第8章對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物分析

1、第8章對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物分析第一節(jié) 對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物1 基本結(jié)構(gòu)苯佐卡因2 典型藥物 鹽酸丁卡因鹽酸普魯卡因胺化學(xué)性質(zhì)(Feature)2. 水解：受光線、熱、堿的影響；鹽酸丁卡因BABA，其余藥物PABA3. 弱堿性：叔胺氮原子，生物堿沉淀劑反應(yīng)，非水溶劑滴定4. 溶解性：游離堿，油狀液體或低熔點(diǎn)固體難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；鹽酸鹽白色結(jié)晶粉末，具一點(diǎn)的熔點(diǎn)，易溶于水和乙醇，難溶于有機(jī)溶劑。1. 芳伯氨基：重氮化偶合反應(yīng)；與芳醛縮合成Schiff堿；易氧化變色等二、酰苯胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物1 基本結(jié)構(gòu)2

2、 典型藥物非那西?。▽?duì)乙酰氨基苯乙醚）對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）鹽酸利多卡因鹽酸布比卡因1.水解芳伯胺基2.水解產(chǎn)物(醋酸)+乙醇/硫酸醋酸乙酯3. 對(duì)乙酰氨基酚三氯化鐵反應(yīng)4. 弱堿性：叔胺氮原子生物沉淀劑沉淀5. 酰胺氮原子與金屬離子絡(luò)合顯色化學(xué)性質(zhì) (Feature)(一)重氮化-偶合反應(yīng) 分子中存在芳伯胺基或存在潛在芳伯胺基的藥物，均可與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽可與堿性-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。第二節(jié) 鑒別試驗(yàn)1.芳伯胺基苯佐卡因鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因胺橙黃到猩紅色沉淀鹽酸普魯卡因 Ch.P.（2010）鑒別（1）本品顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)（附錄）：取供試品約50mg

3、，加稀鹽酸1m1，必要時(shí)緩緩煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。 對(duì)乙酰氨基酚醋氯苯砜2.潛在芳伯胺基紅色沉淀鹽酸或硫酸水解對(duì)乙酰氨基酚 ChP（2005）鑒別（2）取本品約0.1g，加稀鹽酸5m1，置水浴中加熱40分鐘，放冷；取0.5m1，滴加亞硝酸鈉試液5滴，搖勻，用水3ml稀釋后，加堿性-萘酚試液2m1，振搖，即顯紅色。白色沉淀3.區(qū)別鹽酸丁卡因-芳香第二胺(二)三氯化鐵反應(yīng)（藍(lán)紫色）對(duì)乙酰氨基酚2、羥肟酸鐵鹽反應(yīng)（具有芳酰胺結(jié)構(gòu)） （ChP2010鑒別鹽酸普魯卡因胺的方法之一）鹽酸普魯卡因胺濃過(guò)氧化氫/加熱

4、至沸羥肟酸三氯化鐵羥肟酸鐵（紫紅色）1、與銅和鈷離子反應(yīng) （具有芳酰胺結(jié)構(gòu)） （ChP2010鑒別鹽酸利多卡因的方法之一） 硫酸銅/碳酸鈉試液藍(lán)紫色配合物氯仿層顯黃色 氯化鈷/酸性溶液亮綠色細(xì)小鈷鹽沉淀(三)與金屬離子反應(yīng)暗棕色至棕黑色(四)水解產(chǎn)物反應(yīng)（酯類）1、鹽酸普魯卡因10NaOH溶液白色(普魯卡因)油狀物(普魯卡因)蒸氣（二乙氨基乙醇）(使?jié)櫇竦募t色石蕊試紙變藍(lán))油狀物消失放冷鹽酸酸化白色（對(duì)氨基苯甲酸）（能溶于過(guò)量的鹽酸）2、苯佐卡因(五)制備衍生物測(cè)定熔點(diǎn)1、鹽酸利多卡因 鹽酸布比卡因三硝基苯酚三硝基苯酚利多卡因（mp. 228232）三硝基苯酚布比卡因（mp. 194）2、鹽酸

5、丁卡因25硫氰酸銨溶液5醋酸鈉溶液丁卡因硫氰酸鹽（ mp. 131 ）(六)UV(七)IR第三節(jié) 特殊雜質(zhì)的檢查一、鹽酸普魯卡因中對(duì)氨基苯甲酸的檢查黃色 雜質(zhì)：對(duì)氨基苯甲酸 雜質(zhì)來(lái)源：水解產(chǎn)生 檢查方法：HPLC 法 第四節(jié) 含量測(cè)定容量分析方法 (volumetric analysis)分光光度法 ( spectrometry )色譜法( chrometography ) 亞硝酸鈉滴定法(sodium nitrite method)非水溶液滴定法(non-aqueous titrimetry)一、亞硝酸鈉滴定法(sodium nitrite method)1.原理 具游離芳伯氨基的藥物可用本

6、法直接測(cè)定。具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對(duì)乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無(wú)味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測(cè)定。 2. 主要測(cè)定條件（1）加入適量KBr加速反應(yīng)-KBr為催化劑NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl（亞硝酰氯）+H2O 在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為： 慢快快加入KBr，可增大被測(cè)溶液中NO+的濃度，所以能加快重氮化反應(yīng)速度。（2）酸的種類及其濃度鹽酸鹽溶解度大于其硫酸鹽在不同酸中重氮化反應(yīng)的速度為：HBrHCl H2SO4 HNO3加入鹽酸： 重氮化反應(yīng)速度加快； 重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定； 防止生成偶氮氨基化合物，而影響測(cè)定結(jié)果（3）

7、 反應(yīng)溫度 Ar-NNCl- + H2O Ar-OH + N2+ HCl JP，USP，BP：15 ; Ch.P 1030（4）滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下2/3處，滴定液一次大部分放下，近終點(diǎn)時(shí)方改為慢速滴定 防止HNO2揮發(fā)分解3.指示終點(diǎn)方法： Ch.P2010采用永停滴定法指示終點(diǎn)。（三）紫外分光光度法 Ch.P2010采用此法測(cè)定注射用鹽酸丁卡因的含量。（二）非水溶液滴定法-含有弱堿性氮原子 Ch.P2010采用此法測(cè)定鹽酸布比卡因的含量。(四)HPLCCh.P2010采用此法測(cè)定鹽酸利多卡因注射液的含量。（補(bǔ)充）提取容量法基本原理：鹽酸普魯卡因是一種有機(jī)堿鹽，能溶于水，

8、不溶于有機(jī)溶劑，而游離堿普魯卡因則相反。實(shí)驗(yàn)采用氨試液將鹽堿化，以氯仿提取游離堿。蒸去氯仿，加定量過(guò)量的標(biāo)準(zhǔn)硫酸液，用標(biāo)準(zhǔn)氫氧化鈉回滴即可。實(shí)驗(yàn)步驟：精密吸取本品適量（約與普魯卡因0.20g相當(dāng)）置分液漏斗中，加氨試液3mL成堿性，分次用氯仿提取，每次提取液濾過(guò)，合并氯仿液，濾器用少量氯仿洗凈，洗液與濾液和并。在水浴上蒸發(fā)至近干，加中性乙醇5ML與0.025M硫酸液25mL,再在水浴上加熱至氯仿的臭氣完全揮干，放冷，加甲基紅指示液數(shù)滴，用0.05M氫氧化鈉液滴定剩余的硫酸，即得 。以鹽酸普魯卡因?yàn)槔?鹽酸普魯卡因胺常用的鑒別反應(yīng)有A. 重氮化偶合反應(yīng)B. 羥肟酸鐵鹽反應(yīng)C. 氧化反應(yīng)D. 磺化反應(yīng)E. 碘化反應(yīng) 2采用亞硝酸鈉法測(cè)定含量的藥物有A. 苯巴比妥B. 鹽酸丁卡因C. 苯佐卡因D. 醋氨苯砜3下列藥物中不能用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量者A. 乙酰水楊酸B. 對(duì)氨基水楊酸鈉C. 對(duì)乙酰氨基酚D. 普魯卡因E. 苯佐卡因 4. 亞硝酸鈉滴定法中，加KBr的作用是A. 添加BrB. 生成NO+Br C. 生成HBrD. 生成Br2 E. 抑制反應(yīng)進(jìn)行 5亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)的方法有A. 自身指示劑法B. 內(nèi)指示劑法C. 永停法D. 外指示劑法E. 電位法 6. 以下那種藥物中應(yīng)檢查對(duì)氨