減少癥，而對粒細胞和紅細胞作用相對甚微。阿納格雷作用的機制尚不明確。阿納格雷這種選擇性抑制血小板生成的特性使其成為一種治療初發(fā)和復(fù)發(fā)性血小板增多

10、癥的理想藥物。三、對血紅蛋白的影響 血紅蛋白結(jié)構(gòu)1碳氧血紅蛋白的形成 CO與Hb結(jié)合成碳氧血紅蛋白 CO還可與還原型細胞色素氧化酶的二價鐵結(jié)合，使細胞呼吸受到抑制 2高鐵血紅蛋白血癥 血紅蛋白分子的輔基血紅素中的亞鐵被氧化成三價鐵，即成為高鐵血紅蛋白（）非那西丁、安替比林、乙酰苯胺、磺胺類藥、砜類藥、伯氨喹、撲瘧喹啉、硝酸鹽(次硝酸鉍、硝酸銨)、亞硝酸鹽、氯酸鉀、高錳酸鹽等。3海因茨體溶血性貧血 海因茨體是紅細胞中一種含有變性Hb(可能是硫血紅蛋白)的黑色、高折光性的顆粒，位于細胞膜上或膜內(nèi)附近，通過共價鍵(可能是二硫化物共價鍵)與紅細胞膜的內(nèi)表面相連接。結(jié)果使細胞形狀和滲透壓發(fā)生改變，導(dǎo)致提前被脾臟的吞噬細胞破壞或出現(xiàn)滲透性過高以及血管內(nèi)溶血現(xiàn)象。 海因茨體 除了苯胺、硝基苯以及它們的同系物能在許多生物體內(nèi)產(chǎn)生海因茨體外，苯酚、1，2丙二醇、維生素C、亞硫酸鹽、重鉻酸鹽、砷化三氫、銻化三氫、羥胺、萘、苯肼、氯酸鹽、甲基藍等非含氮化合物也能產(chǎn)生海因茨體。 對于先天性缺乏G-6-PD的病人，上述化學(xué)物小劑量時就能產(chǎn)生海因茨體，蠶豆、伯氨喹啉、阿哥匹林等藥物也可使這類病人產(chǎn)生海因茨體。海因茨體的形成有種屬差異，貓、小鼠、狗和人的紅細胞對海因茨體的形成很敏感，而兔、猴、雞和豚鼠的紅細胞卻具有相對的抵抗性。第三節(jié) 血液毒理學(xué)研究方法外周血液學(xué)分析包括的內(nèi)容很多，如