分子醫(yī)學(xué)感謝群提供歷年考題補(bǔ)充

1、1. 表觀遺傳學(xué)與傳統(tǒng)遺傳學(xué)的區(qū)別.傳統(tǒng)遺傳學(xué)認(rèn)為遺傳信息于 DNA 的序列中，它主要序列改變所致的表達(dá)水平的變化，是質(zhì)的變化； 表觀遺傳學(xué)則認(rèn)為遺傳信息是 DNA 甲基化形式和組蛋白密碼、RNA等，它實(shí)際上是以表達(dá)水平為主的量變遺傳學(xué)。表觀遺傳變異也能遺傳，并具重要的表型效應(yīng)，但其不同于突變。首先，表觀遺傳學(xué)是漸變的遺傳過程而非突變的過程，而且表觀遺傳突變及其回復(fù)突變的頻率也高于突變及其回復(fù)突變； 第二，表觀遺傳變異常常是可逆的； 第三，表觀遺傳改變多發(fā)生在啟動(dòng)子區(qū)，而遺傳突變多發(fā)生在編碼區(qū)等。遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)也有共同的理論基礎(chǔ)，即它們都主張遺傳連續(xù)性和體質(zhì)的不連續(xù)性。在整個(gè)生命過程中，遺

2、傳學(xué)信息提供了包括表觀遺傳學(xué)修飾在內(nèi)的各種蛋白質(zhì)的藍(lán)圖，而表觀遺傳學(xué)信息調(diào)控著適當(dāng)?shù)囊唤M表達(dá)及其表達(dá)的程度，即表觀遺傳學(xué)信息提供何時(shí)、何地和怎樣地應(yīng)用遺傳學(xué)信息的指令。在整個(gè)生命過程中，表觀遺傳學(xué)機(jī)制能對(duì)激素、生長因子等調(diào)節(jié)分子傳遞的環(huán)境信息在不改變 DNA 序列的情況出反應(yīng)。因此，只有二者彼此協(xié)同，生命過程才能按序正常進(jìn)行，否則就會(huì)出現(xiàn)異常。由此可見，遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)系統(tǒng)既相區(qū)別、彼此影響，又相輔相成，共同確保細(xì)胞的正常功能。2. 比較X 線晶體衍射分析和 NMR 分析技術(shù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的優(yōu)缺點(diǎn)。結(jié)合自己的課題，應(yīng)用兩種技術(shù)分別設(shè)計(jì)一個(gè)方案。方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)X-ray晶體衍射可獲得高分辨的蛋白復(fù)合

3、物三維結(jié)構(gòu),直接提供結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)信息和相互作用機(jī)理;可探測蛋白質(zhì)與其輔助因子或底物之間相互作用的結(jié)構(gòu)信息;蛋白質(zhì)的尺寸可以較大;結(jié)構(gòu)測定技術(shù)較為成熟.需要大量的蛋白質(zhì)樣品;需要先獲得合適的蛋白質(zhì)體復(fù)合物單晶;蛋白質(zhì)在結(jié)晶狀態(tài)與溶液狀態(tài)往往有不同的環(huán)境;可能存在堆積效應(yīng);得不到動(dòng)力學(xué)信息.不需要獲得蛋白質(zhì)配體復(fù)合物晶體;可獲得接近生理?xiàng)l件的溶液中的蛋白質(zhì)檢測靈敏度較低, 需要較高濃度和較高穩(wěn)定性的樣品;3. 試以臨床為例，闡述您所理解的其在“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”概念中的位置，進(jìn)行時(shí)可能遇到的阻力以及解決方案。轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)以患者為中心，從臨床工作中發(fā)現(xiàn)和提出問題，由基礎(chǔ)進(jìn)行深入，然后再將基礎(chǔ)科研成果快速轉(zhuǎn)

4、向臨床應(yīng)用，基礎(chǔ)與臨床科技工作者密切合作，以提高醫(yī)療總體水平。因此轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)主張打破以往課題組單一學(xué)科或有限合作的模式，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科組成課題攻關(guān)小組，發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，通力合作。1、 4. 請(qǐng)結(jié)合信號(hào)分子調(diào)控的特點(diǎn)簡述 Knock-oonditional knock-out、inducibleknock-out 幾種敲除小鼠在疾病發(fā)生分子機(jī)制的應(yīng)用價(jià)值？剔除（Knock-out）是打靶的(geneing)法，類似于同源重組技術(shù)，指外源 DNA 與 受體細(xì)胞組合，這是一種先進(jìn)的傳染技術(shù)，克服了其它傳染技術(shù)無法消除的盲目性和偶然性，具有整合位點(diǎn)確定、精確、轉(zhuǎn)移頻率較高等優(yōu)勢(shì)，但是剔除技術(shù)不能產(chǎn)生核苷酸水平

5、上的精確突變，新的使條件性剔除(conditional geneknock out)應(yīng)運(yùn)而生，這是剔除技術(shù)的一個(gè)飛躍。它是指在某一特定的細(xì)胞類型或細(xì)胞發(fā)育的特定階段剔除某一特定的技術(shù)，常采用打了就走(hit and runstrategy)、標(biāo)記交換(tag and exchange strategy)和 CreloxP 重組系統(tǒng)(Crelox Pbina-tionsystem)等新的轉(zhuǎn)策略，這些新策略可對(duì)細(xì)胞中任一進(jìn)行核苷酸水平上的精確突變。誘導(dǎo)性敲除（inducible knock-out）也是以 Cre/loxp 系統(tǒng)為基礎(chǔ)，但卻是利用控制Cre 表達(dá)的啟動(dòng)子的活性或所表達(dá)的 Cre 酶

6、活性具有可誘導(dǎo)的特點(diǎn)，通過對(duì)誘導(dǎo)劑給予時(shí)間的控制或利用 Cre定位表達(dá)系統(tǒng)中載體的宿主細(xì)胞特異性和將該表達(dá)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到動(dòng)溶液核磁配體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu);可直接提供詳細(xì)的結(jié)合部位信息和相互作用機(jī)理, 無需完整地測定蛋白質(zhì)配體復(fù)合物的空間結(jié)構(gòu);可以得到動(dòng)力學(xué)信息.結(jié)構(gòu)測定技術(shù)尚在發(fā)展,測試和數(shù)據(jù)處理的時(shí)間周期較長;只能測定尺寸比較小的蛋白質(zhì).物體內(nèi)的過程在時(shí)間上的可控性，從而在 1oxP 動(dòng)物的一定發(fā)育階段和一定組織細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)對(duì)特定進(jìn)行遺傳修飾之目的的敲除技術(shù)。人們可以通過對(duì)誘導(dǎo)劑給予時(shí)間的預(yù)先設(shè)計(jì)的方式來對(duì)動(dòng)物突變的時(shí)空特異性進(jìn)行人為控制、以避免出現(xiàn)死胎或動(dòng)物出生后即的現(xiàn)象。常見的幾種誘導(dǎo)性類型如下

7、：四環(huán)素誘導(dǎo)型(圖 4)；干擾素誘導(dǎo)型；激素誘導(dǎo)型；腺介導(dǎo)型。5.請(qǐng)舉例說明 Zebrafish、ans 和嚙齒類動(dòng)物在人類疾病的主要應(yīng)用領(lǐng)域。Zebrafish：斑馬魚的優(yōu)點(diǎn)與脊椎動(dòng)物相同。ans 秀麗隱桿線蟲，秀麗線蟲因其遺傳背景清楚、結(jié)構(gòu)簡單、生活史短、組完成等，在遺傳與發(fā)育生物學(xué)、行為與神經(jīng)生物學(xué)、衰老與、人類遺傳性疾病、病原體與生物機(jī)體的相互作用、藥物篩選、動(dòng)物的應(yīng)急反應(yīng)、環(huán)境生物學(xué)和信號(hào)傳導(dǎo)等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。哥倫比亞號(hào)空難幸存者秀麗隱桿線蟲曾在 2003 年成為 關(guān)注焦點(diǎn)，當(dāng)時(shí)它們?cè)凇案鐐惐葋啞碧?hào)空難中幸存下來。 地球時(shí)，這些線蟲被放入密封在鋁罐內(nèi)的培養(yǎng)皿。在航天飛機(jī)殘骸墜地后幾

8、周， 發(fā)現(xiàn)了這些幸存者。亞克的員負(fù)責(zé)幫助這些線蟲事先為此次飛行做好了準(zhǔn)備，它們的目的地空間站距離地球大約 200 英里(約合 322 公里)。為了這次飛行，這些精挑細(xì)選的線蟲已進(jìn)入一種睡眠狀態(tài)。它們被放入特制的細(xì)胞培養(yǎng)袋并進(jìn)入太空，而后在食物的幫助下從睡眠中蘇醒過來。進(jìn)入太空之后，它們將在零重力環(huán)境下，時(shí)間為 4 天，而后接受冷凍，為地球做準(zhǔn)備?；氐街Z丁漢大學(xué)的之后，科學(xué)家將對(duì)此次太空飛行對(duì)肌肉質(zhì)量產(chǎn)生何種影響進(jìn)行分析。嚙齒類動(dòng)物就是鼠1 生理學(xué)大鼠在生理學(xué)中以多用途行為特征。大鼠垂體腎上腺系統(tǒng)發(fā)達(dá)，垂體摘除比較容易?？捎脕磉M(jìn)行腎上腺、垂體和等內(nèi)。利用大鼠對(duì)新環(huán)境易適應(yīng)，肌肉萎縮的模式動(dòng)物宇航

9、局的“號(hào)”航天飛機(jī)于 2009 年 11 月 17 日凌晨順利升空，任務(wù)是把零部件送入國際空間站和搭載百萬秀麗隱桿線蟲。秀麗隱桿線蟲只有在顯微鏡下才能看到，是用于生理出現(xiàn)的長期變化的最完美替代物，原因在于：它們?cè)诤芏嘞嗤瑮l件下也和人類一樣出現(xiàn)肌肉萎縮現(xiàn)象。肌肉萎縮是宇航員擔(dān)心的主要健康問題之一。除了肌肉萎縮外，這項(xiàng)還將幫助科學(xué)家地了解零重力狀態(tài)如何影響臥床不起的人，臥床不起主要由肌肉萎縮癥、糖 尿病、外傷和衰老所致。因此，這些線蟲這次成為太空游客，目的旨在幫助諾丁漢大學(xué)的進(jìn)一步了解什么引起肌肉增強(qiáng)和萎縮。在空間站，這些線蟲將經(jīng)歷導(dǎo)致宇航員肌肉出現(xiàn)戲劇性萎縮的無重力狀態(tài)。諾丁漢大學(xué)位于德比的臨床

10、醫(yī)學(xué) 的納撒尼爾 亞克博士，多年來對(duì)控制肌肉蛋白降解的信號(hào)進(jìn)行 ，他的 工作主要是圍繞從英國堆填區(qū)發(fā)現(xiàn)并收集的秀麗隱桿線蟲展開的。亞克將為其中一些秀麗隱桿線蟲注入一種名為“RNAi”的物質(zhì)，這種物質(zhì)能夠幫助降低肌肉消耗。這位正與 東 學(xué) Atsushi Higashitani 教授合作的博士說：“ 能夠了解到在地球上無法了解的東西。如果能夠找到何種 導(dǎo)致 在太空中以確定的方式作出反應(yīng)， 就能為在地球上進(jìn)行的相關(guān) 找到新的道路?！庇刑剿餍裕子?xùn)練，對(duì)懲罰和暗示敏感的特性進(jìn)行行為學(xué)和高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的。大鼠無膽囊，但膽總管較大，可用膽總管插管，收集膽汁，消化功能。2 營養(yǎng)學(xué)大鼠是第一種用于營養(yǎng)學(xué)的實(shí)驗(yàn)

11、動(dòng)物，為人類營養(yǎng)做出了突出貢獻(xiàn)，維生素 D 就是用大鼠而發(fā)現(xiàn)的。由于大鼠雜食，解剖、生理與人相似，生長代謝快，對(duì)大鼠的營養(yǎng)廣泛而細(xì)致，資料極為豐富，常用于維生素、蛋白質(zhì)缺乏，氨基酸和鈣磷代謝的3 代謝性疾病可應(yīng)用大鼠動(dòng)脈粥樣硬化，淀粉樣變性、，十二指腸潰瘍，營養(yǎng)不良等代謝病4 藥物學(xué)大鼠血壓和阻力對(duì)藥物反應(yīng)敏感，適合心藥物的藥理。毒扁豆堿的升壓作用。此外，大鼠足趾浮腫法是最常用的篩選方法，大鼠踝關(guān)節(jié)對(duì)炎癥反應(yīng)敏感，用于關(guān)節(jié)炎藥物。大鼠還是進(jìn)行藥物評(píng)價(jià)的主要實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。5 腫瘤很多腫瘤可以移植到大鼠上進(jìn)行，大鼠易患肝癌，可人工大鼠肝癌、食管癌動(dòng)物模型?？善は陆臃N淋巴肉瘤。6 遺傳學(xué)大鼠的毛色變型很多，可用來毛色遺傳，驗(yàn)證遺傳定律。由遺傳疾病的大鼠，具有與人相似的表現(xiàn)。腦積水、聽覺、耳聾、白內(nèi)障、垂體矮小癥、無牙、無膽汁、丘腦下部尿崩癥、肥胖與高血壓等都是遺傳疾病的良好動(dòng)物模型，還可制成相似于人的實(shí)驗(yàn)誘發(fā)性遺傳缺陷疾病動(dòng)物模型。7 傳染病用于副傷寒、流感、厭氧菌、假結(jié)核、霉型體、巴氏桿