創(chuàng)傷性毛細(xì)血管滲漏綜合征(共8頁)

1、創(chuàng)傷性毛細(xì)血管(mo x xu un)滲漏綜合征中華(Zhnghu)急診醫(yī)學(xué)雜志2015-01-28 文章(wnzhng)作者：楊飛 王萬鵬 孫同 文彭飛近年來大量研究從不同方面闡述毛細(xì)血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome,CLS）,但急性創(chuàng)傷時(shí)因患者體循環(huán)、肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)之間存在特殊變化規(guī)律,創(chuàng)傷后繼發(fā)的創(chuàng)傷性毛細(xì)血管滲漏綜合征（trauma-induced capillary leak syndrome,TICS）分期、早期治療與其他原因引起的CLS都有所不同，本文主要就TICS的定義、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療做一綜述。1 定義TICS指手術(shù)或各種嚴(yán)重創(chuàng)傷后，繼發(fā)的

2、毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，通透性增加，血管內(nèi)血漿蛋白等大分子物質(zhì)滲漏到組織間隙，出現(xiàn)低蛋白血癥、有效循環(huán)血量不足，導(dǎo)致低血容量休克、急性腎缺血等的臨床綜合征，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生MOF；與一般的CLS不同，TICS分為出血未控制期、滲漏期和血管再充盈期（恢復(fù)期），因三個(gè)時(shí)期發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn)各不同，治療原則有時(shí)截然相反。2 發(fā)病機(jī)制TICS發(fā)病機(jī)制最大特點(diǎn)是嚴(yán)重創(chuàng)傷后早期大量失血，血清白蛋白嚴(yán)重丟失，血流稀釋。機(jī)體受到創(chuàng)傷發(fā)生應(yīng)激，肝臟大量合成炎癥介質(zhì)，血清總蛋白合成減少13%，大量剩余氨基酸隨血流運(yùn)送至重要臟器和受損傷部位，會(huì)進(jìn)一步加重低蛋白血癥。大量液體將從毛細(xì)血管漏人組織間隙引起水腫，一旦發(fā)生MODS和

3、MOF，此種代謝反應(yīng)還會(huì)進(jìn)一步被放大。此外，嚴(yán)重創(chuàng)傷會(huì)損傷大量軟組織淋巴系統(tǒng)，使其回吸收功能下降，水腫加重，若未及時(shí)糾正，極易引起腹腔間隙綜合征，危及生命。正常生理狀態(tài)時(shí)，白蛋白分子質(zhì)量較大不能直接通過(tnggu)毛細(xì)血管屏障進(jìn)人組織，而水和電解質(zhì)可自由通過毛細(xì)血管屏障進(jìn)人組織間隙。機(jī)體遭遇急性損傷或失血性休克1周后，會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)紊亂；同時(shí)，激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，釋放大量腫瘤壞死因子-ct（TNF-a），白介素-1（IL-1）、IL-2及IL6，血小板活化因子，磷酯酶A2等促炎性細(xì)胞因子，其中TNF-a、IL-1可進(jìn)一步激活多形核白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，刺激釋放氧自由基、蛋白酶等

4、加速花生四烯酸代謝(dixi)并釋放血栓素A2、前列腺素I2等炎性介質(zhì)，形成“瀑布(pb)效應(yīng)”引起全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）。組織受損部位肥大細(xì)胞也會(huì)通過旁分泌方式釋放組胺和緩激肽，改變組織血管通透性，放大全身炎癥反應(yīng)。機(jī)體受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，補(bǔ)體C3a、C5a會(huì)被嗜中性粒細(xì)胞識(shí)別，釋放大量氧自由基或通過NO通路介導(dǎo)，使內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)一些刺激因子如脂多糖發(fā)生作用引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增加毛細(xì)血管滲透性，進(jìn)而改變靜水壓、降低膠體滲透壓、引起組織缺氧。此外，嚴(yán)重創(chuàng)傷毛細(xì)血管通透性改變也容易繼發(fā)形成微血栓，使微血管分流、紅細(xì)胞變形性下降、粒細(xì)胞體功能障礙，這些都會(huì)大大增加MODS，甚至MOF的發(fā)生率。3

5、診斷輸人白蛋白后，測(cè)定細(xì)胞外液菊粉分布容量和進(jìn)行生物電阻抗分析，觀察膠體滲透濃度的改變是診斷TICS的金標(biāo)準(zhǔn)，此方法安全、無創(chuàng)，但因價(jià)格昂貴，不適用于臨床。目前(mqin)診斷TICS主要根據(jù)誘發(fā)因素、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）有嚴(yán)重創(chuàng)傷病史或發(fā)生在手術(shù)后24h內(nèi)，非其他原因所致的血壓進(jìn)行性下降；（2）24h體質(zhì)量增加(zngji)超過3%，全身皮膚黏膜水腫、球結(jié)膜水腫，或伴胸、腹腔積液和心包積液；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查是血漿蛋白降低（15mmHg即出現(xiàn)黏膜缺血，即使通過輸液維持平均動(dòng)脈壓，但內(nèi)臟血流還是減少。腹腔壓力20mmHg時(shí)尿量明顯減少，甚至無尿，同時(shí)大量液體復(fù)蘇引起的再灌注損傷(snsh

6、ng)，會(huì)明顯加重酸中毒，進(jìn)一步增加血管滲透性；腹腔和胸腔壓力升高，因血管受壓，起初血壓顯著上升，但隨著回流血液減少，心輸出量減少及酸中毒加重，血壓將明顯下降。大量補(bǔ)液不僅不能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，反而會(huì)進(jìn)一步減低(jind)血漿蛋白濃度，血漿滲透壓進(jìn)一步下降，靜水壓持續(xù)上升，加重組織水腫，腹水形成，腹腔壓力再升高，形成惡性循環(huán)。若不及時(shí)糾正滲漏，繼發(fā)的腎臟衰竭、呼吸衰竭、腸壞死都可能引起死亡。4.2 肺損傷肺是對(duì)全身性水腫和炎癥反應(yīng)最敏感臟器，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是TICS最常見也是最嚴(yán)重并發(fā)癥，肺部炎癥會(huì)進(jìn)一步加重全身炎癥反應(yīng)。有研究者對(duì)死于ARDS的患者進(jìn)行尸體活檢，發(fā)現(xiàn)肺部毛細(xì)

7、血管內(nèi)皮細(xì)胞大量受損。低蛋白血癥和內(nèi)皮細(xì)胞受損引起的毛細(xì)血管滲漏均可引起肺組織水腫，發(fā)生或加重ARDS。研究顯示，創(chuàng)傷患者一旦繼發(fā)ARDS，病死率高達(dá)50%，并且無論采取任何肺組織保護(hù)措施，都不會(huì)降低病死率。嚴(yán)重創(chuàng)傷早期，大量晶體液復(fù)蘇及血清蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白短時(shí)間丟失，肺部炎癥反應(yīng)及肺血管滲漏會(huì)明顯增加，ARDS發(fā)生率隨TICS的發(fā)生升高。早期發(fā)現(xiàn)ARDS意義重大，值得注意的是，近年大量研究報(bào)道微量蛋白尿與創(chuàng)傷后是否繼發(fā)ARDS有相關(guān)性，微量蛋白尿正引起(ynq)人們關(guān)注。4.3 神經(jīng)(shnjng)損傷據(jù)報(bào)道，創(chuàng)傷患者最主要死亡原因是創(chuàng)傷性顱內(nèi)損傷（traumatic brain injury

8、，TBI），即使(jsh)當(dāng)時(shí)存活下來，2周內(nèi)死于膿毒癥、MODS、M0F的比例超過10%，一旦繼發(fā)MODS、M0F，病死率高達(dá)70%。TICS時(shí)釋放大量炎癥因子，尤其是TNF-a會(huì)通過血腦屏障，引起毛細(xì)血管滲漏，造成嚴(yán)重腦水腫，若不及時(shí)糾正，極易發(fā)生腦疝。TICS旦發(fā)生，腎功能、肝功能也將明顯受損，進(jìn)一步加重蛋白丟失及生成障礙。因?yàn)門ICS是全身炎癥反應(yīng)的持續(xù)，血小板減少、嚴(yán)重低鈣血癥、心臟功能異常也都是常見并發(fā)癥。5 治療治療原發(fā)疾病是根本，但早期適當(dāng)液體復(fù)蘇和抗炎治療同樣重要。5.1 限制性液體復(fù)蘇限制性液體復(fù)蘇是指止血前尋求一個(gè)復(fù)蘇平衡點(diǎn)，此點(diǎn)既可通過液體復(fù)蘇適當(dāng)恢復(fù)組織器官血流灌注，

9、又可避免過分輸液擾亂機(jī)體的代償機(jī)制和內(nèi)環(huán)境。嚴(yán)重多發(fā)傷患者早期應(yīng)用損傷控制理論止血，或在未控制出血條件下進(jìn)行限制性液體復(fù)蘇，可減少TICS患者滲漏期液體的正平衡，早期糾正休克、“致死性三聯(lián)征”（低體溫、凝血障礙、酸中毒），減少術(shù)后并發(fā)癥，降低病死率。臨床應(yīng)用(yngyng)中，復(fù)蘇液體選擇、血壓控制水平、輸人液體速度、低壓持續(xù)時(shí)間及復(fù)蘇檢測(cè)指標(biāo)都需要注意。液體復(fù)蘇時(shí)，晶體液及膠體液之爭(zhēng)從未停止，平衡鹽液pH值、電解質(zhì)成分等接近體液，可改善(gishn)微循環(huán)、降低血壓粘稠度、糾正酸中毒，在防止不可逆性休克中起重要作用。但隨著膠體(jio t)液的出現(xiàn)，尤其是人工膠體羥乙基淀粉、右旋糖酐等的出現(xiàn)

10、，晶體液在休克復(fù)蘇中的主導(dǎo)地位受到動(dòng)搖。OgUwie等發(fā)現(xiàn)，復(fù)蘇早期應(yīng)用羥乙基淀粉能減少病死率，減少凝血功能障礙出現(xiàn)。大多數(shù)研究表示在限制性液體復(fù)蘇中，0.6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液（萬汶）比羥乙基淀粉120/0.5氯化鈉（賀斯）對(duì)凝血功能影響小、優(yōu)勢(shì)大，尤其在滲漏期，晶體液更易滲漏人組織，一般不作首選。大多數(shù)臨床應(yīng)遵循個(gè)體化治療原則，權(quán)衡利弊，合理選擇晶體液和膠體液的使用時(shí)機(jī)、順序及搭配比例。近年，對(duì)于血壓控制水平并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，研究認(rèn)為創(chuàng)傷性患者無顱腦損傷時(shí)，收縮壓應(yīng)控制于8090mmHg，也有學(xué)者認(rèn)為若同時(shí)合并嚴(yán)重顱腦損傷，為保證腦灌注，可配合應(yīng)用血管活性藥物，血壓控制于正常

11、水平。但在臨床實(shí)踐中，患者病情變化較快，最好結(jié)合實(shí)際情況決定方案。5.2 目標(biāo)導(dǎo)向治療的液體復(fù)蘇目標(biāo)導(dǎo)向治療（goal-directed fluid therapy，GDFT）的含義即按理論計(jì)算大概的輸液量，持續(xù)液體復(fù)蘇，并根據(jù)血壓、心率、脈搏血氧飽和度（Sp02）及尿量來決定輸液速度，復(fù)蘇終點(diǎn)是自主循環(huán)功能恢復(fù)、血管活性藥物撤離。如存在發(fā)熱、有創(chuàng)呼吸機(jī)治療等不顯性失水增多的患者，還需增加補(bǔ)液量。2001年RwerS等在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志中發(fā)表文章，認(rèn)為膿毒癥患者早期進(jìn)行GDFT可調(diào)節(jié)(tioji)炎癥反應(yīng)，減輕器官功能紊亂。Debwahm等認(rèn)為創(chuàng)傷患者早期應(yīng)用GDFT對(duì)TICS是有效的。至于液

12、體選擇，多數(shù)研究者認(rèn)為，聯(lián)合晶體液、人工膠體(jio t)及天然膠體能明顯改善失血性休克患者生存率，減少并發(fā)癥。晶體與膠體比例為23:1，其中人工膠體0.6%羥乙基淀粉（130/0.4），相對(duì)分子質(zhì)量較大，擴(kuò)容(ku rn)效果較好，在治療TICS中應(yīng)用較多。若伴嚴(yán)重低蛋白血癥及凝血功能障礙，可給予相應(yīng)的天然膠體液。但也有學(xué)者認(rèn)為，嚴(yán)重滲漏期應(yīng)用相對(duì)分子質(zhì)量較小的血漿、白蛋白、膠體液會(huì)持續(xù)滲漏，加重病情，因此根據(jù)病情變化，把握時(shí)機(jī)更重要。5.3 抗炎治療炎癥反應(yīng)是發(fā)生TICS的重要病因，因此抗炎是治療TICS的重要策略之一。小劑量糖皮質(zhì)激素：一方面TLCS在全身炎癥反應(yīng)基礎(chǔ)上會(huì)引起嚴(yán)重低血壓，

13、而Annane等和Corticu等研究證明對(duì)收縮壓90mmHg（超過1h）的患者用小劑量糖皮質(zhì)激素可快速糾正休克，提高28d生存率。2012年SSC（survivingsepsiscampaign）指南指出在充足液體復(fù)蘇，血管活性藥物應(yīng)用后，血流動(dòng)力學(xué)仍不能維持的患者，建議應(yīng)用小劑量氫化可的松（200mg/d）。據(jù)報(bào)道，膿毒癥患者早期（8h內(nèi)）應(yīng)用小劑量氫化可的松（200300mg/d）可及時(shí)糾正休克。小劑量糖皮質(zhì)激素通過抑制細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、TNF-a等）、趨化因子（IL-8等）和粘附分子等促炎介質(zhì)的合成和釋放，抑制中性粒細(xì)胞游走粘附，抑制淋巴細(xì)胞增值分化并促進(jìn)其凋亡，保護(hù)血管內(nèi)

14、皮細(xì)胞，減少炎性滲出達(dá)到強(qiáng)大的抗炎作用。因糖皮質(zhì)激素應(yīng)用劑量較小，既可抑制TICS的炎癥反應(yīng)(fnyng)，又可避免大劑量激素應(yīng)用時(shí)引起的高血糖及相關(guān)性免疫抑制作用。烏司他丁：烏司他丁是肝臟分泌的酸性糖蛋白，健康成年男性新鮮尿液中分離純化的一種廣泛蛋白酶抑制劑，能同時(shí)抑制胰蛋白酶、磷脂酶-1、透明質(zhì)酸、彈性蛋白酶等多種水解酶活性，具有(jyu)穩(wěn)定溶酶體和細(xì)胞膜、調(diào)控炎性介質(zhì)和氧自由基、調(diào)節(jié)免疫等作用。Nakatani等在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，烏司他丁呈劑量依賴性，大劑量應(yīng)用能抑制細(xì)胞內(nèi)、外中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的分泌和活性，進(jìn)而(jn r)抑制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，降低毛細(xì)血管通透性。但烏司他丁在減輕炎癥反應(yīng)療效方面還缺乏更多強(qiáng)有力臨床證據(jù)，其中小劑量激素和烏司他丁同時(shí)應(yīng)用，是否有事半功倍效果，正是筆者下步探究的內(nèi)容。5.4 血液凈化技術(shù)連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement treatment,CRRT）可直接凈化血液中多余水分、代謝廢物、細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)，減輕肺水腫，補(bǔ)充有效循環(huán)血量，維持機(jī)體液體平衡，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能