ARBHCTZ作為一線聯(lián)合用藥的療效課件

1、ARB/HCTZ作為一線聯(lián)合用藥的療效，安全性及靶器官保護的探討固定復方制劑(FDC)作為降壓一線用藥12ARB/HCTZ是優(yōu)化的聯(lián)合治療組合3內(nèi) 容ARB/HCTZ的降壓療效ARB/HCTZ的安全性ARB/HCTZ的靶器官保護作用45中國高血壓的管理任重道遠中國高血壓防治指南2010修訂版加拿大20年高血壓控制率的變遷 知曉率: 52.8% 82.6%治療率: 34.6 79.0控制率: 13.2 64.6 CMAJ, 2011,183(9):1007-101 中國高血壓患者的總體知曉率、治療率、控制率分別低于50%、40%和10%43.9%的患者仍然接受單藥降壓治療起始使用聯(lián)合降壓治療或單

2、片復方制劑的患者僅21%China STATUS人群藥物治療情況(66.1%為二級以上高血壓患者）胡大一 等 中華心血管病雜志2010.3;230-8依從性差、單藥療效不佳、未及時聯(lián)合治療等是血壓難以達標的重要原因注：一項對17個國家的1259位全科醫(yī)生進行的全球性調(diào)查研究醫(yī)生比例 %2426344172020406080依從性差未及時聯(lián)合治療單藥療效不佳無法耐受加量副作用劑量 調(diào)整繁瑣血壓不達標原因調(diào)查Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.序貫治療指采用不同機理藥物輪換治療

3、，依據(jù)升壓機理尋找對具體患者進行針對性治療的一種藥物存在問題費時長療效低理論缺陷治療依從性差 階梯治療采用固定模式從單一藥物開始，逐步增量或/和聯(lián)合另一藥物進行治療。較序貫療法加快了達標速度存在問題個體化差單純模式（理論缺陷）治療依從性差 不合時宜的序貫治療和階梯治療國家/地區(qū)提到FDCFDC作為一線用藥美國 (JNC 7)加拿大X歐洲(ESH/ESC,2009)英國 (2011)WHO/ISH日本(2009)中國臺灣(2010)中國(2010)各國高血壓指南推薦固定劑量復方制劑(FDC)作為降壓一線用藥 F C+A A+D C+B C+D C+D+A C+A+B C+A+ C+D+A C+A

4、+B D+A+ C A D B2級以上高血壓患者或血壓超過目標值20/10mmHg推薦FDC制劑作為一線用藥 確診高血壓 血壓160/100mmHg 低?；颊?血壓 160/100mmHg ； 或高于目標血壓20/20mmHg的高?；颊邔ο螅旱谝徊降诙?加其它降壓藥，如可樂定等第三步聯(lián)合治療單藥治療2010版中國高血壓防治指南 C+A A+D C+D C+B F中國高血壓防治指南修訂委員會. 中華高血壓雜志. 2011;39(7):579-616薈萃分析顯示FDC顯著提高患者依從性Gupta et al. Hypertension 2010;55:399-407StudyOR (95% CI

5、)Dezil 20001.19 (0.83-1.71)Dezil 20001.22 (0.85-1.75)Jackson et al. 20082.84 (1.67-4.83)Taylor et al. 20031.09 (0.80-1.51)Gerbino et al. 20041.28 (0.93-1.75)Dickson et al. 20081.29 (0.89-1.89)Overall (I2=49.2%, p=0.080)1.29 (1.11-1.50)0.51.51.02.0與相同的藥物單獨給藥相比支持自由聯(lián)合支持FDC304050607080達標患者比例 (%)4963.4固定

6、復方制劑起始治療單藥加量或自由聯(lián)合P0.05Dickson & Plauschinat . Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:4550比較單藥加量或自由聯(lián)合FDC起始治療顯著改善依從性29%Chang J, et al. Curr Med Res Opin. 2010;26(9):2203-2210.FDC依從性優(yōu)勢轉化為達標率優(yōu)勢Gupta et al. Hypertension 2010;55:399-407StudyOR (95% CI)Schweizer et al, 20071.63 (0.93-2.83)Ebbutt et al. 19791.43 (0.7

7、6-2.68)Mancia et al. 20041.13 (0.78-1.64)Overall (I2=0.0%, p=0.533)1.30 (0.98-1.71)0.51.51.02.0支持自由聯(lián)合支持FDC薈萃分析顯示FDC降壓效果更好與相同的藥物單獨給藥相比相比序貫治療和階梯治療FDC起始治療顯著提高達標率Mourad JJ, et al. J Hypertens. 2004;22(12):2379-86治療9個月的血壓達標率一項為期9個月的隨機雙盲研究，入組533例單純原發(fā)性高血壓患者706050403020100血壓達標率（）單片復方制劑(n=180)階梯治療(n=177)單藥序貫

8、治療(n=176)62%49%47%P=0.01P=0.005比較單藥加量或自由聯(lián)合FDC起始治療顯著提高達標率304050607080達標患者比例 (%)52.764.7固定復方制劑起始治療單藥加量或自由聯(lián)合P=0.026Feldman RD. et al. Hypertension 2009;53:646-53血壓達標：糖尿病或腎病患者血壓130/80mmHg，其他患者140/90mmHg21%單純高血壓高血壓高危人群藥物成本起始治療費用達到目標血壓水平降低血壓成本達到目標血壓費用嚴格控制血壓費用維持治療費用降低相關并發(fā)癥費用非藥物成本基本評價危險因素分層等隨訪與實驗室監(jiān)測較單純高血壓更加

9、嚴格實驗室監(jiān)測對代謝影響等隨訪不良反應處理不良反應處理 藥物經(jīng)濟學研究顯示 小劑量聯(lián)合用藥具有良好的成本/效果比值高血壓治療中的直接成本Degli EE, et al. J Hum Hypertents 2001;15:329-334.FDC可全面降低患者的醫(yī)療費用010002000300040005000醫(yī)療費用 (US$)3179總計P0.0001Dickson & Plauschinat . Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:45506000523611201646門診1322藥物1952P0.0001P0.0001402其他1229P0.0001334住院410

10、NS固定復方制劑(FDC)作為降壓一線用藥12ARB/HCTZ是優(yōu)化的聯(lián)合治療組合3內(nèi) 容ARB/HCTZ的降壓療效ARB/HCTZ的安全性ARB/HCTZ的靶器官保護作用452010中國高血壓指南關于聯(lián)合治療的建議 優(yōu)先推薦 一般推薦 不常規(guī)推薦D-CCB + ARBD-CCB + ACEIARB + 噻嗪類利尿劑ACEI + 噻嗪類利尿劑D-CCB + 噻嗪類利尿劑D-CCB + -阻滯劑利尿劑 +-阻滯劑-阻滯劑 +-阻滯劑D-CCB + 保鉀利尿劑噻嗪類利尿劑 + 保鉀利尿劑ACEI + -阻滯劑ARB +-阻滯劑ACEI + ARB中樞作用藥 + -阻滯劑 降壓藥物聯(lián)合治療方案推薦中

11、國高血壓防治指南修訂委員會. 中華高血壓雜志. 2011;39(7):579-616ARB/HCTZ是眾多指南推薦的優(yōu)化組合Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2009;27:2121-58.Gradman AH, et al. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens, 2010;4(1):42-50.Ogihara T, et al. Hypertens Res 2009; 32(1): 3-107.中國高血壓防治指南修訂委員會. 中華高血壓雜志. 2011;3

12、9(7):579-6162010ASH聯(lián)合治療專家共識ACEI+利尿劑ARB+利尿劑ACEI+CCBARB+CCB+ACEI利尿劑ARBCCBACEICCB2009日本高血壓學會指南ARB+利尿劑是首選的聯(lián)合降壓方案之一2010年中國高血壓防治指南我國臨床主要推薦應用的的聯(lián)合治療方案包括ACEI或ARB加噻嗪類利尿劑2009ESH高血壓指南再評價： 有直接循證證據(jù)的組合 Preferred combinationARB與利尿劑聯(lián)合的協(xié)同機制+ARB利尿劑減少血管內(nèi)液和Na+ 反射性激活 RAAS阻止RAAS激活Stanton T, et al. J Hum Hypertens. 2002; J

13、amerson K, et al. Am J Hypertens. 2004RASI可抑制噻嗪類利尿劑所致的RAS激活和低血鉀等不良反應當血壓降低時，由于存在腎臟壓力利鈉機制，可出現(xiàn)液體潴留，從而導致單藥降壓治療的療效受限噻嗪類利尿劑降低血管平滑肌對縮血管物質(zhì)的反應，可增強RASI的擴血管作用 ARB與利尿劑聯(lián)合的協(xié)同機制固定復方制劑(FDC)作為降壓一線用藥12ARB/HCTZ是優(yōu)化的聯(lián)合治療組合3內(nèi) 容ARB/HCTZ的降壓療效ARB/HCTZ的安全性ARB/HCTZ的靶器官保護作用45ARB/HCTZ 降壓療效薈萃分析43項研究，11281例 DBP(mmHg) 降壓有效率(%) 單藥低

14、劑量 8.2-8.9 50 單藥高劑量 9.5-10.455 低劑量+HCTZ 9.9-13.6 70Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:41853個臨床研究，超過170,000患者的薈萃分析結果顯示ARB/HCTZ達標率優(yōu)于其它聯(lián)合治療Petrella RJ, et al. Lawson Health Research Institute, Canada. To be published.氯沙坦/氫氯噻嗪治療第一周即可降低SBP16mmHgAdapted from Julian Critchley A.J.H. et al., Current

15、Therapeutic Research 57:392-407, 1996-25-20-15-10-500123456789101112周舒張壓收縮壓血壓下降(mmHg)氯沙坦 + HCTZ (N=426)氨氯地平 + HCTZ (N=419)*基線治療周Volpe et al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489 *P140/90) 轉換至氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg并隨訪12周 a分級定義為基線ISH的嚴重程度； ISH 定義為平均收縮壓140 到 200 mmHg 而舒張壓為 70到 89 mmHg.B按需要50 mg氯沙坦 增至 50

16、mg氯沙坦 /氫氯噻嗪12.5 mg 或到氯沙坦 /氫氯噻嗪100/25 mg.一級(140159 mmHg)a12周后收縮壓自基線改變(mmHg)氯沙坦/氫氯噻嗪b安慰劑n=32P=NSn=31n=98與安慰劑相比，P0.001n=95n=27與安慰劑相比，P0.001n=25二級(160179 mmHg)a三級(180200 mmHg)a3530252015105010.64.68.319.28.228.4Cushman WC, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2002;4(2):101107.氯沙坦/氫氯噻嗪使中至重度ISH患者血壓顯著下降收縮壓

17、舒張壓P0.001P0.001P=0.002P65)全體患者：坎地沙坦無應答(65歲以下患者BP130/85 ，65歲以上BP140/90) .n=31. 方案：坎地沙坦8mg轉換至氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg(n=16) 或坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg(n=15) 治療16周血壓達標率(%)固定復方制劑(FDC)作為降壓一線用藥12ARB/HCTZ是優(yōu)化的聯(lián)合治療組合3內(nèi) 容ARB/HCTZ的降壓療效ARB/HCTZ的安全性ARB/HCTZ的靶器官保護作用45ARB + HCTZ增強降壓療效靶器官保護作用抵消或減少不良作用氫氯噻嗪低血鉀的不良反應具有劑量依賴性Franse LV,

18、Pahor M, Di Bari M, et al. J Hypertens, 2000,18:1149-1154.氫氯噻嗪劑量 血鉀下降 低血鉀（3.5mmol/L發(fā)生率）50-100mg/d0.1-1.4mmol/L20%25mg/d0.5-0.8mmol/L10%12.5mg/d0.4mmol/L5%利尿劑相關糖代謝異常與利尿劑應用后導致的低血鉀有關ZIHkb, A J, et al. Hypertension 2006;40:219-224Potassium (mEq/L)Glucose (mg/dL)Trial Arms (n=83)0.80.60.40.20-0.2-0.4-0.6

19、-0.8-1120.0015.0010.005.000.00-5.00-10.00-15.00-20.00DPotassiumGlucoseLinear Treadr = -0.54 (95%CI -0.67 to -0.36 ) P0.01ARB降低利尿劑引起的低血鉀血容量心輸出量腎血流量RAS 體位性低血壓GFR 腎前性氮質(zhì)血癥腎小管尿酸和鈣的重吸收醛固酮低血鉀糖耐量LDL-C 血尿酸血鈣ARB/ACEILIFE研究糖尿病亞組顯示氯沙坦/氫氯噻嗪不影響血清葡萄糖水平Lindholm LH et al. Lancet 2002; 359: 1004-1010.美國糖尿病學會(ADA 2010

20、)指南推薦使用ARB+利尿劑聯(lián)合治療糖尿病合并高血壓患者的藥物治療方案首選血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。若其中的一種不能耐受，可以另一種替代。為更好的控制血壓，當患者腎小球濾過率（GFR）30mlmin/1.73 m2，可加用噻嗪類利尿劑；當患者GFR30 mlmin/1.73 m2，可加用髓袢類利尿劑。American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Sup 1): S11-61.氯沙坦/氫氯噻嗪不影響血鉀水平與基線相比，血鉀水平無顯著性差異Saruta T, et al. Hypertens R

21、es 2007;30:729-39.海捷亞改善HCTZ單藥治療對血鉀和尿酸的不良影響Saruta T, et al. Hypertens Res 2007; 30 (8): 729739P0.001尿酸(mol/L)P=0.040尿鉀(mmol/L)Hamada et al., Arzneimittelfarechung 60:71-75, 2010與其他ARB /氫氯噻嗪相比氯沙坦/氫氯噻嗪不影響尿酸水平Hamada T et al. Prog Med 2007;27 (2) :353-357.*：p0.05、*：p0.01 vs. baseline765085.75.7*6.3 5.3 基

22、線治療后基線治療后替米沙坦40mg/HCTZ12.5mg氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg67850NS*5.36.35.65.9血清尿酸水平（mg/dL）NS纈沙坦80mg/HCTZ12.5mg基線治療后氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg基線治療后患者：纈沙坦80mg/日治療4周以上未達標的高血壓患者 (n=25)方案：纈沙坦80mg隨機轉換成氯沙坦 50mg/ HCTZ12.5mg (n=11) 或纈沙坦80mg/HCTZ12.5mg (n=14) 并且觀察12周*：p0.05、*：p0.01 vs. baseline患者：血清尿酸正常的原發(fā)性高血壓患者 (n=24)方案：氯沙坦50m

23、gHCTZ12.5mg(n=12） 或替米沙坦40mg/HCTZ12.5mg(n=12）治療4-8周Komatsu O. Ther Res 2010; 31(3) : 375-379. 與其他ARB /氫氯噻嗪相比氯沙坦/氫氯噻嗪不影響尿酸水平氯沙坦通過阻斷URAT抑制尿酸吸收URAT1 阻斷阻斷尿酸重吸收尿酸重吸收URAT1尿酸排出尿酸尿細管細胞腎小管氯沙坦尿酸重吸收腎小管上皮細胞Enomoto S et al.Nature2002;417(6887):447-52.海捷亞初始治療中度高血壓耐受性良好Li Y, et al. IJCP. 2003; 57(8): 673-7.氯沙坦/HCTZ

24、與氯沙坦單藥治療的不良反應相似，患者均能良好耐受，無患者因臨床不良事件退出治療，也未發(fā)生嚴重不良事件臨床不良事件氯沙坦/HCTZ(n=89)氯沙坦(n=90)患者，n(%)一次或更多不良事件藥物相關不良事件嚴重不良事件由于不良事件停藥實驗室不良事件氯沙坦/HCTZ(n=86)氯沙坦(n=87)患者，n(%)一次或更多不良事件藥物相關不良事件嚴重不良事件由于不良事件停藥33(37.1)7(7.9)0028(31.1)3(3.3)1(1.1)2(2.2)12(14.0)8(9.3)01(1.2)17(19.5)7(8.0)00海捷亞初始治療重度高血壓安全性與單藥治療相似Salerno CM, et

25、 al. J Clin Hypertens. 2004;6:614620.氯沙坦/HCTZ的臨床不良事件、嚴重不良事件、腎不良事件(血肌酐升高)(0.5% vs 1.1%)發(fā)生率低于氯沙坦單藥治療氯沙坦/HCTZ(n=393)氯沙坦(n=192)患者數(shù)量一次或更多不良事件藥物相關不良事件嚴重不良事件由于不良事件停藥(43.3)n(%)n(%)由于藥物相關不良事件停藥首次給藥后總臨床不良事件170(6.6)26(15.8)62(1.0)4(1.8)7(0.8)3(52.6)101(8.9)17(16.7)32(3.6)7(3.6)7(1.6)3-9.35(-17.79 to-0.74)估計差異(

26、95%CI)-2.24(-7.52 to 2.12)-0.89(-7.65 to 5.17)-2.63(-6.37 to -0.19)-1.86(-5.66 to 0.76)-0.80(-3.77 to 0.98)ARB/HCTZ降壓療效以及對代謝的影響總結降壓對尿酸的影響監(jiān)修：鳥取大學大學院醫(yī)學系研究科再生醫(yī)療學部門教授 久留一郎ARB/HCTZ12.5mg其他ARB/HCTZARB/HCTZ6.25mg氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg固定復方制劑(FDC)作為降壓一線用藥12ARB/HCTZ是優(yōu)化的聯(lián)合治療組合3內(nèi) 容ARB/HCTZ的降壓療效ARB/HCTZ的安全性ARB/HCTZ的

27、靶器官保護作用4523%9%18%50%僅用50 mg50 mg HCTZ100 mg HCTZ研究治療之外Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.LIFE研究中多數(shù)使用氯沙坦+HCTZ氯沙坦 50 mg或阿替洛爾 50 mg治療2個月后，血壓未達標（140/90 mmHg）的患者加用HCTZ 12.5 mg如果4個月時，血壓仍未充分控制，雙盲治療的氯沙坦劑量100 mg 或100 mg 阿替洛爾12.5 mg HCTZ其他開放藥物 LIFE研究中氯沙坦組68%的患者使用氯沙坦/HCTZ氯沙坦/HCTZ逆轉左室肥厚-18-16-14-12-10-8-6-4

28、-20Cornell ProductSokolow-Lyon相對基線改變值 (%)氯沙坦阿替洛爾P0.0001P0.0001Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.氯沙坦/HCTZ逆轉左室肥厚優(yōu)于氨氯地平相對基線改變值左心室重量(g)左心室重量指數(shù)(g/m2)相對基線改變值P=0.003P=0.01NSNS氯沙坦/HCTZ(50/12.5mg)氨氯地平(10mg)B. Martina et al Cardiology 1999;92:110114J Am Coll Cardiol 2005;45:712-9氯沙坦/HCTZ減少新發(fā)房顫33% P0.0010612182430364248546066012345678時間 (月)初次事件病人比例 (%)氯沙坦阿替洛爾氯沙坦/HCTZ(50/12.5mg)+氯沙坦(50mg)氯沙坦(100mg)Masanori Abe et al. Pharmacotherapy 2009;29(9):10611072)-10高血壓伴CKD患者尿蛋白肌酐比相對基線改變 (%)