糖尿病的藥物治療與進(jìn)展研究生(ppt)課件

1、糖尿病的藥物治療與進(jìn)展研究生(ppt)（優(yōu)選）糖尿病的藥物治療與進(jìn)展研究生概 述糖尿病（diabetes mellitus），是由多種病因?qū)е乱葝u素分泌和（或）利用障礙，引起以慢性高血糖為特征的代謝疾病。1患者人數(shù)（億）32.521.50.501.201.351.752.393.001994年1997年2000年2010年2025年在發(fā)達(dá)國(guó)家上升45，在發(fā)展中國(guó)家上升200糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國(guó)家尤為明顯概 述中國(guó)糖尿病流行情況3.50%3.00%2.50%2.00%1.50%1.00%0.50%0.00%0.67%2.51%3.21%患病率（%)1980年1994年1995年15

2、年上升約4-5倍，現(xiàn)有糖尿病患者3千萬，發(fā)病率約5-6% ，IGT約3-4千萬。其中超過95以上的患者為2型糖尿病概 述糖尿?。―iabetes)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。 糖尿病的流行現(xiàn)狀一、糖尿病在世界的流行現(xiàn)狀 近年來，隨著世界各國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和居民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率及患病率也呈逐年升高的趨勢(shì)，成為威脅人民健康的重大社會(huì)問題，引起各國(guó)政府、衛(wèi)生部門以及廣大醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注和重視。 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)報(bào)道，200

3、6年全世界大約有1.8億人患有糖尿病，2007年糖尿病患者人數(shù)增長(zhǎng)到2.46億，46%為4059歲勞動(dòng)力人口，如不進(jìn)行干預(yù)，這一數(shù)字到2030年可能會(huì)增加一倍以上。其中80集中在中低收入國(guó)家，幾乎半數(shù)的糖尿病死亡發(fā)生于70歲以下的人，55%的糖尿病死亡發(fā)生于婦女。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF)公布的最新數(shù)據(jù)，全球糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)達(dá)到驚人的數(shù)目2.85億，不僅中低收入國(guó)家人民正受到糖尿病蔓延的沖擊，而且工作年齡段的糖尿病患者要比原來預(yù)料的多得多。糖尿病現(xiàn)在影響著7%的世界成年人群。 2型糖尿病患者的大幅增加成為世界范圍內(nèi)的一種負(fù)擔(dān)。市面上的多數(shù)藥物不能解決糖尿病引起的相關(guān)問題；雖然它們能對(duì)胰島

4、素分泌和作用的缺陷進(jìn)行補(bǔ)償，但不能解決分泌細(xì)胞的缺乏（細(xì)胞被破壞）、胰高血糖素血癥、胃排空、胰島素敏感細(xì)胞酶活化/抑制、生理激素的替代或拮抗治療及最終導(dǎo)致糖尿病的二級(jí)并發(fā)癥等問題。此外，也需要減少低血糖、體重增加等現(xiàn)有治療的副作用。 一、糖尿病在世界的流行現(xiàn)狀二、糖尿病在我國(guó)的流行現(xiàn)狀隨著我國(guó)社會(huì)老齡化程度的加重、生活水平改善和不良生活方式所致肥胖人群的增加，糖尿病防治形勢(shì)日趨嚴(yán)峻。自1980年我國(guó)開展第一次糖尿病流行病學(xué)調(diào)查至今，糖尿病患病率已由當(dāng)時(shí)的不足1%增加到目前的10%左右，成為繼腫瘤、心血管病之后的第三大嚴(yán)重威脅人們健康的慢性疾病。在1994年，中國(guó)的糖尿病患者僅有2.5%，而到了

5、2002年，這一數(shù)字已經(jīng)增長(zhǎng)為5.5%，再到了2008年的9.7%，中國(guó)糖尿病患者已經(jīng)經(jīng)歷了觸目驚心的“三級(jí)跳”，由2.5%上升到9.7%，只用了短短的十四年時(shí)間。 二、糖尿病在我國(guó)的流行現(xiàn)狀2010年3月，IDF主席Jean Claude Mbanya教授舉行的媒體發(fā)布會(huì)上，通告了中國(guó)成人糖尿病流行病學(xué)情況，宣布中國(guó)糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)高達(dá)達(dá)9240萬，還有1.482億成人處于糖尿病前期，相比印度的5080萬糖尿病患者，目前我們國(guó)家的患者人數(shù)“已超過印度，成為世界糖尿病流行的中心”。中國(guó)20歲以上的成人糖尿病患病率已達(dá)9.7，而糖尿病前期(空腹血糖受損和糖耐量減低)的患病率已經(jīng)達(dá)15.5% 。

6、我們必須承認(rèn)糖尿病的患病率已大幅的提高，并成為威脅我國(guó)人民身體健康的主要慢性病之一。 我國(guó)糖尿病患病率增加的因素 1、膳食結(jié)構(gòu)改變 2、農(nóng)村人口城市化 3、人口老齡化 4、居民生活方式的改變 5、肥胖和超重的人數(shù)比例增加 綜上所述，糖尿病的患病率增加主要是因?yàn)樯鐣?huì)的發(fā)展、城市化、老齡化和生活方式改變所引起。 概 述糖尿病并發(fā)癥患病率35%30%25%20%15%10%5%0%糖尿病腎病足損害神經(jīng)病變壞疽失明蛋白尿心梗腦卒中概 述臨床分型胰島素分泌異常和靶組織對(duì)胰島素敏感性降低胰島細(xì)胞破壞，使胰島素分泌絕對(duì)不足妊娠期才發(fā)現(xiàn)或才被診斷的糖尿病或糖耐量異常2型NIDDM1型IDDM妊娠期糖尿病其他特

7、殊類型胰島細(xì)胞功能的遺傳缺陷胰島素作用的遺傳缺陷內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病感染、藥物或化學(xué)物質(zhì)等臨 床 表 現(xiàn) metabolic disorder“三多一少”即多尿、多飲、多食、體重減輕 complication急性并發(fā)癥：糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒慢性并發(fā)癥：大血管病變、微血管病變（視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)、心肌組織） 胰島素不足 胰島素抵抗 胰島素拮抗激素增多 葡萄糖利用降低 、 蛋白質(zhì)脂肪合成減少、分解旺盛 血糖升高 消瘦、乏力、生長(zhǎng)遲緩大量葡萄糖尿中排出 滲透性利尿 多食、易饑 多尿 滲透壓升高 口渴、多飲治 療 原 則 原則： 早期治療、長(zhǎng)期治療、綜合治療、 治療措施個(gè)體化

8、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）提出糖尿病現(xiàn)代治療的5個(gè)要點(diǎn)：糖尿病教育、飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療、 血糖監(jiān)測(cè)、 藥物治療治療目標(biāo)：糾正代謝紊亂，消除糖尿病及其相關(guān)問題的癥狀，防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)壽命，降低病死率，提高生活質(zhì)量。Pharmacol Rev. 2012 Apr;64(2):188-237. Epub 2012 Mar 8. 目前，有近1000種藥物可用于治療糖尿病，對(duì)其中約180種進(jìn)行了深入研究（通過臨床研究），它們中的一些直接影響酶的活性，一些影響病理生理途徑，還有一些通過G-蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用。此外，還應(yīng)用了免疫學(xué)方法和反義策略。許多藥物衍生于生理物質(zhì)（激素），從而改善它們的動(dòng)力

9、學(xué)和選擇性。還有一些藥物通過生理或病理生理機(jī)制中對(duì)新發(fā)現(xiàn)的靶標(biāo)進(jìn)行篩選而獲得。在一些領(lǐng)域，治療取得了很大的進(jìn)步（例如，腸促胰島素），在另一些領(lǐng)域卻沒有取得明顯的進(jìn)步（如葡萄糖激酶激活劑），還有一些領(lǐng)域不建議作進(jìn)一步的研究。在所有科學(xué)領(lǐng)域均給出了這些藥物對(duì)糖尿病影響的結(jié)論。對(duì)尚未發(fā)現(xiàn)藥物（配體（激動(dòng)劑或拮抗劑）的潛在靶點(diǎn)也進(jìn)行了討論。 2型糖尿病的新藥理學(xué)治療方法常用藥物治療特點(diǎn)insulin1sulfonylureathiazolidinedionesbiguanides-glucosidase inhibitor oral antidiabetic drug2口服降糖藥分類磺酰脲類促泌劑非磺

10、脲類促泌劑格列奈類雙胍類-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類GLP-1類似物等糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑 磺脲類 1957 相繼問世二代、三代磺脲類 雙胍類 1957 - 糖苷酶抑制劑 1990 噻唑烷二酮類 1997 GLP-1類似物 2006 DPPIV抑制劑 2007口服降糖藥（年） 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000)口服降糖藥物的作用位點(diǎn)葡萄糖 胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮類藥物胰 島 素（insulin ）pharmacologic actionglycometa

11、bolism促進(jìn)糖原的合成和儲(chǔ)存，抑制糖原的分解和異生，促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，加速其代謝fat metabolism增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)合成，抑制分解protein metabolism增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)合成，抑制分解clinical application1型糖尿病2型糖尿病經(jīng)飲食和口服藥物治療無效糖尿病發(fā)生急性并發(fā)癥時(shí)繼發(fā)性糖尿病胰 島 素（insulin ）adverse reaction低血糖反應(yīng)（hypoglycemia reaction）過敏反應(yīng)（anaphylactic response）耐受性（tolerance）皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮胰 島 素（insul

12、in ）2型糖尿病胰島功能尚存，且經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)治療無效者發(fā)病時(shí)非肥胖者可做首選磺酰脲類（sulfonylurea）clinical application磺脲類藥物的種類格列本脲（優(yōu)降糖）格列齊特（達(dá)美康）格列吡嗪（美吡噠）格列喹酮（糖適平）格列美脲（亞莫力、萬蘇平） 低血糖：多見于肝腎功能不全和老年患者，尤其是長(zhǎng)效作用的氯磺丙脲、格列本脲等 其他：胃腸道反應(yīng)，肝功能損害，溶血性貧血，血小板減少，皮疹，膽汁淤積性黃疸等adverse reaction磺酰脲類(sulfonylurea)雙胍類（biguanides）clinical application輕癥糖尿病，尤其適宜于肥胖及飲食運(yùn)動(dòng)療法

13、無效者1型病人和2型糖尿病人使用胰島素來治療時(shí)，雙胍類可與之聯(lián)合使用2型糖尿病人經(jīng)飲食加磺脲類降糖藥治療后，血糖仍然控制不滿意時(shí)，可加用雙胍類降糖藥雙胍類（biguanides）減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明，包括噻唑烷二酮類（thiazolidinediones） 主要是水腫有心衰和肝臟疾病者禁用 2型糖尿病，尤其胰島素抵抗明顯者clinical applicationadverse reaction噻唑烷二酮類羅格列酮（Rosiglitazone）吡格列酮（Pioglita

14、zone ）-糖苷酶抑制劑 -glucosidase inhibitorclinical application肥胖或非肥胖糖尿病患者均適用降低餐后血糖作用比空腹血糖更強(qiáng)可與飲食、運(yùn)動(dòng)及其他降糖藥物聯(lián)合使用無嚴(yán)重的不良反應(yīng)：對(duì)肝、腎無影響-glucosidase inhibitor阿卡波糖伏格列波糖米格列醇-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖-格列奈類藥物（glinides）瑞格列奈（諾和龍）那格列奈（唐力）大型德國(guó)研究證實(shí)：瑞格列奈對(duì)未使用過口服降糖藥的患者整體血糖控制效果顯著International Journal of Obesity 2

15、000; 24 (Suppl 3): S38-S44.*p = 0.0001HbA1c空腹血糖餐后血糖使用諾和龍后 使用諾和龍前 2468101214%05985名患者2468101214mmol/l 0*50100150200250mg/dl瑞格列奈改善早相優(yōu)于磺脲類過依，寧光等.中華內(nèi)分泌代謝雜志2005年：21（3）206-210IVGTT（靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)）05101520250306090120150180時(shí)間（min）303540胰島素（mU/L）格列吡嗪 5mg瑞格列奈0.5mg 格列吡嗪控釋片 5mg 格列本脲 2.5mg安慰劑 瑞格列奈嚴(yán)重低血糖罕見的原因 1.Adapte

16、d from DCCT Research Group, 19962.Schmitz O, Lund S, Anderson PH, Jonler M, Porksen N. Diabetes Care 2002;25(2):342-63. 諾和龍藥品說明書4. W Aldhahi, et al. J Clin Endocrinol Metab2004; 89: 45534557餐前劑量從0.5-4mg可調(diào)節(jié)范圍廣瑞格列奈隨餐服藥沒有漏餐低血糖漏餐低血糖發(fā)生率為0Damsbo P, et al., Diabetes Care1999;22:789-794 瑞格列奈獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)減少低血糖發(fā)生諾

17、和龍藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)起效時(shí)間：30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期： 1小時(shí)4-6小時(shí)被清除快進(jìn)快出的特點(diǎn)可以恢復(fù)早相胰島素分泌有效的降低了血糖波動(dòng)低血糖更少發(fā)生產(chǎn)品說明書服藥后時(shí)間(分鐘)01002002520151050300400 (ng/ml)瑞格列奈濃度極少經(jīng)腎臟代謝，不易發(fā)生低血糖參見FDA(美國(guó)食品藥物管理局)、EMEA(歐洲藥物評(píng)審局)、SFDA(中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局)批準(zhǔn)的產(chǎn)品說明書極少經(jīng)腎臟代謝代謝產(chǎn)物沒有降糖活性第一個(gè)被FDA去除腎功能不全禁忌癥的口服降糖藥瑞格列奈格列本脲 格列齊特 那格列奈 格列吡嗪 8%50%60-70% 85% 90%204060800100（%）經(jīng)尿液

18、排出率瑞格列奈的臨床應(yīng)用小結(jié) 全面降糖：顯著降低HbA1c的同時(shí)有效控制餐后及空腹血糖； 安全降糖：罕見嚴(yán)重低血糖；服藥方式靈活；劑量調(diào)節(jié)范圍廣；腎臟安全性好瑞格列奈的不良反應(yīng) 瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖*，通過給碳水化合物較容易糾正。* 參考SFDA批準(zhǔn)的藥品說明書胰島素抵抗胰高糖素抑制不足細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足細(xì)胞功能異常2型糖尿病現(xiàn)有治療選擇DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40未解決未解決二甲雙胍格列酮類磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑胰高血糖素樣肽-1( GLP-1）

19、類似物利拉魯肽（Liraglutide）艾塞那肽（Exenatide）腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平GLP-1 = 胰高血糖素樣肽1：GIP = 葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版權(quán)所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 經(jīng)允許引自：Creutzfeldt W. Diabetologia.

20、1979;16：7585.版權(quán)所有 1979 Springer-Verlag. 13胰腺腸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào) 葡萄糖激素信號(hào) GLP-1 GIP胰高血糖素（GLP-1） 胰島素 （GLP-1,GIP）神經(jīng)信號(hào)細(xì)胞細(xì)胞腸促胰島激素GLP-1和GIP的作用由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌 (回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)細(xì)胞釋放胰島素以葡萄糖依賴的模式抑制細(xì)胞分泌胰高糖素，從而抑制肝糖輸出在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)細(xì)胞釋放胰島素在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素樣肽1）GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）Adapted

21、from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療: 作用機(jī)制DPP-IV=dipe

22、ptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1 (9-36)進(jìn)餐活性GLP-1 (7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4 酶 GLP-1 類似物利拉魯肽：每日注射一次的GLP-1類似物Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794抗體滴度升高的患者的比例 利拉魯肽

23、1 020406080100艾塞那肽 + 二甲雙胍243%8.6%利拉魯肽與人GLP-1高度同源97% 氨基酸序列與人同源 53% 氨基酸序列與人同源Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 人 GLP-1利拉魯肽艾塞那肽新型降糖藥物：二肽基肽酶-4 （DPPIV）抑制劑DPPIV：可裂解GLP-1，導(dǎo)致GLP-1迅速水解GLP-1DPPIVGLP-1無活性產(chǎn)物DPPIV抑制劑目前常見：Januvia 捷諾

24、維（磷酸西格列?。〥PP- 4抑制劑西格列汀的作用機(jī)制 活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放 餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1) 肝糖生成胃腸道DPP-4 酶失活的GLP-1X西格列汀(DPP-4 inhibitor)腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1& GIP) 葡萄糖依賴性的 葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.西格列汀可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用Be

25、ta cellsAlpha cells 外周組織對(duì)葡萄糖的攝取DPP-4 抑制劑與GLP-1類似物的差異 DPP-4 酶 抑制劑GLP-1類似物作用機(jī)制抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平合成肽， 有類似腸促胰島激素的作用促進(jìn)胰島素分泌+降低胰高血糖素+惡心/ 嘔吐-+體重減輕+給藥途徑口服注射DPP- 4抑制劑獲批概況公司DPP-4抑制劑美國(guó)歐洲中國(guó)MSDJANUVIA（Sitagliptin） 2006年10月 2007年4月 2009年JANUMETSita/Met FDC 2007年4月 2008年7月NovartisGalvus（Vildagliptin）X2007年9月,11月撤

26、回,改100mg qd為50mg BidGalvus FDCX 2007年11月TakedaAlogliptin Alogliptin FDCBMS / AZSaxagliptin Saxagliptin FDC2009年7月其他2008 年ADA涉及十多種DPP-4抑制劑的研究報(bào)道Januvia（捷諾維-西格列汀）是全球第一個(gè)上市的DPP-4抑制劑捷諾維(西格列汀)2006年10月獲得FDA批準(zhǔn)，2007年3月獲得EU批準(zhǔn)2009年9月29日獲得SFDA批準(zhǔn)在全球80多個(gè)國(guó)家上市，全球處方量超過2200萬份葡萄糖水平依賴性血糖調(diào)節(jié)作用無低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加；無體重增加強(qiáng)效，高度選擇性DPP-4酶抑

27、制劑研究設(shè)計(jì)薈萃12個(gè)IIb和III期研究的安全性數(shù)據(jù)單藥治療研究 (n=5)聯(lián)合治療研究 (n=6)在現(xiàn)有治療（二甲雙胍，吡格列酮，磺脲，磺脲+二甲雙胍，或二甲雙胍+羅格列酮）基礎(chǔ)上加用西格列汀 起始聯(lián)合治療 (n=1)西格列汀和二甲雙胍分析中患者（6139）被分為2組西格列汀組: 患者接受西格列汀100 mg/day單藥治療或與另一口服降糖藥聯(lián)用 (西格列汀 100 mg qd 或 50 mg bid)非暴露組: 患者未服用西格列汀 (PBO, MET, PIO, SU, SU + MET, or ROS + MET)AHA=antihyperglycemic agent; MET=met

28、formin; PBO=placebo; PIO=pioglitazone; ROS=rosiglitazone; SU=sulfonylurea.Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central.西格列汀安全和耐受性薈萃分析低血糖和體重增加西格列汀均低于非暴露組Sitagliptin N=3415 n (%) Nonexposed N=2724n (%)Between-Groups Difference,% (95% CI)a任一組中3%的臨床不良事件腹瀉170 (5.0)144 (

29、5.3)0.3 (1.4, 0.8)支氣管炎 135 (4.0)83 (3.0)0.9 (0.0, 1.8)流感145 (4.2)127 (4.7)0.4 (1.5, 0.6)鼻咽炎244 (7.1)162 (5.9)1.2 (0.1, 2.4)上呼吸道感染265 (7.8)228 (8.4)0.6 (2.0, 0.8)尿道感染134 (3.9)100 (3.7)0.3 (0.7, 1.2)低血糖b117 (3.4)296 (10.9)7.4 (8.8, 6.1)關(guān)節(jié)痛113 (3.3)92 (3.4)0.1 (1.0, 0.8)背痛142 (4.2)108 (4.0)0.2 (0.8, 1.

30、2)非暴露組高于西格列汀組的不良事件體重增加12(0.4)20(0.7)-0.4(-0.8, -0.0)aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” represents rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero, respectively. bIncludes

31、 studies in which a sulfonylurea was an active comparator or a background agent. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. 西格列汀安全和耐受性薈萃分析糖尿病合理用藥原則二甲雙胍腸溶片比普通片消化道反應(yīng)輕，應(yīng)餐時(shí)或餐后服用。胰島素促泌劑（磺脲類和格列奈類）會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖，其他類單獨(dú)使用很少引起低血糖。有腎臟病變的最好選用通過膽道排泄的藥物（如格列喹酮-糖適平、瑞格列奈-諾和龍）聯(lián)合用藥循序漸進(jìn)用

32、藥（特別是雙胍類或阿卡波糖等）胰島素促泌劑的使用種類：磺脲類（5種）、 非磺脲類（格列奈類2種）區(qū)別：作用在胰島細(xì)胞上的位點(diǎn)不同，胰島素分泌高峰和持續(xù)的時(shí)間不同聯(lián)合應(yīng)用： 2型糖尿病患者，仍有一定的胰島素分泌功能，在用非促胰島素分泌劑餐后血糖尚未控制的病人。 用于中、長(zhǎng)效胰島素或超長(zhǎng)效胰島素類似物基礎(chǔ)血糖基本達(dá)標(biāo)后，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者磺脲類特點(diǎn)格列苯脲 降糖作用最強(qiáng)，半衰期最長(zhǎng)，唯一一個(gè)代謝產(chǎn)物仍有降糖活性。常見為非法制劑中的添加劑格列喹酮 95%從腸道中排出，可用于輕度腎功能不全患者格列美脲 作用時(shí)間長(zhǎng)，可增加胰島素敏感性和受體后效應(yīng)，但不能用作增敏劑緩控釋制劑 通過緩控釋技術(shù)，達(dá)到長(zhǎng)效降糖

33、作用，瑞易寧不能掰開服用，達(dá)美康緩釋片可以掰開磺脲類降糖藥服用特點(diǎn)品種規(guī)格極量（片/天）用藥時(shí)間特點(diǎn)格列苯脲2.56餐前半小時(shí)半衰期長(zhǎng)格列吡嗪56餐前半小時(shí)短效格列齊特804餐前半小時(shí)中效格列喹酮306餐前半小時(shí)代謝特點(diǎn)格列美脲24早餐前10分鐘長(zhǎng)效瑞易寧56早餐前10分鐘長(zhǎng)效格列齊特緩釋304早餐前10分鐘長(zhǎng)效磺脲類藥物的不良反應(yīng) 磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖 老年人慎用，個(gè)體差異較大 體重增加（高胰島素血癥） 5%的胃腸道反應(yīng) 皮膚瘙癢、斑丘疹 少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:195.磺脲的結(jié)構(gòu)共性導(dǎo)致無法克服的缺陷OSO

34、OHNHNONNHNOSOOHNHNOOHNOSOOHNHNHNOSOOOHNHNOCI甲苯磺丁脲格列吡嗪格列美脲格列本脲磺脲基團(tuán)與SUR1結(jié)合慢，解離慢甲磺丁脲（甲糖寧）格列齊特(達(dá)美康)格列喹酮(卡瑞林)格列吡嗪(美吡達(dá))格列本脲(優(yōu)降糖)格列美脲(伊瑞)治療藥物的相互作用普萘洛爾能阻斷糖原分解，延長(zhǎng)胰島素作用阿司匹林抑制糖異生，增強(qiáng)胰島素作用促胰島素分泌劑與胰島素合用，增強(qiáng)降糖作用雙胍類與胰島素合用，可使IDDM不穩(wěn)定的血糖平穩(wěn)糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、腎上腺素、甲狀腺素、雌激素等可拮抗胰島素作用胰島素的藥物相互作用與抗凝藥合用，可增強(qiáng)其抗凝血作用，導(dǎo)致出血傾向西咪替丁可增加雙胍類藥物的生物

35、利用度，減少腎清除率與胰島素合用，降血糖作用加強(qiáng)治療藥物的相互作用雙胍類的藥物相互作用水楊酸類、磺胺類、保泰松、氯霉素、利血平、受體阻滯劑等可以增強(qiáng)其降血糖效應(yīng)。機(jī)制：減少葡萄糖異生，降低磺脲類藥物與血漿蛋白結(jié)合，降低藥物在肝臟代謝和腎排泄等。噻嗪類利尿藥、呋塞米、依他尼酸、糖皮質(zhì)激素等可以降低SUs的降血糖效應(yīng)。機(jī)制：抑制胰島素釋放、或拮抗胰島素作用、或促進(jìn)SUs在肝臟降解等。治療藥物的相互作用SUs的藥物相互作用治療藥物的相互作用與葡萄甘露聚糖合用加強(qiáng)降血糖作用與桉樹屬植物、葫蘆巴、人參、車前草、苦瓜等合用可導(dǎo)致降血糖與闊葉灌木叢類、聚合草、石蠶屬植物、薄荷合用可導(dǎo)致血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高

36、噻唑烷二酮類的藥物相互作用治療藥物的相互作用與磺酰脲類、雙胍類、胰島素合用可出現(xiàn)低血糖，應(yīng)減少藥物劑量避免同時(shí)服用抗酸劑、考來烯胺、腸道吸附劑，消化酶類制劑，以免影響療效服用新霉素可使餐后血糖降低更為明顯-糖苷酶抑制的藥物相互作用常用治療方案評(píng)價(jià)胰島素給藥方式常用劑型給藥方案短 效中 效長(zhǎng) 效皮 下肌 肉靜 脈初期使用或急需控制的患者多用短效，病情穩(wěn)定后用中效或長(zhǎng)效1型糖尿病1型糖尿病類別制劑注射途徑作用時(shí)間(h)給藥時(shí)間開始高峰維持短效正規(guī)胰島素靜注皮下立即0.510.524268急救酮癥酸血癥等飯前0.5h，34次/日中效珠蛋白鋅胰島素皮下246101218飯前0.5h，34次/日低精蛋白

37、鋅胰島素皮下348121824飯前0.5h，34次/日長(zhǎng)效精蛋白鋅胰島素皮下3614202436早飯前1h，1次/日胰島素1型糖尿病胰島素泵（insulin pump）又稱持續(xù)皮下胰島素輸注療法（Continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) 是目前最佳胰島素治療方式， 是運(yùn)用微電腦控制的螺旋泵持續(xù)、精確地向皮下輸注短效或超短效胰島素。目前廣泛使用的是傳呼機(jī)大小、微電腦控制的體外胰島素泵。2型糖尿病 CASE DISCUSSION王先生50多歲，剛被確診為2型糖尿病。他在飲食控制和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)的同時(shí)，還服用醫(yī)生開具的二甲雙胍和羅格列酮。1周后，口干、

38、多飲、多尿等癥狀有所好轉(zhuǎn)，但多次檢查血糖仍未達(dá)標(biāo)。他焦急地向醫(yī)生咨詢，醫(yī)生告訴他要繼續(xù)服藥，到1個(gè)月左右時(shí)，血糖一定能控制好。1個(gè)月后，血糖控制果然滿意。 2型糖尿病口服降糖藥服用時(shí)間 磺 酰 脲 類飯前30分鐘服用雙 胍 類飯后服用-糖苷酶抑制劑進(jìn)食同時(shí)服用噻唑烷二酮類早餐前后均可服藥 2型糖尿病的治療方案新診斷的2型糖尿病患者飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療超重/肥胖非肥胖二甲雙胍或格列酮類或-糖苷酶抑制劑磺脲類或格列奈類或雙胍類或-糖苷酶抑制劑以上兩種藥物之間的聯(lián)合磺脲類或格列奈類+ -糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*血糖控制不滿意血糖控制不滿意血糖控制不滿意非藥物治療口服單藥治療口

39、服藥間聯(lián)合治療口服藥聯(lián)合治療以上兩種藥物之間的聯(lián)合磺脲類或格列奈類+-糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*血糖控制不滿意磺脲類或格列奈類+雙胍類或格列酮類或磺脲類/格列奈類+ -糖苷酶抑制劑血糖控制不滿意血糖控制不滿意口服藥*和胰島素（中效或長(zhǎng)效制劑每日1-2次）間的聯(lián)合血糖控制不滿意多次胰島素*胰島素補(bǔ)充治療胰島素替代治療注：*有代謝綜合征表現(xiàn)者可優(yōu)先考慮；*肥胖、超重者可優(yōu)先考慮使用二甲雙胍或格列酮類；*如胰島素用量較大，可加用非胰島素促分泌劑2型糖尿病的治療方案 Concern is raised in an 86-year-old male with NIDDM, or

40、II diabetes, about the possibility of hypoglycemia when considering the use of an oral hypoglycemic agent. What kind of antidiabetic drugs should be prescribed to such patient? Why? CASE DISCUSSION小 結(jié)1型、2型糖尿病的治療藥物及其應(yīng)用注意事項(xiàng)1型、2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制及臨床用藥關(guān)系 糖尿病的“五駕馬車” 合理飲食科學(xué)運(yùn)動(dòng)糖尿病教育自我監(jiān)測(cè)藥物 糖尿病治療最新進(jìn)展：973科研成果北京地區(qū)臨床應(yīng)用發(fā)布

41、時(shí)間：2012-06-14 17:24新華網(wǎng) 日前，中國(guó)“973計(jì)劃”糖尿病專項(xiàng)科研出成果?！?73生物細(xì)胞重組激活技術(shù)”在北京地區(qū)投入臨床，正式開展臨床收治。經(jīng)治療后，患者不僅可以擺脫藥物依賴及胰島素注射，而且體內(nèi)的各項(xiàng)代謝紊亂得以有效糾正，這對(duì)糖尿病的徹底治愈有重要意義，標(biāo)志著我國(guó)治療糖尿病技術(shù)的重大突破。自開展臨床收治以來，目前已成功治愈120000例糖尿病患者，其中重癥患者約占76%，這在我國(guó)糖尿病疾控史上，刷新了一個(gè)前所未有的紀(jì)錄！進(jìn)展一繼人工胰島素合成后，中國(guó)又一次取得重大成就！“973生物細(xì)胞重組激活技術(shù)”是我國(guó)“973計(jì)劃”糖尿病專項(xiàng)科研工作中研發(fā)的世界首例攻克糖尿病及其并發(fā)癥

42、的最新技術(shù)。1997年3月，中國(guó)政府采納科學(xué)家的建議，決定制定國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃，開展面向國(guó)家重大需求的重點(diǎn)基礎(chǔ)研究，稱為“973計(jì)劃”。糖尿病，也因其在中國(guó)的高發(fā)病率及全球范圍內(nèi)疾病危害的嚴(yán)重性，被國(guó)家973計(jì)劃正式立項(xiàng)研究。自此，在國(guó)家科技部的領(lǐng)導(dǎo)下，由國(guó)家重點(diǎn)糖尿病科研單位北京醫(yī)博堂國(guó)際醫(yī)學(xué)研究院率全國(guó)十余個(gè)課題研究組，從基因、蛋白質(zhì)、遺傳、免疫等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域部署，開始了15年的不懈鉆研。2012年，“973生物細(xì)胞重組激活技術(shù)”經(jīng)過反復(fù)的實(shí)驗(yàn)與修正，終以其適用人群廣、高治愈率及降糖效果的持久性，受到國(guó)際醫(yī)學(xué)界的熱切關(guān)注，一舉斬獲國(guó)際糖尿病醫(yī)學(xué)領(lǐng)域多項(xiàng)大獎(jiǎng)，并被國(guó)家科技部、衛(wèi)生部正式命名為“973生物細(xì)胞重組激活技術(shù)”。這是繼1965年中國(guó)人工合成胰島素以來，又一次在國(guó)際糖尿病醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得舉世矚目的重大成就！進(jìn)展一新技術(shù)突破傳統(tǒng)治療瓶頸，患者從此擺脫藥物控制傳統(tǒng)治療糖尿病的方法有兩種，一是運(yùn)用藥物調(diào)節(jié)殘存胰島細(xì)胞對(duì)血糖的敏感性，促進(jìn)胰島素的分泌；二是外源性補(bǔ)充胰島素。不管哪種治療，都是暫時(shí)性的控制血糖，但始終存在藥物耐受和胰島素依賴等現(xiàn)象，難以徹底根治。更有甚者，患者血糖忽高忽低，更易導(dǎo)致多