臨床研究和心力衰竭治療策略

1、關(guān)于臨床研究和心力衰竭的治療策略第一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床治療策略的演變1900s個人經(jīng)驗權(quán)威性教學無對照病例報告病例對照研究臨床試驗以科學為本的病因?qū)W1970s臨床終點研究+ 臨床經(jīng)驗以證據(jù)為本的臨床用藥1995第二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1989年一項震驚整個醫(yī)學界的研究 Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth (在產(chǎn)科使用的226種方法中, 臨床試驗或系統(tǒng)綜述證明): 20% were beneficial (有效: 療效大于副作用) 30% were harmful or of doubtful

2、value (有害或療效可疑) 50% had no RCT evidence available (缺乏隨機試驗證據(jù)) Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford: Oxford University Press, 1989第三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 重 要 啟 示經(jīng)驗是不可靠的. 醫(yī)學干預, 不管新舊, 都應(yīng)接受嚴格的科學評估.應(yīng)停止使用無效的干預措施, 預防新的無效措施引入醫(yī)學實踐.所有醫(yī)學干預都應(yīng)基于嚴格的研究證據(jù)之上.第四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月過去

3、的臨床藥理實驗表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI（Acute Myocardial Infarction ）病人室性心律失常的發(fā)生率。19871988年，歐美多中心合作進行了著名的“心律失常抑制試驗(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial , CAST)”，從選擇的2315例研究對象的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服藥組病死率明顯高于安慰劑對照組(分別為4.5和1.2)，從而否定了這一療法，美國隨即禁止恩卡尼的生產(chǎn)，并限制了氟卡尼的應(yīng)用。臨床證據(jù)-心肌梗死后心律失常是否應(yīng)常規(guī)應(yīng)用I類抗心律失常藥？第五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022

4、年6月慎重、準確和明智地應(yīng)用當前所能獲得的最佳的研究依據(jù)，同時結(jié)合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗、考慮患者的權(quán)利、價值和期望，將三者完美地結(jié)合以制定出患者的治療措施。 循證醫(yī)學 (Evidence Based Medicine,EBM)第六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月循證醫(yī)學的發(fā)展概況1987年，Cochrane 根據(jù)產(chǎn)科RCT結(jié)果，揭示了循證醫(yī)學的實質(zhì) 。1992年，英國成立了英國Cochrane中心；并提出了Evidence-Based Medicine。1993年，成立了國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)1996年，國際著名內(nèi)科學家David L. Sackett明確提出了循

5、證醫(yī)學的定義，并于第二年主編和出版了第一部循證醫(yī)學專著。 1999年，我國在華西醫(yī)科大學成立了中國循證醫(yī)學/Cochrane中心，出版了中國第一部循證醫(yī)學專著。 第七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月循證醫(yī)學意義 1 經(jīng)驗醫(yī)學： 臨床實踐基礎(chǔ)為個體，小樣本，經(jīng)驗，動物實驗或?qū)＜彝普摚灰阅承┡R床指標(短期，軟，無預后指標) 來評價療效。 2 循證醫(yī)學：臨床實踐基礎(chǔ)為群體試驗(隨機，盲法)，觀察長期預后及其結(jié)果。看重結(jié)果，關(guān)注預后(死，事件， 價值) 3 臨床指標 預后指標 如鈣拮抗劑與AMI治療 CAST試驗，B-阻滯劑,米力農(nóng)等治療心衰 4 指導新藥研制：醫(yī)藥結(jié)合 5 指導醫(yī)生醫(yī)療實踐

6、：各種現(xiàn)代治療(溶栓，調(diào)脂) 6 科學治療：效益/價格，效益/風險第八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月傳統(tǒng)醫(yī)學循證醫(yī)學1證據(jù)來源動物實驗、體外實驗等實驗室研究零散臨床研究、過時的教科書臨床研究2收集證據(jù)不系統(tǒng)不全面系統(tǒng)全面3評價證據(jù)不重視重視4判效指標實驗室指標的改變儀器或影像學結(jié)果（中間指標)病人最終結(jié)局（終點指標）5治療依據(jù)基礎(chǔ)研究/動物實驗的推論個人臨床經(jīng)驗當前可得到的最佳臨床研究證據(jù)6醫(yī)療模式疾病/醫(yī)生為中心病人為中心傳統(tǒng)醫(yī)學與循證醫(yī)學實踐模式差異第九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床實踐指南專家討論：臨床疾病及用藥的指導原則；針對每一疾病、病原菌或某一特定藥物等

7、；按照證據(jù)來源等級，對每一種意見提出強烈推薦、推薦、可采用、不用等；證據(jù)來源于系統(tǒng)綜述、研究原著(RCT試驗)、報告、專家意見等。第十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月推薦類別和證據(jù)水平分級推薦類別：類：已證實和(或)一致認為某診療措施有益、有用和有效。類：關(guān)于某診療措施有用性和有效性的證據(jù)尚不一致或存在不同觀點。a類指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點傾向于有用和(或)有效；b類指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點尚不能充分說明有用和有效。類：已證實或一致認為某診療措施無用和無效，在有些病例中可能有害，不推薦使用。證據(jù)水平的分級：A級為證據(jù)來自多項隨機對照臨床試驗或多項薈萃分析；B級為證據(jù)來自單項隨機對照臨床試

8、驗或非隨機研究；C級為專家共識和(或)證據(jù)來自小型研究。 第十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Class I Benefit RiskProcedure/ Treatment SHOULD be performed/ administeredClass IIa Benefit RiskAdditional studies with focused objectives neededIT IS REASONABLE to perform procedure/administer treatmentClass IIb Benefit RiskAdditional studies wit

9、h broad objectives needed; Additional registry data would be helpfulProcedure/Treatment MAY BE CONSIDERED Class III Risk BenefitNo additional studies neededProcedure/Treatment should NOT be performed/administered SINCE IT IS NOT HELPFUL AND MAY BE HARMFULshouldis recommendedis indicatedis useful/eff

10、ective/ beneficialis reasonablecan be useful/effective/ beneficialis probably recommended or indicatedmay/might be consideredmay/might be reasonableusefulness/effectiveness is unknown /unclear/uncertain or not well established is not recommendedis not indicatedshould notis not useful/effective/benef

11、icialmay be harmfulApplying Classification of Recommendations and Level of Evidence 第十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性心力衰竭治療模式的歷史沿革40-60年代心腎模式強心、利尿60-70年代血流動力學強心、利尿、擴血管受體激動劑80年代以后心室重構(gòu)阻滯神經(jīng)體液因子和細胞因子的激活ACEI受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑現(xiàn)在器械及輔助裝置ICDCRT/CRTDLVAD其它將來基因治療 ; 細胞植入/ 再生 ; 異種移植？第十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性心力衰竭治療藥物歷史沿革170

12、0180019002000DiagnosisMercurialdiureticsLoopdiureticsACEiARBsBBs年代第十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 NEWNEW conception (新概念） CSHF是不可逆的終末期過程 結(jié)構(gòu)和功能的內(nèi)源性缺陷 - 可以有真正的生物學改善。NEW strategy （新策略） 短期的血液動力學/藥理學措施長期的、修復性的策略。NEW focus （新焦點） 傳統(tǒng)的強心、利尿、擴血管藥當代的阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系- 統(tǒng)，阻斷心肌重塑。NEW drug combination （新藥物聯(lián)合） 利尿劑、ACEI、受體阻滯劑、地高辛、A

13、LD、ARB。NEW origin treat start （新起始治療點） LVEF45%，NYHA心功能級患者。第十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月心衰治療關(guān)鍵：阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，阻斷心肌重構(gòu)。心衰治療目標：改善癥狀、提高生活質(zhì)量，防止和延緩心肌重構(gòu)發(fā)展，降低心衰的死亡率、住院率。 第十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435.Packer M et al. N Engl J Med. 1996;334:1349-1355.Pitt B e

14、t al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.Moss A et al. N Engl J Med. 1996;335:1933-1940.Abraham WT et al. N Engl J Med. 2002;346:1845-1853.Therapies Demonstrated to Reduce Mortality in Heart FailureACE InhibitorsBeta BlockersAldosterone AntagonistsARBICDCardiac Resynchronization + ICD第十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于20

15、22年6月第十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月流行病學統(tǒng)計顯示我國心衰患病率為0.9%，約有400萬心衰患者；國外統(tǒng)計人群心衰的患病率約1.5%2.0%，65歲以上可達6%10%，且在過去的40年中，心衰導致的死亡增加了6倍 ；病因譜中，冠心病為各病之首，風濕性瓣膜病的比例逐年下降，高血壓病所占比例則漸趨上升；心衰的死亡原因依次為：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。 第二十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Hospital Discharges for CHF第二十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6

16、月第二十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月One-Year Mortality After Admission for First Hospitalization for Heart Failure in 1988-2000%MenWomenSwedberg. ACC 2003第二十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Compensatory changes in heart failureActivation of SNSActivation of RASIncreased heart rateRelease of ADHRelease of atrial natriure

17、tic peptideChamber enlargementMyocardial hypertrophy第二十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Primary Outcomes of ACE Inhibitorsp=0.003vs placebop=0.0036vs placebop=0.30vs placebop=0.002vs placebop=0.019vs placebop=0.128high dosevs low dosep=0.001vs placebo16%8%19%27%Risk reduction8%22%27%CONSENSUSSOLVD(treatment)SO

18、LVD(prevention)AIRESAVEATLASTRACE010203040In Heart Failure第二十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ACE-I Trials in Symptomatic HFMortality %Mortality %ACE-IControlRRChronic HFCONSENSUS 139540.56SOLVD Treatment35400.82Post-MISAVE20250.81AIRE17230.73TRACE35420.78Avg mortality21%25%16%IA全部CHF患者必須應(yīng)用ACEI，包括階段B無癥性心衰和LVEF

19、4045%者，除非有禁忌證或不能耐受，ACEI需終身應(yīng)用第二十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ACEI制劑和劑量 起始劑量目標劑量卡托普利6.25 mg, tid50 mg, tid依那普利2.5 mg, bid10-20 mg, bid福辛普利5-10 mg/d 40 mg/d賴諾普利2.5-5 mg/d 30-35 mg/d培哚普利2mg/d4-8mg/d喹那普利5 mg bid20 mg bid雷米普利2.5 mg/d5 mg bid 或10 mg/d西拉普利0.5 mg/d1-2.5 mg /d苯那普利2.5 mg/d5-10 mg /dIAACEI從小劑量開始,逐漸遞增,

20、直至達到目標劑量ACEI與受體阻滯劑合用有協(xié)同作用 第二十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Eichhorn EJ, JCF. 2000;6(suppl 1):40-46. LVEFTime (months)Biologic EffectPharmacologic Effectb-Blocker Initiatedb-Blocker Discontinued01368b受體阻滯劑對心衰患者射血分數(shù)的影響第二十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Primary Outcomes of Blockers in Heart Fail

21、urep0.0001vs placebop0.001vs placebop=0.0062vs placebop=0.00013vs placeboCIBIS-II Investigators and Committees. Lancet 1999;353:9-13; Colucci W S. Circulation 1996;94:2800-6 (U.S. Carvedilol) MERIT Study Group. Lancet 1999;253:2001-6; Packer M. Circulation 2002;106:2194-9 (COPERNICUS)第三十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)

22、作于2022年6月Beta-blockers in HFcarvedilolMetoprolol XLbisoprololIA所有慢性收縮性心衰，NYHA、級病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無癥狀性心衰或NYHA級的患者(LVEF40%)，均必需應(yīng)用受體阻滯劑，且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。 第三十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月受體阻滯劑制劑 、劑量起始劑量目標劑量酒石酸美托洛爾6.25 mg, tid50 mg, tid琥珀酸美托洛爾12.5-25 mg/d200 mg/d比索洛爾1.25 mg/d 10 mg/d卡維地洛3.125 mg, bid 25 mg, bid極小劑

23、量開始，每24周劑量加倍。起始治療前患者需無明顯液體潴留，體重恒定，利尿劑已維持在最合適劑量。有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時不能應(yīng)用 第三十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月施仲偉.阿替洛爾的無能和某些試驗的尷尬. 中國醫(yī)藥導刊，2005,7(2):122124Bo Carlberg, Ola Samuelsson, Lars Hjalmar Lindholm. Atenolol in hypertension: is it a wise choice?Lancet 2004; 364: 168489阿替洛爾的心臟保護作用？第三十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ARB

24、 mortality trials in heart failure TitlenPopulationTreatment regimenData available (est)LosartanELITE760ACEI-naive, elderly, HF monotherapy, 50 mg qd 1997ELITE II 2600ACEI-naive, elderly, HFmonotherapy, 50 mg qd1999ValsartanVAL-HeFT 5200 ACEI-treated HF combination: ACEI bid, (2000)valsartan, 160 mg

25、 bidCandesartanCHARM I1700ACEI-intolerant EF40%, monotherapy, 4 32 mg qd (2002)NYHA IIIIV CHARM II2300ACEI-treated EF40%, not on ACEI candesartan, 432 mg qd (2002)NYHA IIIV 第三十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ARB Trials in Symptomatic HFELITE I/IIOPTIMAALVALIANTValHeFTCHARMPatientsNYHA II-IVAMI/CHFAMI/CHFNYHA

26、II-IVNYHA II-IVStudy designLosartan or captoprilLosartan or captoprilValsartan, captopril or bothValsartan and ACEICandesartan and ACEIBeta-blocker16%79%70%35%55%MortalityNo differenceCaptopril betterNo differenceNo differenceNo differenceHF hospNo differenceCaptopril betterBoth betterBoth betterBot

27、h betterOtherLosartan better toleratedLosartan better toleratedIncreased creatinine with bothIncreased mortality with beta-blockersDecreased mortality with -blockers; increased K and Cr with both第三十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ARB制劑、劑量藥物*起始劑量推薦劑量坎地沙坦48mg/d32mg/d纈沙坦2040mg/d160mg bid氯沙坦2550mg/d50100mg/d厄貝沙坦1

28、50mg/d300mg/d替米沙坦40mg/d80mg/d奧美沙坦1020mg/d2040mg/d*所列藥物中坎地沙坦和纈沙坦已有一些臨床試驗證實，對降低CHF患者死亡率、病殘率有益 IA不能耐受ACEI的LVEF低下的患者，以減低死亡率和并發(fā)癥 IIbB常規(guī)治療后心衰癥狀持續(xù)存在，且LVEF低下者，可考慮加用ARB 第三十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Primary Outcomes of Aldosterone Blocker in Heart Failurep0.0000vs placebop0.0000vs placebop5.0 or Cr2.5Spironolacto

29、ne 25mg dailyDrug held for K6.0 or Cr4.0Pitt et al. NEJM 1999:341:709.HR 0.70p0.001IB中、重度心衰， 低LVEF需嚴密監(jiān)測腎功能及血鉀第三十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月EPHESUS: Eplerenone for LV Dysfunction after MISelective aldosterone blocker in 6632 patientsPost-MI day 3-14, EF2.5, K5.0Median follow-up 16 monthsRate of deathfrom

30、cardiovascular causes or hospitalizationor cardiovasculareventsPitt et al. NEJM 2003;348:1309.IBAMI后并發(fā)心衰，LVEF40%第三十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Digoxin: Improvement in symptoms but not survivalDigitalis investigation group6800 patientsEF45%Past or current symptoms of HFOn ACEI and diureticsNEJM 1997;336:52

31、5.All-cause mortalityDeath or hospitalization for worsening HFIIa B洋地黃制劑對合并有癥狀的低LVEF心衰患者，可降低因心衰所致的入院率第四十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Study characteristics of included RCTs of CRT and ICD therapy in left ventricular impairment and symptomatic HFLam, S. K H et al. BMJ 2007;335:925第四十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Lam,

32、 S. K H et al. BMJ 2007;335:925Results of Bayesian network meta-analysis of 12 RCTs of device therapies in 8307 patients with left ventricular dysfunction第四十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Probability of best treatment for patients with left ventricular dysfunctionLam, S. K H et al. BMJ 2007;335:925CRT IA竇性節(jié)律

33、，QRS波群120ms，LVEF35%左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD) 55mm最佳藥物治療后心功能仍為NHYA 級或級第四十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Diastolic HF - not been well studied in clinical trialsCCBBBDIU*nitrates*ACEiARB Congestive symptoms BP Ischemia HR LVHAdapted from Chatterjee K. Am J Geriatr Cardiol 2002;11:178-89.CCB = calcium-channel blocker; HR

34、 =heart rate*Use with cautionHow Is It Treated?- By theoretical and empirical evidence第四十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月General Pharmacological Treatment Strategies in HF Angiotensin Converting Enzyme InhibitorSpironolactoneDigoxinNo addedsalt2 gm NaHF clinicsfollow-upCustomizedlifestyle programAsymptomaticM

35、ild/ModSevereRefractoryAngiotensin II Receptor Blocker-Blocker第四十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月心力衰竭患者治療流程圖確定慢性收縮性心力衰竭的診斷（左室心腔擴大，LVEF40%）去除或緩解基本病因和誘因（瓣膜性心臟病對手術(shù)治療做出評定）（冠心病心絞痛或有存活心肌對血運重建做出評定）判斷液體潴留情況 有液體潴留的癥狀和體征 無液體潴留的癥狀和體征 利尿劑 ACE抑制劑 （滴定至病情控制后長期維持，即肺部 （NYHA 、級） 啰音消失、水腫消退、體重恒定） 地高辛 受體阻滯劑（NYHA 、級） （主要為NYHA 、級）

36、醛固酮拮抗劑 （NYHA 級）第四十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Utilization of Evidence-Based Therapies in Heart Failure*Excludes patients with documented contraindications.2300/7883 patients hospitalized with HF; prior known dx of systolic dysfunction HF; outpatient medical regimen.ADHERE Registry Report Q1 2002 (4/01-3/0

37、2) of 180 US hospitals.Presented by GC Fonarow at the Heart Failure Society of America Satellite Symposium, September 23, 2002.LVEF Documented and 0.40*44.31040.96831.90102030405060708090100Outpatient HF MedicationACE InhibitorARB b- BlockerDiureticDigoxinPatients Treated (%)第四十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6

38、月Utilization of Evidence-Based Therapies in Heart Failure at University HospitalsUniversity Hospital Consortium HF Registry: 33 centers, 1239 patients, Year 2000.Outpatient regimen before HF hospitalization in patients with Stage C HF. Unpublished data provided courtesy of Dr GC Fonarow, UCLA Medical Center.69291