殘留溶劑質(zhì)量制定原則

1、人用藥品國際注冊的藥學(xué)研究技術(shù)要求浙江省藥品檢驗所1新原料藥的雜質(zhì)（ Q3A(R) ）2、雜質(zhì)分兩個方面化學(xué)方面：雜質(zhì)的分類、鑒定、檢查方法等安全性方面：雜質(zhì)的界定、雜質(zhì)的分類有機雜質(zhì)（與生產(chǎn)過程和藥物相關(guān)的）起始原材料副產(chǎn)物中間體降解產(chǎn)物試劑、配位體、催化劑3無機雜質(zhì)試劑、配位體、催化劑重金屬或其他殘留金屬無機鹽其他物質(zhì)（如：過濾介質(zhì)、活性炭等）殘留溶劑 有機或無機溶劑4、對雜質(zhì)控制和報告的說明有機雜質(zhì)對合成、精制、儲存中最可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進行概述。對大于鑒定閾值的實際存在的雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)鑒定。對小于等于鑒定閾值的，但可能產(chǎn)生毒性的雜質(zhì)，要求進行鑒定。無機雜質(zhì)按藥典或其他適當?shù)姆椒z測和定量溶劑

2、 按Q3C進行5、分析方法方法的論證 精度定量限定量方法（如：對照品、自身對照）6、各批次產(chǎn)品雜質(zhì)含量的報告所有批次（臨床、安全性研究、穩(wěn)定性試驗、模擬上市產(chǎn)品）分析結(jié)果。所有大于報告閾值的任何雜質(zhì)及總和，并附分析方法；定量結(jié)果報數(shù)字、有效位數(shù)、峰的表示。如分析方法有變化，應(yīng)重新論證。有代表性的色譜圖。提供用于安全性和臨床研究中每個批次的各單。附件1附件27、規(guī)范中所列的雜質(zhì)檢查項目選擇的原則：根據(jù)在模擬上市生產(chǎn)的批次中所發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)（穩(wěn)定性研究、化學(xué)方面的研發(fā)結(jié)果及日常批檢驗的結(jié)果）列入與不列入的理由建立認可標準 （安全、生產(chǎn)工藝和分析能力）應(yīng)包括的雜質(zhì)項目 * 每種特定的已鑒定雜質(zhì) * 每種

3、特定的未鑒定雜質(zhì)。 * 任何具有不大于()鑒定閾值認可標準的非特定 雜質(zhì)。 * 雜質(zhì)總量。8、雜質(zhì)的界定從生物安全性來評估某個或某些雜質(zhì)的水平(level)一、通過充分的安全性研究和臨床研究的新原料藥,其中任何一個雜質(zhì)的水平被認為已經(jīng)通過了界定。是動物和/或人體中的重要代謝物的雜質(zhì)，認為已通過界定。9二、附件3界定的雜質(zhì)水平高于藥物本身所含的雜質(zhì)量?？色@得的數(shù)據(jù)不能界定某些雜質(zhì)擬定限度，而該限度又高于界定閾值。 制定更低的限度，降低雜質(zhì)含量。進一步提供安全性數(shù)據(jù)或文獻資料。增加安全性試驗。10新制劑中的雜質(zhì)（ Q3B（R）11、適用范圍：為Q3A的附件。 Q3C(必要時)原料藥的降解產(chǎn)物原料藥

4、與賦形劑的反應(yīng)產(chǎn)物原料藥與包裝容器的反應(yīng)產(chǎn)物 不包括賦形劑、包裝容器滲濾出來的雜質(zhì)外源性污染物（GMP控制）多晶型對映體雜質(zhì)12、報告的說明和降解產(chǎn)物的控制一、對制劑中可能的降解途徑和與賦型劑、包裝容器反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)的評價。對降解產(chǎn)物檢測的實驗室工作的總結(jié)。對放大和生產(chǎn)規(guī)模的批次的試驗結(jié)果。對不屬于降解產(chǎn)物的雜質(zhì)進行說明。對研發(fā)的批次和上市工藝的批次的雜質(zhì)概況進行比較，對差異進行探討。13二、在推薦的放置條件下進行的穩(wěn)定性考察中發(fā)現(xiàn)的任何降解產(chǎn)物。大于鑒定閾值的應(yīng)進行結(jié)構(gòu)堅定(失敗應(yīng)說明)。不大于鑒定閾值、但可能產(chǎn)生毒性的，力求鑒定。對研發(fā)的批次和上市工藝的批次的雜質(zhì)概況進行比較，對差異進行探討

5、。三、改變閾值的原則14、分析方法方法的論證：專屬性、定量限、定量方法(對照品、自身對照)專屬性有效地監(jiān)測降解產(chǎn)物 用貯存在相關(guān)的強烈條件(光、熱、濕、 酸/堿和氧化)下的樣品進行論證 如分析方法有變化，應(yīng)重新論證。、各批次產(chǎn)品降解產(chǎn)物含量的報告所有批次（臨床、安全性研究、穩(wěn)定性試驗、模擬上市產(chǎn)品）分析結(jié)果。所有大于報告閾值的任何降解產(chǎn)物及總和，并附分析方法；定量結(jié)果報數(shù)字、有效位數(shù)、峰的表示。有代表性的色譜圖。15、規(guī)范中所列的降解產(chǎn)物檢查項 附件1 圖示1 圖示2選擇原則：根據(jù)在模擬上市工藝生產(chǎn)的批次中發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物（穩(wěn)定性研究、降解途徑分析、研發(fā)中的實驗室研究）說明列入或不列入的理由建立

6、認可標準在原料藥中相應(yīng)的認可標準在生產(chǎn)和貯存的增加量安全（不得高于界定水平）16應(yīng)包括的降解產(chǎn)物的項目每種特定的鑒定的降解產(chǎn)物每種特定的未鑒定的降解產(chǎn)物任何具有不大于()鑒定閾值認可標準的非特定降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物總量17、降解產(chǎn)物的界定從生物安全性來評估某個或某些降解產(chǎn)物的水平(level)一、通過充分的安全性研究和臨床研究的新藥制劑，其中任何一個降解產(chǎn)物的水平被認為已通過界定。是動物和/或人體中重要代謝物的降解產(chǎn)物，一般認為已通過界定。在實際劑量與安全性實驗中所給劑量相比較的基礎(chǔ)上，降解產(chǎn)物的水平高于安全性實驗所得到的水平?？烧J為通過界定。根據(jù)科學(xué)原理，藥品類別和臨床使用情況，可適當調(diào)整界定閾

7、值。18二、不超過界定閾值。安全性如超過降低降解產(chǎn)物水平（改進包裝、貯存條件）。參考文獻的數(shù)據(jù)來界定這些降解產(chǎn)物。增加安全性試驗19雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則（ Q3C ）20、介紹殘留溶劑的定義在合成藥物或賦形劑中產(chǎn)生或使用的有機揮發(fā)性化合物，在工藝中不能完全除盡在制劑制備過程中產(chǎn)生或使用的有機揮發(fā)性化合物，在工藝中不能完全除盡（不包括作為賦形劑的溶劑和溶劑化物）指導(dǎo)原則的目的藥物中殘留溶劑在保證人體安全條件下的可接受量建議使用低毒溶劑提出一些殘留溶劑毒理學(xué)上的可接受水平21、指導(dǎo)原則的范圍原料藥、賦形劑或制劑中所余的殘留溶劑，對生產(chǎn)和純化過程中會出現(xiàn)的殘留溶劑應(yīng)進行檢查。選擇性地測定制劑中的

8、殘留溶劑從制劑各成分的殘留溶劑水平累計1：高于建議水平的應(yīng)測定2：低于建議水平的可不測定使用第一、二類有機溶劑應(yīng)測定22、通則1：分類（根據(jù)危害程度分為三類）第一類（應(yīng)避免的溶劑） 人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境污染物第二類（應(yīng)限制的溶劑） 非遺傳毒性動物致癌或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性、致崎性）；疑具有其他嚴重的但可逆的毒性第三類（低毒性溶劑） 對人體低毒的、無接觸限度232：建立接觸限度的方法 PDE：允許的日接觸量 NOEL體重調(diào)整 PDE F1F2F3F4F5 LOEL：可觀察到的最低反應(yīng)水平 NOEL：無可觀察到最高反應(yīng)水平F1：為考慮種類之間差異的系數(shù)F2：系數(shù)一般為10

9、F3：為考慮急性毒性研究的可變系數(shù)F4：為用于產(chǎn)生嚴重毒性情況的系數(shù)F5：為可變系數(shù)243：第二類溶劑限度的選擇方法方法1：假定每日給藥量為10g 1000PDE (ppm) = 劑量 PDE:mg/天 劑量:g/天#適用所有的藥物、賦形劑和制劑。如服用劑量超過10g/天，用方法225成分 處方量 乙腈量 日(攝入)量原料藥 0.3g 800ppm 0.24mg 輔料1 0.9g 400ppm 0.36mg 輔料2 3.8g 800ppm 3.04mg藥物制劑 5.0g 728ppm 3.64mg成分 處方量 乙腈含量 日攝入量原料藥 0.3g 800ppm 0.24mg輔料1 0.9g 20

10、00ppm 1.80mg輔料2 3.8g 800ppm 3.04mg藥物制劑 5.0g 1016ppm 5.08mg方法2：將制劑中每種成分中的一定量的殘留溶劑疊加起來，應(yīng)低于PDE。例：乙腈的PDE為4.1mg/天，由方法1算出限度為410ppm。如現(xiàn)在日最大給藥量是5.0g，則：264：分析方法專屬性：GC法非專屬性：干燥失重法（僅對第三類溶劑）5：殘留溶劑水平的報告僅可能存在第三類溶劑 干燥失重小于0.5%僅可能存在第二類溶劑 X、Y均低于限度僅可能存在第二類和第三類溶劑 分別滿足上述條件以上條件不能滿足，應(yīng)鑒定并定量如可能存在第一類溶劑 應(yīng)進行鑒定并定量“可能存在”指最后一道工藝用或前

11、幾道工藝用且經(jīng)確證不能除盡的殘留溶劑。27、殘留溶劑的限度1：應(yīng)避免的溶劑 表 藥物制劑中含第一類溶劑的限度溶劑 濃度限度(ppm) 備注苯 2 致癌物四氯化碳 4 毒性及環(huán)境公害1.2二氯乙烷5 毒性1.1二氯乙烷8 毒性1.1.1-三氯乙烷1500 環(huán)境公害282：應(yīng)限制的溶劑 表 藥品中第二類溶劑溶劑 PDE(mg/天) 濃度限度(ppm)乙腈 4.1 410氯苯 3.6 360氯仿 0.6 60環(huán)氧乙烷 38.8 38801,2-二氯乙烯 18.7 1870二氯甲烷 6.0 6001.2-二甲亞砜 1.0 100N.N-二甲乙酰胺 10.9 1090N.N-二甲基甲酰胺 8.8 880

12、1.4-二惡烷 3.8 3802-乙氧基乙醇 1.6 160乙二醇 3.1 310甲酰胺 2.2 220正己烷 2.9 290甲醇 30.0 30002-甲氧基乙醇 0.5 50甲基丁酮 0.5 50甲基環(huán)己烷 11.8 1180N-甲基吡咯烷酮 48.4 4840硝基甲烷 0.5 50吡啶 2.0 200四氫噻吩砜 1.6 160四氯化萘 1.0 1001.1.2-三氯乙烯 0.8 80二甲苯 21.7 2170第二類溶劑在藥品中應(yīng)限制，PDE約0.1mg/天，濃度限度約10ppm。293：低毒性溶劑 表3 第三類溶劑(在GMP或其他質(zhì)量要求中有限制要求） 醋酸 乙醇 甲乙酮 丙酮 醋酸乙酯

13、 甲基異丁酮 苯甲醚 乙醚 2-甲基-1-丙醇 1-丁醇 甲酸乙酯 戊烷 2-丁醇 甲酸 正丙醇 醋酸丁酯 正庚烷 正戊醇 叔丁基甲基醚 醋酸異丁酯 2-丙醇 異丙基苯 醋酸甲酯 醋酸丙酯 二甲亞砜 3-甲基-1-丁醇 四氫呋喃304：其他溶劑（無PDE值） 表 無毒理學(xué)數(shù)據(jù)的溶劑 1.1-二乙氧基丙烷 甲基異丙基 1.1-二甲基甲烷 甲基四氫呋喃 2.2-二甲丙烷 石油醚 異辛烷 三氯乙酸 異丙醚 三氟乙酸31Q3：雜質(zhì)完二零零四年五月32附件1每日最大劑量報告閾值鑒定閾值界定閾值2克/天0.05%0.10%或每天攝入1.0mg(取嚴格者)0.15%或每天攝入1.0mg(取嚴格者)2克/天0

14、.03%0.05%0.05%返回33附件2 申請表中鑒定或界定的報告雜質(zhì)結(jié)果表“原始”結(jié)果（%）報告結(jié)果（%）判斷是否鑒定（0.10%）是否界定（0.15%）0.0660.07否否0.09630.03否否0.120.12*是否*0.16490.16*是是* 鑒定后，如果確定反應(yīng)因子是要和原假設(shè)明顯不同，應(yīng)檢測所存在的雜質(zhì)的實際量，并重新評價界定閾值（見附件1）返回34返回35附件1：新藥制劑中降解產(chǎn)物的閾值報告閾值每日最大劑量1 閾值2，3 1g 0.1% 1g 0.05% 36鑒定閾值每日最大劑量1閾值2，3 1mg 1.0%或5g TDI，（取嚴格者）1 mg - 10 mg 0.5%或20g TDI，（取嚴格者） 100 mg