第12章腫瘤免疫

1、第12章腫瘤免疫腫瘤免疫腫瘤免疫學（tumor Immunology）是研究腫瘤的抗原性，機體的免疫功能與腫瘤發(fā)生，發(fā)展的相互關系，機體對腫瘤的免疫應答及其抗腫瘤免疫的機制，腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學。腫瘤免疫治療的發(fā)展早在上個世紀初就曾有人設想腫瘤細胞可能存在著與正常組織不同的抗原成分，通過檢測這種抗原成分或用這種抗原成分誘導機體的抗腫瘤免疫應答，可以達到診斷和治療腫瘤的目的，但這方面研究在以后的幾十年中沒有取得明顯的進展。直到 50 年代，由于發(fā)現(xiàn)了腫瘤特異性抗原以及機體免疫反應具有抗腫瘤作用，免疫學在腫瘤的診斷和治療上的應用才引起了重視。60 年代以后，大量的體外實驗證明，腫瘤患者的

2、淋巴細胞、巨噬細胞和細胞毒抗體等均有抗腫瘤效應。腫瘤免疫治療的發(fā)展70 年代單克隆抗體的問世，推動了腫瘤免疫診斷技術和腫瘤免疫治療的發(fā)展。80 年代中后期，隨著分子生物學和免疫學的迅速發(fā)展和交叉滲透，對腫瘤抗原的性質(zhì)及其呈遞過程，抗體的抗腫瘤免疫機制等有了新的認識，推動了腫瘤免疫的發(fā)展同時也促進了腫瘤免疫診斷與治療的應用。第一節(jié) 腫瘤抗原腫瘤抗原是指細胞惡性變過程中出現(xiàn)的新抗原（ neoantigen ）物質(zhì)的總稱。細胞惡性變過程中由于基因突變或正常靜止基因的激活都可以產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)分子。這些蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)降解后，某些降解的短肽可與 MHC 類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中結合，并共表達于細胞表面，成為被 C

3、D8+CTL 識別和殺傷的腫瘤特異抗原。另外，某些細胞在惡性變后，可使正常情況下處于隱蔽狀態(tài)的抗原決定簇暴露出來成為腫瘤相關抗原，可被 B 細胞識別產(chǎn)生抗腫瘤抗體。腫瘤特異抗原腫瘤相關抗原一、根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類法腫瘤特異抗原腫瘤特異抗原（tumor specific antigen，TSA）是指只存在于某種腫瘤細胞表面而不存在于正常細胞的新抗原。腫瘤相關抗原腫瘤相關抗原（tumor-associated antigen，TAA）是指一些腫瘤細胞表面糖蛋白或糖脂成分，它們在正常細胞上有微量表達，但在腫瘤細胞表達明顯增高，此類抗原一般可被 B 細胞識別并產(chǎn)生相應的抗體。化學或物理因素誘發(fā)的腫

4、瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)腫瘤抗原胚胎抗原腫瘤相關抗原二、根據(jù)腫瘤發(fā)生的分類法 第二節(jié) 抗體抗腫瘤免疫的機制 抗體抗腫瘤免疫的機制機體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生有密切關系，當宿主免疫功能低下或受抑制時，腫瘤發(fā)生率增高。正常機體每天有許多細胞可能發(fā)生突變，并產(chǎn)生有惡性表型的腫瘤細胞，但一般都不會發(fā)生腫瘤。對此，Burnet提出了免疫監(jiān)視學說，認為機體免疫系統(tǒng)通過細胞免疫機制能識別并特異地殺傷突變細胞，使突變細胞在未形成腫瘤之前即被清除。但當機體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細胞時，則可形成腫瘤。免疫監(jiān)視腫瘤發(fā)生后，機體可通過免疫效應機制發(fā)揮抗腫瘤作用。機體抗腫瘤免疫的機制包括細胞免疫和體液免疫兩方面。一

5、般認為，抗體并不是抗腫瘤的重要因素，細胞免疫是抗腫瘤免疫的主要方式。體液免疫通常僅在某些情況下起協(xié)同作用。對于大多數(shù)免疫原性強的腫瘤，特異性免疫應答是主要的，而對于免疫原性弱的腫瘤，非特異性免疫應答可能具有更主要的意義。一、體液免疫機制激活補體系統(tǒng)溶解腫瘤細胞 細胞毒性抗體（IgM ）和某些 IgG 亞類（ IgG1,IgG3 ）與腫瘤細胞結合后，可在補體參與下，溶解腫瘤細胞。抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用 IgG 類抗體能使多種效應細胞如巨噬細胞， NK 細胞，中性粒細胞等發(fā)揮 ADCC 效應，使腫瘤細胞溶解?？贵w的調(diào)理作用 吞噬細胞可通過其表面 Fc 受體而增強吞噬結合了抗體的腫瘤細胞，具

6、有這種調(diào)理作用的抗體是 IgG 類。體液免疫機制抗體封閉腫瘤細胞上的某些受體 例如轉鐵蛋白可促進某些腫瘤細胞的生長，其抗體可通過封閉轉鐵蛋白受體，阻礙其功能，從而抑制腫瘤細胞的生長?？贵w使腫瘤細胞的粘附特性改變或喪失 抗體與腫瘤細胞膜抗原結合后，可修飾其表面結構，使腫瘤細胞粘附特性發(fā)生改變甚至喪失，從而有助于控制腫瘤細胞的生長和轉移。 二、細胞免疫機制 T 細胞 NK 細胞巨噬細胞 （一） T 細胞T 細胞介導的免疫應答反應起重要作用?？乖旅舻?T 細胞能特異地殺傷，溶解帶有相應抗原的腫瘤細胞，并受 MHC 限制?？砂?MHC I類抗原限制的 CD8+細胞毒性 T 細胞（ CTL ）和 M

7、HC II 類抗原限制的 CD4+輔助性 T 細胞（ TH ）。若要誘導激活 T 細胞介導的抗腫瘤免疫反應，腫瘤抗原須在細胞內(nèi)加工成腫瘤肽，然后與 MHC I類分子結合共表達于腫瘤細胞表面，而被 CD8+CTL 識別?；蛘呦葟哪[瘤細胞上脫落下，然后由抗原呈遞細胞（ APC ）攝取，加工成多肽分子，再由細胞表面的 MHC II類抗原分子呈遞給 CD4+ TH 細胞。激活 T 細胞需要雙重信號刺激， T 細胞抗原受體與腫瘤抗原結合后，提供 T 細胞活化的第一信號，由 APC 上的某些分子如細胞間粘附分子，淋巴細胞功能相關抗原，血管細胞粘附分子等與 T 細胞上相應的受體結合后，可向 T 細胞提供活化

8、的第二信號。CD8+CTL 殺傷腫瘤細胞的機制有：A：通過其抗原受體識別腫瘤細胞上的特異性抗原，并在 TH 細胞的輔助下活化后直接殺傷腫瘤細胞。B：活化的 CTL 可分泌淋巴因子如干擾素,淋巴毒素等間接地殺傷腫瘤細胞。C：CD4+T 可產(chǎn)生淋巴因子增強 CTL 的功能，并可激活巨噬細胞或其他 APC ，從而參與抗腫瘤作用。（二） NK 細胞NK 細胞是細胞免疫中的非特異性成分，它不需預先致敏即能殺傷腫瘤細胞，其殺傷作用無腫瘤特異性和 MHC 限制性。 NK 細胞是一類在腫瘤早期起作用的效應細胞，是機體抗腫瘤的第一道防線。自然細胞毒細胞是另一類在功能表面標志殺瘤細胞譜方面與 NK 細胞有所不同的

9、抗腫瘤效應細胞，在體內(nèi)抗腫瘤免疫效應中也起一定作用。 （三）巨噬細胞巨噬細胞殺傷腫瘤細胞的機制有以下幾個方面：活化的巨噬細胞與腫瘤細胞結合后，通過釋放溶解細胞酶直接殺傷腫瘤細胞；處理和呈遞腫瘤抗原，激活 T 細胞以產(chǎn)生特異性抗腫瘤細胞免疫應答；巨噬細胞表面上有 Fc 受體，可通過特異性抗體介導 ADCC 效應殺傷腫瘤細胞；活化的巨噬細胞可分泌腫瘤壞死因子（ TNF ）等細胞毒性因子間接殺傷腫瘤細胞。巨噬細胞的殺傷機制第三節(jié) 腫瘤的免疫學檢測腫瘤的免疫學診斷對腫瘤患者免疫功能狀態(tài)的評價乳腺癌腫瘤的免疫學診斷檢測腫瘤抗原 這是目前最常用的腫瘤免疫學診斷法，如AFP的檢測對原發(fā)性肝細胞性肝癌有診斷價

10、值，CEA 的檢測有助于診斷直腸結腸癌，胰腺癌等。檢測腫瘤抗體但對于人類腫瘤特異性抗體的檢測進展不大。腫瘤的放射免疫顯像診斷將放射性同位素如 I131 與抗腫瘤單抗結合后，從靜脈注入體內(nèi)或腔內(nèi)注射均可將放射性同位素導向腫瘤的所在部位，用照相機可以顯示清晰的腫瘤影像，目前已用于臨床診斷是一種有較好前景的腫瘤診斷新技術。第四節(jié) 腫瘤的免疫治療腫瘤的免疫治療是以激發(fā)和增強機體的免疫功能，以達到控制和殺滅腫瘤細胞的目的。免疫療法只能清除少量的，播散的腫瘤細胞，對于晚期的實體腫瘤療效有限，故常將其作為一種輔助療法與手術、化療、放療等常規(guī)療法聯(lián)合應用。 一、非特異性免疫治療非特異性免疫治療是指應用一些免疫

11、調(diào)節(jié)劑通過非特異性地增強機體的免疫功能，激活機體的抗腫瘤免疫應答，以達到治療腫瘤的目的。 T細胞殺傷腫瘤二、主動免疫治療腫瘤的主動免疫治療是指給機體輸入具有抗原性的瘤苗，刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫以治療腫瘤的方法。該法應用的前提是腫瘤抗原能夠刺激機體產(chǎn)生免疫反應。 目前治療用瘤苗有以下幾類：活瘤苗 由自體或同種腫瘤細胞制成，使用時有一定的危險性，較少用。減毒或滅活的瘤苗 自體或同種腫瘤細胞經(jīng)過射線照射，藥物，高低溫等處理可消除其致瘤性，保留其免疫原性與佐劑合用，對腫瘤的治療有一定的療效。異構的瘤苗 自體或同種腫瘤細胞經(jīng)過磺乙酸鹽，神經(jīng)氨酸酶等修飾處理增強了其免疫原性，可作疫苗作用?；蛐揎?/p>

12、的瘤苗 第一將某些細胞因子的基因或 MHC I類抗原分子的基因，粘附分子基因等轉移入腫瘤細胞后，可降低其致瘤性，增強其免疫原性，這種基因工程化的腫瘤疫苗在實驗動物研究中，取得了肯定的效果，人體應用的前景尚待評價。應用腫瘤相關抗原和腫瘤特異性抗原 通過修飾腫瘤細胞，分離TAA，用抗獨特型抗體代替TAA，人工合成多肽TAA，構建TAA的重組病毒，可以在細胞、亞細胞、分子、基因不同水平上制備疫苗，增強TAA的抗原性，誘導抗腫瘤免疫應答。三、被動免疫治療 腫瘤的被動免疫治療是指給機體輸注外源的免疫效應物質(zhì)，由這些外源性效應物質(zhì)在機體內(nèi)發(fā)揮治療腫瘤作用目前主要有以下兩大類：。 抗腫瘤導向治療 過繼免疫療

13、法 抗腫瘤導向治療（生物導彈）利用高度特異性的單克隆抗體為載體，將細胞毒性的殺傷分子帶到腫瘤病灶外，可特異地殺傷腫瘤細胞。放射免疫治療，將高能放射性同位素與單克隆抗體連接，可將放射性同位素帶至瘤灶殺死腫瘤細胞；抗體導向化學療法，抗腫瘤藥物與單抗通過化學交聯(lián)組成的免疫偶聯(lián)物；免疫毒素療法，將毒素與單克隆抗體相連，制備的免疫毒素對腫瘤細胞有特異性的強殺傷活性。常用的毒素常用的毒素有兩類，一類是植物毒素，包括蓖麻籽毒素（ RT ），相思子毒素（ abrin ）,苦瓜毒素（ MD ）等。另一類是細菌毒素，包括白喉毒素（ DT ）,綠農(nóng)桿菌外毒素（ PE ）。過繼免疫療法過繼免疫療法（immunotherapy ）是取對腫瘤有免疫力的供者淋巴細胞傳輸給腫瘤患者