AngTie2信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)與視網(wǎng)膜微血管形成

1、Ang/Tie-2信號(hào)傳導(dǎo)體系與視網(wǎng)膜微血管形成【摘要】促血管天生素angipietins,Ang及其受體Tie-2構(gòu)成的Ang/Tie-2信號(hào)傳導(dǎo)體系對(duì)付血管天生angigenesis歷程中血管成熟與不變、調(diào)控血管完備性具有緊張意義。該家屬差異因子對(duì)付血管天生作用差異，并且同一因子對(duì)付血管天生的作用也隨條件的差異而改變。對(duì)付生理和病理狀態(tài)下的視網(wǎng)膜微血管形成，Ang/Tie-2信號(hào)傳導(dǎo)體系起到調(diào)治血管布局的長(zhǎng)期不變性，調(diào)治滲漏的作用，這對(duì)付糖尿病視網(wǎng)膜病變diabetiretinpathy,DR的治療提供了一個(gè)緊張的思緒?！娟P(guān)鍵詞】促血管天生素Tie-2糖尿病視網(wǎng)膜病變0弁言DR是糖尿病Di

2、abetesellitus,D最為常見和嚴(yán)峻的微血管并發(fā)癥之一。DR產(chǎn)生、生長(zhǎng)簡(jiǎn)直切機(jī)制如今尚不非常明晰,但在DR的生長(zhǎng)歷程中，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞end-thelialell,E和周細(xì)胞periyte的凋亡加快，新生血管形成及其滲漏對(duì)付DR的生長(zhǎng)起到了緊張作用。Ang是繼血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF之后創(chuàng)造的又一類內(nèi)皮細(xì)胞特異性的促血管新生因子endtheliu-speifiprangigenifatr，這類細(xì)胞因子與受體Tie-2結(jié)合后構(gòu)成Ang/Tie-2信號(hào)傳導(dǎo)體系,該體系血管天生的歷程中發(fā)揮緊張的調(diào)治作用1，到場(chǎng)調(diào)治血管成熟，維持內(nèi)皮細(xì)胞完備性，是決定血管退行萎縮大概滲漏增殖的緊張因素

3、。在DR的產(chǎn)生、生長(zhǎng)的歷程中起到緊張的作用。1Ang/Tie-2信號(hào)傳導(dǎo)體系構(gòu)成1.1配體Ang家屬成員Ang家屬有4個(gè)成員:Ang-1，Ang-2，Ang-3及Ang-4。此中Ang-1，Ang-2和血管天生干系嚴(yán)密。1.2Ang受體Tie2Tie2是一種酪氨酸激酶樣受體。Zieler等6于1992年從人胎盤中樂成克隆出人的一種新的卵白酪氨酸激酶受體基因TEK/Tie2,險(xiǎn)些與此同時(shí)，Runting和ilks等7一同從老鼠肺DNA文庫(kù)中克隆出老鼠的一種卵白酪氨酸激酶受體基因Tie-2,定位于染色體9p21。如今的研究證明，Tie-2受體是一種含有1122個(gè)氨基酸的跨膜型酪氨酸激酶受體,由胞外

4、區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成，其胞外區(qū)由2個(gè)免疫球卵白樣片斷、3個(gè)富含半胱氨酸區(qū)和3個(gè)纖溶酶重復(fù)序列構(gòu)成，胞內(nèi)區(qū)布局具有酪氨酸激酶活性。如今僅在E和早期造血干細(xì)胞earlyhepietisteell外貌創(chuàng)造Tie-2的表達(dá)8,9。2Ang/Tie-2信號(hào)傳導(dǎo)體系在視網(wǎng)膜血管形成中的作用就如今所知,Tie-2是Ang-1的唯一受體,Ang-1作用的特異性很高。Ang-1結(jié)合Tie-2后便促使其磷酸化,然后通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑完成龐大生理成效。Ang-1與Tie-2受體結(jié)合后,可以或許引起與受體相連的磷脂酰肌醇3-激酶phsphatidy-linstitl、3-kinase,PI3-kinase的亞基

5、P85磷酸化而激活PI3-kinase9,10。隨后活化的PI3-激酶作用于磷酸肌醇脂,進(jìn)步胞內(nèi)1、4、5-三磷酸肌醇和3、4、5-三磷酸肌醇的含量,二者正性調(diào)治絲氨酸/蘇氨酸激酶。蘇氨酸激酶(Akt)結(jié)合磷脂酰肌醇后被磷酸化,磷酸化位點(diǎn)在激活環(huán)Thr308和羧基端Ser473。此中Ser473位點(diǎn)是依靠PI3K磷酸化的11。磷酸化后引起一系列生理變革。2.1Ang/Tie-2信號(hào)傳導(dǎo)體系對(duì)視網(wǎng)膜血管形成的生理作用很多研究效果都表白，Ang/Tie-2體系很大概在視網(wǎng)膜新生血管產(chǎn)生及形成中發(fā)揮緊張作用。Hakett等12報(bào)道無(wú)論是在胚胎視網(wǎng)膜發(fā)育階段或是成人視網(wǎng)膜病理性新生血管形成階段,視網(wǎng)膜

6、外貌和內(nèi)核層Ang-2表達(dá)都增高,提示Ang-2能幫助VEGF促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管形成。Hakett等13的另一項(xiàng)實(shí)行效果提示,在視網(wǎng)膜的血管產(chǎn)生歷程中，由于Ang-2缺陷小鼠視網(wǎng)膜表層血管床發(fā)育耽誤，發(fā)育不完備，在血管形成起作用的中心和深層血管床完全缺如，Ang-2缺陷小鼠還出現(xiàn)玻璃樣血管退行停滯，產(chǎn)生與一種常見天賦非常嬰兒連續(xù)性胎兒血管persistentfetalvasulature,PFV較為雷同的表型。別的，Ueda等14的研究也表現(xiàn)：早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜疾病的視網(wǎng)膜纖維血管膜中有Ang-2，Tie-2表達(dá)增高；并且，早產(chǎn)模子鼠視網(wǎng)膜病變構(gòu)造中Ang-2，Tie-2的RNA表達(dá)升高15。轉(zhuǎn)基因

7、Ang-2缺陷鼠，不成誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管形成13；也提示Ang-2大概與視網(wǎng)膜新生血管形成有關(guān)。在體外的細(xì)胞造就中創(chuàng)造，Ang-1和Ang-2都可以單獨(dú)使牛視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞(BREs)形成管狀布局，且Ang-1，Ang-2均可加強(qiáng)VEGF促BREs形成管狀布局的作用16。Jussen等15通過(guò)體外、內(nèi)實(shí)行都證明，用s-Tie-2-F阻斷Ang/Tie2受體途徑可以按捺低氧所致的視網(wǎng)膜新生血管形成。這些效果都提示，Ang/Tie信號(hào)傳導(dǎo)體系的各個(gè)成員對(duì)視網(wǎng)膜微血管形成起到緊張的促進(jìn)作用。2.2Ang/Tie-2信號(hào)傳導(dǎo)體系成員在DR中的表達(dá)及其對(duì)DR的庇護(hù)作用Takagi等16研究表現(xiàn)：人視網(wǎng)

8、膜血管增殖標(biāo)本中，Ang-2，Tie-2表達(dá)均有升高；且在缺血性視網(wǎng)膜疾病所致的視網(wǎng)膜血管增殖膜中Ang-2，Tie-2表達(dá)顯著高于非缺血性視網(wǎng)膜疾玻支持這一不雅點(diǎn)的別的一些實(shí)行是hiarelli等17于2002年所做測(cè)定，他們測(cè)定了223個(gè)糖尿病D患者的血清AngsAng程度,創(chuàng)造D兒童Ang血清濃度升高，微血管并發(fā)癥與血漿Ang程度明顯相干，恒久嚴(yán)酷操縱血糖能使Ang濃度落落。alaitsi-Puhner等18創(chuàng)造在胰島素依靠性糖尿病IDD中，sAng程度明顯升高，女性的sAng程度高于男性。與此同時(shí)，zaki等19網(wǎng)絡(luò)了30例PDR病例和21例增生性玻璃體視網(wǎng)膜病prliferativevitreretinpathy,PVR患者的玻璃體液，顛末檢測(cè)創(chuàng)造Ang水均勻有所升高。3Ang在DR治療中的預(yù)測(cè)DR早期病理改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜微血管通透性升高，DR生長(zhǎng)到后期，將由NPDR期生長(zhǎng)為以視網(wǎng)膜新生血管和纖維化為特性的PDR期，在PDR期視網(wǎng)膜新生血管引起的滲漏對(duì)患者的視力影響極大，假設(shè)可以或許有用的按捺視網(wǎng)膜新生血管引起的滲漏必將按捺DR的進(jìn)一步生長(zhǎng)。如今的研究表白，Ang-1具有調(diào)治內(nèi)皮之間、內(nèi)皮基質(zhì)之間彼此作用,促進(jìn)血管成熟并維持血管布局，在VEGF等生長(zhǎng)因子的存鄙人,由于其抗凋亡、促內(nèi)皮遷徙的作用,加強(qiáng)了VEG