因果關(guān)系評價

1、因果關(guān)系評價斯蒂芬 L. Klincewicz2007年11月29日概述 引言 目的和背景 因果關(guān)系評價的因素 優(yōu)點和局限性 因果關(guān)系評價的時限 法規(guī) 因果關(guān)系分級 因果關(guān)系評價的方法 強生公司現(xiàn)階段應(yīng)用 討論和建議 結(jié)論和思考點 參考目錄引言因果關(guān)系評價是對不良事件數(shù)據(jù)的回顧，用來確定藥物與事件之間因果關(guān)系的可能性是藥物導(dǎo)致事件？與藥品的風(fēng)險效益評價相關(guān)聯(lián)全球建立了許多系統(tǒng)用于構(gòu)建和協(xié)調(diào)因果關(guān)系的評價目的不良事件除了其嚴(yán)重性和預(yù)期性外，因果關(guān)系評價在許多法規(guī)里還是規(guī)定的報告標(biāo)準(zhǔn)之一，它有助于決定何時要將新的不良事件增加到安全參考信息里如果一個安全信號被確定，可能會導(dǎo)致修改臨床試驗研究方案或?qū)?/p>

2、臨床試驗是否繼續(xù)產(chǎn)生影響可能導(dǎo)致信號發(fā)生和一個緊急的新的安全問題的出現(xiàn)背景 不良反應(yīng)個例報告的因果關(guān)系評價是從流行病學(xué)1發(fā)展來的.決定因果關(guān)系有5條標(biāo)準(zhǔn)： 1) 關(guān)聯(lián)的一致性 2) 關(guān)聯(lián)的強度 3) 關(guān)聯(lián)的特異性 4) 關(guān)聯(lián)的時間關(guān)系 5) 關(guān)聯(lián)的生物學(xué)似真性因果關(guān)系評價因素 2時間的關(guān)聯(lián)事件的臨床特征藥理學(xué)似真性現(xiàn)存的信息合并用藥基礎(chǔ)/同時發(fā)生的疾病去激發(fā)試驗激發(fā)試驗患者特征和既往病史信息的質(zhì)量優(yōu)點標(biāo)準(zhǔn)化因果關(guān)系評價能做什么 3:降低評估人員的不一致在廣義類別里把關(guān)聯(lián)可能性分類， 例如 “可能的” 或 “很可能的”, 半定量標(biāo)記個例報告 (避免誤解)改善個例評估的科學(xué)基礎(chǔ)和 局限性標(biāo)準(zhǔn)化因果

3、關(guān)系評價不能做什么 : 給予關(guān)聯(lián)可能性精確的定量測定從無效案例中區(qū)分有效案例證明藥物和事件的聯(lián)系將藥物對于不良事件的發(fā)展的作用定量變不確定為確定法規(guī)和指南相關(guān)的參考法規(guī)ICH E2A definitionsEU Clinical Trials Directive FDA Guidance for industryVolume 9: PharmacovigilanceCVMP: Guideline on harmonising the approach to causality assessment for adverse reactions to veterinary medicinal pr

4、oductsCIOMS V CIOMS VI ICH E2A不良事件 (或不利的經(jīng)歷)“患者或臨床試驗受試者在藥品使用過程中發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥的使用有因果關(guān)系” 因此，一個藥品不良事件（AE）可能是任何不利的和非期望的信息（例如異常的實驗室檢查結(jié)果），癥狀或疾病，暫時與藥品的使用相關(guān)連，無論是否被認(rèn)定與此藥品有關(guān)ICH E2A 藥品不良反應(yīng) (ADR)在一個新藥或藥品新用法的批準(zhǔn)前的臨床實踐中，特別是當(dāng)治療劑量沒有被確定時：“所有對藥品有害的和非期望的反應(yīng)，無論任何劑量，都應(yīng)該被認(rèn)為是藥品不良反應(yīng) ”短語“對藥品的反應(yīng)”指在藥品和不良事件之間的因果關(guān)系至少是有合理的

5、可能性，例如：“關(guān)聯(lián)性不能被排除”ICH E2A 藥品不良反應(yīng)(續(xù)上頁)對于上市藥品，被廣泛認(rèn)可的藥品不良反應(yīng)定義是：“藥品在常規(guī)劑量下用于預(yù)防、診斷、治療疾病或改善生機能是出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng) ”EU CTD“對于試驗藥品、由研究者或主辦方判斷為有合理可疑的因果關(guān)系的所有不良事件為不良反應(yīng)。研究者作出的因果關(guān)系評價不能被主辦方降級。如果主辦方不同意研究者的因果關(guān)系評價，那么研究者和主辦方的意見都要被寫進研究報告中”FDA :Guidance for Industry藥物警戒規(guī)范和藥物流行病學(xué)評價March 2005“FDA不推薦任何對于因果關(guān)系的分類方法，但是早先一直使用下

6、面分類“很可能有關(guān)，可能有關(guān)或不太可能”。如果沒有做因果關(guān)系評價，F(xiàn)DA建議因果關(guān)系分類應(yīng)該被詳細(xì)說明和充分描述以幫助理解隱藏的分類邏輯性”VOLUME 9A“當(dāng)認(rèn)為合適評價時，藥品和可疑反應(yīng)間的因果關(guān)系可能性的評價可以開展。所有用于評價這些參數(shù)的方法都應(yīng)該存檔保存。評估人員應(yīng)該就這些評估方法進行培訓(xùn)并對他們的培訓(xùn)進行驗證” VOLUME 9A “.如果醫(yī)療保健專業(yè)人員或上市許可者相信在不良反應(yīng)和藥品間有可能的因果關(guān)系，則不良反應(yīng)是可懷疑的。來自醫(yī)療保健專業(yè)人員可疑的不良反應(yīng)自發(fā)報告應(yīng)該被上報，即使上市許可者不同意報告者的因果關(guān)系評價或者報告者沒有提供因果關(guān)系評價。由治療患者的醫(yī)療保健專業(yè)人員

7、判斷的與藥品無關(guān)的不良事件不應(yīng)該被報告，除非上市許可者有理由相信因果關(guān)系是可能有關(guān)的”VOLUME 9 (PART II)/CVMP 如果可能，因果關(guān)系評價應(yīng)該在ABON-system里做出。根據(jù)此系統(tǒng)，可以作出四種因果關(guān)系分類: Category “A”: 很可能有關(guān) Category “B”: 可能有關(guān) Category “O”: 未分類 (針對沒有足夠信息得出結(jié)論的案例) Category “N”: 不太可能有關(guān)CIOMS V “一個臨床評價應(yīng)該是一個綜合的過程，目的在于:鑒別診斷;確定相關(guān)的診斷流程被實施; 充分考慮引起不良事件的其他原因“這個過程依賴于參照標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療指導(dǎo)或教科書，而且

8、應(yīng)該由合格的醫(yī)療保健專業(yè)人員實施” CIOMS V “決不能在一份個例報告的基礎(chǔ)上確定藥品和不良事件的因果關(guān)系；只有通過對收集來的有潛在信號的不良事件進行持續(xù)的評估才能更好的理解”CIOMS VI“對于個例嚴(yán)重不良事件的因果關(guān)系評價主要用于判定規(guī)定的報告要求而不是臨床分析?！薄癟he CIOMS VI 工作組建議對于嚴(yán)重不良事件，研究者在藥品因果關(guān)系判斷上應(yīng)用簡單的二元判定（有關(guān)或無關(guān)） ” 5因果關(guān)系分類許多分類系統(tǒng)被提議采用，但是目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的國際化命名法被廣泛應(yīng)用的是WHO-烏普薩拉監(jiān)測中心系統(tǒng)6 : 6個因果關(guān)系術(shù)語其它的還包括: EU CPMP ABO 系統(tǒng) 7 Karch-Lasa

9、gna 分類法 8WHO 分類 (1)可疑有關(guān)、不大可能/不太可能有關(guān) （Doubtful/Unlikely）事件或?qū)嶒炇覚z查異常與藥品使用在時間上的關(guān)系是不大可能的（但不是不可能的）疾病或者其他藥品提供了似乎合理的可能的解釋W(xué)HO 分類(2)可能有關(guān)(Possible)事件或?qū)嶒炇覚z查異常，與藥品使用在時間上有合理的關(guān)系也可以由疾病或其他藥品解釋可能缺少停藥后的信息或信息不清楚WHO 分類(3)很可能有關(guān)(Probable)事件或?qū)嶒炇覚z查異常，與藥品使用在時間上有合理的關(guān)系不太可能歸因于疾病或其他藥品在臨床上停藥后有合理的相應(yīng)的反應(yīng)不需要進行激發(fā)試驗（再次給藥） WHO 分類(4)非?？赡?/p>

10、有關(guān)/肯定有關(guān) (Very Likely/ Certain)事件或?qū)嶒炇覚z查異常，與藥品使用在時間上有合理的關(guān)系不能由疾病或其他藥品解釋停藥反應(yīng)有合理性事件有明確的藥理學(xué)的或者現(xiàn)象學(xué)的性質(zhì)一個客觀的特異的醫(yī)學(xué)病癥或是可以識別的藥理學(xué)現(xiàn)象如果必需，再給藥試驗結(jié)果滿意WHO 分類(5)條件的/未分類的(Conditional/Unclassified)事件或?qū)嶒炇覚z查異常需要更多的數(shù)據(jù)進行正確評估附加數(shù)據(jù)在檢查中WHO 分類(6)無法評估/未分類的(Unassessable /unclassified)報告提示為一個不良反應(yīng)由于信息不全或相互矛盾而不能判定數(shù)據(jù)不能被補充或證明屬實公司應(yīng)用公司 vs

11、. WHO-UMC 種類 世界范圍安全數(shù)據(jù)庫 WHO UMC 種類無關(guān) (Not related) 無對應(yīng)種類公司 vs. WHO-UMC 種類世界范圍安全數(shù)據(jù)庫WHO UMC 種類可疑的、不大可能的(Doubtful) 不太可能的(Unlikely)事件或?qū)嶒炇耶惓Ｅc藥品攝入的時間關(guān)系使關(guān)聯(lián)不太可能（不是不可能）疾病或其他藥品提供合理的可能的解釋 公司 vs. WHO-UMC 種類 世界范圍安全數(shù)據(jù)庫 WHO UMC 種類可疑的、不大可能的(Doubtful) 有條件的 / 未分類的(conditional/Unclassified)事件或?qū)嶒炇耶惓Ｐ枰嗟臄?shù)據(jù)以便正確評價公司 vs. W

12、HO-UMC 種類 世界范圍安全數(shù)據(jù)庫 WHO UMC 種類可能的 (possible） 可能的(Possible)事件或?qū)嶒炇耶惓Ｅc藥品攝入的時間關(guān)系合理也可以用并發(fā)疾病或其他藥品作用解釋 停藥信息缺乏或不清楚公司 vs. WHO-UMC 種類 世界范圍安全數(shù)據(jù)庫 WHO UMC 種類很可能的 (Probable) 很可能的 (Probable/likely)事件或?qū)嶒炇耶惓Ｅc藥品攝入的時間關(guān)系合理 不大可能歸因于并發(fā)疾病或其他藥品對停藥的臨床反應(yīng)合理不需要進行激發(fā)試驗公司 vs. WHO-UMC 種類 世界范圍安全數(shù)據(jù)庫 WHO UMC 種類非?？赡?/ 確定的 (Very Likely

13、/Certain） 確定的(Certain)事件或?qū)嶒炇耶惓Ｅc藥品攝入的時間關(guān)系合理 不可能歸因于并發(fā)疾病或其他藥品 對停藥的臨床反應(yīng)合理事件在藥理學(xué)及現(xiàn)象學(xué)方面確定如必要，再激發(fā)試驗滿意決定指南應(yīng)用TRENDS法通過病例的全面回顧作出最終的相關(guān)性評估：時間關(guān)聯(lián)（Temporal relationship） 事件與藥物之間有時間關(guān)聯(lián)嗎？再激發(fā)（ Rechallenge） 再次給藥再激發(fā)試驗中患者反應(yīng)如何？排除（ Exclusion）排除如合并用藥等其他因素了嗎？新發(fā)（ Novelty ）該反應(yīng)以前曾報道或描述過嗎？撤藥反應(yīng)（ Dechallenge ）停藥后該反應(yīng)減輕了嗎？科學(xué)合理性（ Sci

14、entifically plausible ）事件在生物學(xué)及藥理學(xué)方面合理嗎？ 補充參考因果關(guān)系評價方法 有許多因果關(guān)系的評價方法， 可歸為下列3組中9 ：A) 臨床判斷B) 可能性 (Bayes 定理)C) 運算法則(A)臨床判斷臨床醫(yī)生、制藥公司和政府監(jiān)管部門最常采用易于應(yīng)用依賴于醫(yī)學(xué)知識、臨床判斷和“常識法”，但也可被認(rèn)為是“權(quán)威的猜測” 缺乏透明度并易于發(fā)生人為判斷的失誤不一致且不可復(fù)制， 評估者間的異議(B)可能性 Bayes定理是一數(shù)學(xué)定則用來計算有條件可能性Bayesian統(tǒng)計法基于對研究中的事件賦予“前概率” 該信息來源于對疾病患者進行的上市前臨床試驗以及流行病學(xué)研究。按照新信

15、息修正該可能性使之成為“后驗概率” Bayesian 計算的結(jié)果是后驗概率，其范圍從 0% = 非藥物誘導(dǎo)的事件到100% = 確定為藥物誘導(dǎo)的事件(B)可能性 可重復(fù)性和透明性 復(fù)雜的統(tǒng)計 背景信息缺乏或難以獲得 上市前數(shù)據(jù)保密性且科學(xué)界不能得到 BCPNN (Bayesian Confidence Propagation Neural Network) 是一數(shù)據(jù)采集工具，它結(jié)合了Bayesian邏輯學(xué)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu) 10。WHO 在其數(shù)據(jù)庫中評價藥物與不良反應(yīng)關(guān)系的方法學(xué)(C)運算法則有許多運算法則 11 : - 流程圖 - 判定表 - 得分問卷透明的、一致的并且可靠的幫助歸檔和審計缺乏靈

16、活性，并降低了應(yīng)用臨床判斷的能力例子舉例 (I) 法國歸因法1978 第1版 1985 修訂 (法語和英語版） 12唯一有法律地位的歸因法（因果評估法） 13最廣泛采用而且被誤解6個主要的標(biāo)準(zhǔn):3 個用于年表(時序)3 個用于癥狀學(xué) (體征和癥狀)年表 (時序) 分析激發(fā) 很有提示的（非常可能的 ）/一致的（可能的）/ 不可能的去激發(fā) 提示的 （很可能的）/ 非決定的 / 不提示的再激發(fā) 陽性的 (R+) / 陰性的 (R-) / 不可評估的 (R0)激發(fā)、去激發(fā)和再激發(fā)信息輸入3-線路決定表后產(chǎn)生級別： C3 = 提示的（很可能的） C2 = 可能的 C1 = 可疑的、不確定的 C0 = 不

17、一致的（不可能的） 年代學(xué)決策表 激發(fā) 非?？赡?可能的 不可能的再激發(fā) R+ R0 R- R+ R0 R-去激發(fā)很可能的 C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0非決定的 C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0不提示的 C3 C1 C1 C1 C1 C1 C0癥狀學(xué) (體征 & 癥狀) 分析藥理學(xué)可能性 非常提示的/ 一致的其他的非藥物的解釋無 / 可能的實驗室檢查 有著對藥物反應(yīng)的實驗室檢查嗎 : 陽性 (L+) / 陰性 (L-) / 無檢查 (L0)將這些結(jié)果填入有3種可能癥狀學(xué)級別結(jié)果的3-線路決定表中 : S3 = 非常提示的 S2 = 可能的 S1 = 可疑的、不確定的癥狀學(xué)決

18、定表 體征和癥狀 非常提示的 一致的 實驗室檢查 L+ L0 L- L+ L0 L- 替代的解釋缺乏的 S3 S3 S1 S3 S2 S1可能的或現(xiàn)有的 S3 S2 S1 S3 S1 S1 最終的歸因分析將以上2個決定表的結(jié)果輸入到第3個表中得到最終的歸因 ： 癥狀學(xué) S1 S2 S3 年表 C0 I0 I0 I0 C1 I1 I1 I2 C2 I1 I2 I3 C3 I3 I3 I410 = 可疑的、不大可能的 12 = 可能的11 = 可疑的、不確定的 13 = 很可能的 14 = 非?？赡艿睦?(II) 流程圖 14事件與用藥有合理的相關(guān)性嗎？有去激發(fā)嗎？去激發(fā)后事件緩解了嗎？有再激發(fā)

19、嗎？再激發(fā)后反應(yīng)重現(xiàn)了嗎？因果關(guān)系: 非常可能的因果關(guān)系: 不可能的因果關(guān)系: 可能的因果關(guān)系: 可能的事件由現(xiàn)存狀態(tài)引起的嗎?因果關(guān)系: 很可能的因果關(guān)系: 可能的否否是是是否是是是否否否例子 (III) NARANJO藥物不良反應(yīng)可能性等級 ( ADVERSE DRUG REACTION PROBABILITY SCALE，APS)APS是由10個問題組成的短問卷，該問卷系統(tǒng)分析藥物和事件間有助于建立因果關(guān)聯(lián)的不同因素 15每個問題可回答為陽性、陰性或未知/不適用，根據(jù)下表評分，范圍從1 至 +2 ：是否未知分?jǐn)?shù)1) 對該反應(yīng)有結(jié)論性的報告嗎？+1002) 可疑藥物使用后發(fā)生不良事件嗎?+

20、2-103) 停藥或應(yīng)用該藥物拮抗劑后不良反應(yīng)緩解了嗎？+1004) 再次用藥后該不良反應(yīng)重現(xiàn)了嗎？+2-105) 有該藥物外的其他原因能引起該反應(yīng)嗎？-1+206) 應(yīng)用安慰劑后該反應(yīng)重現(xiàn)了嗎？-1+107) 藥物在血中或其他體液中的濃度已知具有毒性嗎？+1008) 反應(yīng)隨劑量增加而加重，或隨劑量減少而緩解嗎？+1009) 該患者以前對同種或同類藥物又過類似反應(yīng)嗎？+10010) 有客觀證據(jù)證實該不良事件嗎？+100NARANJO NARANJO 總分范圍從 4 到13 指示因果關(guān)系強度如下：確定相關(guān)的 或 = 9很可能的 5 8可能的 1 4可疑的、不大可能 或 = 0結(jié)論因果關(guān)系評估是復(fù)

21、雜的決定 19基于以前的討論由于涉及多種因素，所以沒有標(biāo)準(zhǔn)的方法，也可能不會有一個國際認(rèn)可的一致的因果關(guān)系評價方法。當(dāng)前的提議是根據(jù)公司的標(biāo)準(zhǔn)因果關(guān)系定義，應(yīng)用 TRENDS 來支持臨床判斷 。參考文獻1 Jones JK. Determining causation from case reports. In: Strom BL (ed). Pharmacoepidemiology, 4th Edition. Wiley 2005: 557 5702 Shakir SAW. Causality and correlation in pharmacovigilance. In: Talbot

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