《中國慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)更新要點(diǎn)解析

1、 慢性乙型肝炎防治指南 (2015年版)要點(diǎn)更新新流行病學(xué)數(shù)字，看到成就，更看到挑戰(zhàn)20億人曾感染HBV， 2.4億為慢性HBV感染者，每年約有65 萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌 2014 年全國129 歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，14 歲、514 歲和1529 歲人群HBsAg 流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%30%全球肝硬化患者中由HBV引起比例45%全球癌患者中由HBV引起比例慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國數(shù)據(jù)，服務(wù)中國患者新的關(guān)注，給予特殊人群新指

2、南卷首語：全面考慮個(gè)體化治療本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在慢性乙型肝炎診斷、預(yù)防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國數(shù)據(jù)，服務(wù)中國患者新的關(guān)注，給予特殊人群新增術(shù)語乙型肝炎康復(fù)既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 陰性，HBsAb 陽性或陰性，抗

3、-HBc 陽性，HBV DNA 低于最低檢測限，ALT 在正常范圍慢性乙型肝炎急性發(fā)作臨床治愈ALT升至正常上限10倍以上持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg 陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽轉(zhuǎn)、ALT 正常、肝組織學(xué)輕微或無病變慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）新治療目標(biāo)：臨床治愈治療目標(biāo)：最大限度地長期抑制HBV 復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。對于部分適合的患者盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg 消失，并伴有ALT 復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善 HBeAg 陽性與HBeA

4、g 陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg 陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT 復(fù)常，并伴有HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA 檢測不到)基本理想治療終點(diǎn)滿意慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）如何臨床治愈 重新認(rèn)識(shí)患者哪些人群更容易實(shí)現(xiàn)臨床治愈？哪些人群更容易實(shí)現(xiàn)停藥？哪些人群更容易實(shí)現(xiàn)停藥后不復(fù)發(fā)？哪些人群更易實(shí)現(xiàn)s抗原轉(zhuǎn)陰？EFFORT研究1：基線ALT2ULN，HBV DNA9log copies/ml且2

5、4周HBV DNA2 x ULN2 x ULN1 x ULN1 x ULN2 x ULN2 x ULN2 x ULN2 x ULN肝組織活檢或無創(chuàng)性檢查ALT2 x ULN時(shí)ALT2 x ULN時(shí)ALT正?；? x ULN時(shí)ALT正常或1 x ULN時(shí)ALT2 x ULN時(shí)ALT2 x ULN時(shí)ALT2 x ULN時(shí)ALT 40歲ALT 正常 或 1-2 x ULNHBV DNA 20,000 IU/mL年齡 40歲ALT正常年齡 30歲HCC/肝硬化家族史ALT 1-2 x ULN, 年齡 30歲ALT正常, 年齡 30歲， HCC/肝硬化家族史HBeAg陰性ALT 1-2 x ULNHBV

6、 DNA 2000 IU/mLALT 正常 或 1-2 x ULNHBV DNA 2000 IU/mL年齡 40歲ALT 1 x ULNHBV DNA 2000 IU/mLALT 1-2 x ULN, 年齡 30歲ALT正常, 年齡 30歲， HCC/肝硬化家族史Lok AS et al. Hepatology. 2009;50:661-2. Liaw YF et al. Hepatol Int. 2012. EASL. J Hepatol.2012;57:167-85慢性乙型肝炎防治指南. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).2015年10月抗病毒治療推薦意見及支持證據(jù)：HBeAg陽性初治“

7、對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN(A1)。對于已經(jīng)開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：如果治療24周后病毒定量300copies/ml, 改用TDF或加用ADV治療118,142(A1)”推薦意見5推薦意見6一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國數(shù)據(jù)，服務(wù)中國患者新的關(guān)注，給予特殊人群新指南充分肯定了優(yōu)化治療的價(jià)值和意義 研究1表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測其長期療效和耐藥發(fā)生率。據(jù)此提出了NAs治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測結(jié)果

8、給予優(yōu)化治療NAs治療中預(yù)測療效和優(yōu)化治療患者特征病毒學(xué)應(yīng)答耐藥率血清學(xué)應(yīng)答LdT早期應(yīng)答好患者24周HBV DAN300copies/ml88.6%5.5%41.3%部分合適的患者應(yīng)最大限度追求HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換1. J Sun, et al. Hepatology. 2014;59:1283-92.臨床研究如何指導(dǎo)臨床實(shí)踐整體人群LDT治療24周應(yīng)答佳的患者LDT治療24周應(yīng)答不佳的患者LDT+ADV聯(lián)合治療LDT單藥治療LDT單藥治療鼓勵(lì)患者繼續(xù)單藥治療,爭取盡早獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及時(shí)調(diào)整治療方案，推薦聯(lián)合治療，實(shí)現(xiàn)持久病毒抑制和極低耐藥率 推薦意見6：核苷(酸)類藥物：建議總療

9、程至少4 年，在達(dá)到HBV DNA 低于檢測下限、ALT 復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3 年(每隔6 個(gè)月復(fù)查一次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)(B1)Chi H,et al.Aliment Pharmacol Ther. 2015 May;41(9):867-76.鞏固治療時(shí)間持續(xù)病毒學(xué)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)比HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，鞏固治療時(shí)間延長至3年納入94例接受NA治療至少一年并可以停藥的患者，開始治療時(shí)患者可能為HBeAg陽性或陰性，停藥時(shí)所有患者均為HBeAg陰性且HBV DNA不可測(200 IU/mL).。鞏固治療定義第一次HBV DNA不可測治療(HB

10、eAg陽性患者HBeAg轉(zhuǎn)陰)至停用NA基線HBV DNA 2ULN24周HBV DNA 6 log10 拷貝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周開始接受NA治療直至產(chǎn)后4周或不治療(對照組363例)，分娩了316/370例嬰兒。所有嬰兒均接受聯(lián)合免疫（25例失訪），隨防至52周*實(shí)際處理分析的結(jié)果。實(shí)際處理分析(on-treatment analysis)，包括方案偏倚的研究對象，但排除治療前退出、失訪或提前終止研究的研究對象新增腎損害患者的處理推薦意見：與時(shí)俱進(jìn)已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者盡可能避免應(yīng)用阿德福韋酯/替諾福韋酯存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者推薦使用替比夫

11、定或恩替卡韋治療(B1)2015 2015 LdT可作為慢性HBV感染合并 腎功能不全或腎臟替代治療患者一線抗病毒藥物。同時(shí)應(yīng)根據(jù) 肌酐清除率調(diào)整劑量 A1 接受TDF或ETV長期治療的患者，應(yīng)每年監(jiān)測腎功能 基于低等級(jí)證據(jù)的選擇性 推薦2015 中國Cai J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2012 Oct;7(10):1561-6.左璐,等.中華肝臟病雜志.2014;22(7):504-508.采用回顧性調(diào)查分析方法，納入符合條件的乙型肝炎肝硬化298例，比較代償期和失代償期患者腎功能不全情況合并腎功能不全患者比例(%)62/29856/2576/41乙肝肝硬化患

12、者中合并腎功能不全#患者達(dá)20.8%2伴腎臟疾病慢乙肝患者人數(shù)眾多*eGFR下降定義為eGFR60ml/min/1.73m2一項(xiàng)大型橫斷面研究，納入6854例中國成人患者進(jìn)行HBV感染與腎功能和蛋白尿的相關(guān)性評(píng)估HBV感染患者(ALT升高)eGFR下降*約為無感染患者的4.07倍1eGFR下降患者比例(%)P=0.05 3/8191/6526#本研究將eGFR90 mL/min/1.73m2者均納入腎功能不全范圍HBV感染患者ESRD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非HBV感染組Chen YC,et al.Kidney Int.2015 May;87(5):1030-8.P0.001P0.001P0.001P

13、0.001P0.001P0.001ESRD累積發(fā)生率(%)一項(xiàng)全國性隊(duì)列研究，于1999年-2010年間在臺(tái)灣納入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例無HBV的對照組患者，旨在探索慢性HBV感染與終末期腎病的相關(guān)性肝硬化患者基線GFR越低，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高基線GFR低的肝硬化患者2年內(nèi)存活率顯著降低基線GFR越低的肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越高Lim YS,et al.J Hepatol.2010 Apr;52(4):523-8. 一項(xiàng)前瞻性研究，1990年至1999年納入837名終末期肝硬化患者，旨在明確肝硬化患者血清鈉以及腎功能對于生存率的影響作用死亡風(fēng)險(xiǎn)生存率年GFR(ml/min/1

14、.73m2) 腎臟病未能早期治療將帶來嚴(yán)重后果1.陳香美,王海燕.中華內(nèi)科雜志.2006;45(6):441-442.2.張曉英.中華保健醫(yī)學(xué)雜志.2010;12(2):158-161.腎臟病早期常起病隱匿、早期癥狀不明顯1知曉率、早期診斷率和治療率均很低1未能及時(shí)進(jìn)行有效治療，最終可發(fā)展為 終末期腎病2必須依賴腎臟替代治療，治療花費(fèi)巨大：透析費(fèi)用約10萬/年/人2治療難度大，治療費(fèi)用高慢乙肝伴腎損害患者的抗病毒治療臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)LdT治療18個(gè)月，患者eGFR較ETV顯著改善LdT組治療18個(gè)月，eGFR較基線均顯著提高所有患者eGFR90(mL/min/1.73m2)eGFR90(mL/

15、min/1.73m2)糖尿病高血壓肝硬化eGFR較基線變化百分比(%)(MDRD)P0.0001P0.0001P0.0001P=0.008P=0.046P0.0001Lee S,et al.Gut Liver.2015 May 13.doi: 10.5009/gnl14297.一項(xiàng)2010年-2012年的真實(shí)隊(duì)列研究，納入116例CHB患者接受替比夫定治療，578例患者接受恩替卡韋治療，均至少治療18個(gè)月，評(píng)估替比夫定與恩替卡韋治療CHB伴潛在合并癥如糖尿病、高血壓和肝硬化的患者的腎小球?yàn)V過率單藥治療治療2年LdT組患者eGFR顯著改善空白對照組LAMADVLdTETV一項(xiàng)中國的前瞻性隊(duì)列頭對

16、頭研究，納入275例慢性HBV感染患者，分別接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韋酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韋0.5mg/d(n=61)治療，未經(jīng)治療患者36例(對照組)，旨在評(píng)估核苷(酸)類似物對慢性乙肝患者eGFR的影響Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654. 治療104周， LdT組的eGFR較基線均顯著提高*：治療104周后與基線相比，P0.001*60-90 90MDRD-eGFR(mL/min)*eGFR較基線變化值 60-90 90CG-eGFR(mL/min)*e

17、GFR較基線變化值 單藥治療治療3年：LdT組eGFR穩(wěn)定提高，ADV組持續(xù)降低，ETV組較基線幾乎無改善血清肌酐較基線變化值(mg/dl) 基于MDRD計(jì)算的eGFR較基線變化值治療3年，基于MDRD LdT組eGFR較基線均顯著提高，ADV組持續(xù)降低治療3年，LdT組血清肌酐較基線均顯著降低，ADV組持續(xù)升高LdTETVLAMADV空白對照組1年2年3年1年2年3年單藥治療一項(xiàng)中國的前瞻性隊(duì)列頭對頭研究，納入275例慢性HBV感染患者，分別接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韋酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韋0.5mg/d(n=61)治療，

18、未經(jīng)治療患者36例(對照組)，旨在評(píng)估核苷(酸)類似物對慢性乙肝患者eGFR的影響Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654. GLOBE研究4年結(jié)果：LdT治療eGFR持續(xù)改善對入組GLOBE延伸研究的患者進(jìn)行分析，研究顯示LdT治療后可改善eGFR，且作用持久eGFR(MDRD)ml/min/1.73m2GLOBE研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲研究，自2003年3月至2004年4月從20個(gè)國家112個(gè)中心入組1370例慢性乙型肝炎患者，1:1隨機(jī)分為替比夫定組(n=680，600mg/qd)與拉米夫定組(n=687，100mg/qd),

19、部分患者入組GLOBE延伸研究，分析該部分患者的eGFR變化n=655n=653n=637周n=511單藥治療Wang Y,et al.J Viral Hepat.2013 Apr;20(4):e37-46.P0.0001P=0.0003P=0.0003LdT組的代償期肝硬化患者(Ishak纖維化評(píng)分3)eGFR顯著改善GLOBE研究2年結(jié)果：Ishak纖維化評(píng)分 3 /4的代償期CHB患者替比夫定 vs. 拉米夫定P=0.0003P0.0001GLOBE研究2年結(jié)果： Ishak纖維化評(píng)分3，且50歲以上的代償期CHB患者替比夫定 vs.拉米夫定Gane Edward, et al. 201

20、3 AASLD Poster 981eGFR mL/min/1.73m2較基線改變值eGFR mL/min/1.73m2較基線改變值單藥治療F3，N=182，N=255F4，N=66，N=80研究人群：GLOBE研究中407例基線肝組織學(xué)Ishak纖維化分級(jí)F3的患者回顧性分析(總研究人群的30%)基線eGFR 為5090 mL/min 的患者，eGFR 的改善在ADV+LdT 組最為顯著 (每月+0.641 mL/min；P0.001) 大型回顧性研究顯示：LdT+ADV可顯著改善患者eGFR，明顯優(yōu)于其他NUCsLee M, et al. J Viral Hepat. 2014 Dec;21(12):873-81.ADV+LdT (n=43) ADV+LAM (n=297)ADV+ETV (n=59)ETV (n=292)ADV (n=140)eGFR(CKD-EPI)變化值(mL/min/1.73m2)治療時(shí)間(月)給藥劑量：ETV 1mg 、LdT 600mg、LAM 100mg 、ADV 10mg聯(lián)合治療ADV+LdT vs 其他四組 P0.001聯(lián)合治療只有替比夫定在聯(lián)合治療方案中提供長期治療的腎臟安全性無論是ETV+ADV還是LAM+ADV方案，均無法逆轉(zhuǎn)ADV導(dǎo)致的eG