急性早幼粒細(xì)胞白血病 (2)

1、急性早幼粒細(xì)胞白血病 1黎某，男，4 5歲 因“牙齦出血伴乏力、發(fā)熱1月余”入院 2病史摘要患者1月前無(wú)誘因下反復(fù)牙齦無(wú)痛性出血，無(wú)發(fā)熱。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予“羅紅霉素”治療無(wú)效，且牙齦出血逐漸加重，并伴頭昏乏力，3日前查血提示貧血H b 6 9 gL，WBC 4.4 X109/L,PLt 211 X109/L。2日前夜間發(fā)熱(體溫不詳)，伴胸悶，無(wú)胸痛，后自行退熱。今門(mén)診查血常規(guī)為全血細(xì)胞減少H b6 3 g/L，WBC 3.7X 109L，Plt 3 5 X 1 09L。病程中無(wú)鼻出血、頭痛、嘔吐、視物模糊、無(wú)皮膚發(fā)黃等。睡眠、食欲可，小便淡黃、大便黃軟，無(wú)黑便、便血等。既往體健，無(wú)肝炎等病史。 3

2、體格檢查 T 3 71，P 8 6次分，R 2 1次分，Bp 1 1 07 5mmHg。 神清，貧血貌，發(fā)育正常，自主體位。牙齦出血、頰黏膜見(jiàn)出血點(diǎn)。皮膚無(wú)明顯淤點(diǎn)、黃疸、皮疹。淺表淋巴結(jié)未及腫大。胸骨無(wú)壓痛，心肺聽(tīng)診未及異常。腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未及。下肢無(wú)浮腫、關(guān)節(jié)畸形。4病史分析 (1)在出血病史的采集中要強(qiáng)調(diào)出血的誘因、部位、出血量、有無(wú)相應(yīng)的后果，以了解病情的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。具體為是否有外傷、既往出血史、肝病史等，出血部位為皮膚、黏膜還是內(nèi)臟，有無(wú)失血性貧血、失血性休克，腎臟出血有無(wú)腎損表現(xiàn)，顱內(nèi)出血有無(wú)意識(shí)障礙等。 5病史分析(2)在發(fā)熱的病史采集中要強(qiáng)調(diào)發(fā)熱規(guī)律、熱型，有無(wú)誘因

3、，有無(wú)其他伴隨癥狀，以確定發(fā)熱是否有感染因素；在貧血病史采集中要強(qiáng)調(diào)有無(wú)失血、溶血等誘因，有無(wú)嚴(yán)重的缺血缺氧表現(xiàn)，以了解病情的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。還要了解有無(wú)結(jié)締組織病、肝硬化脾亢等可能引起全血減少癥狀的相關(guān)病史。 6病史分析(3)本病例的病史特點(diǎn)為：年輕男性，既往體健，無(wú)特殊病史；無(wú)明顯誘因出現(xiàn)牙齦出血，進(jìn)行性加重，伴頭昏乏力，并有發(fā)熱，呈貧血、發(fā)熱、出血三大主癥；無(wú)鼻出血、頭痛、視物模糊、無(wú)血尿、黑便、大便帶血等內(nèi)臟出血等；門(mén)診查血常規(guī)呈全血細(xì)胞減少特征。7體檢分析 (1)對(duì)于病史貧血、發(fā)熱、出血三大主癥，血常規(guī)呈全血細(xì)胞減少特征，體檢時(shí)尤其要注重相關(guān)體征，不但注意貧血、發(fā)熱、出血的體征，還要

4、注意有無(wú)浸潤(rùn)的體征、有無(wú)結(jié)締組織病、肝硬化脾亢等體征。 (2)本病例體檢特點(diǎn)：出血：牙齦滲血，頰黏膜見(jiàn)出血點(diǎn)；貧血貌；無(wú)黃疸、皮疹、淺表淋巴結(jié)未及腫大、胸骨無(wú)壓痛、肝脾肋下未及，下肢無(wú)浮腫、關(guān)節(jié)畸形。8輔助檢查 (1)實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：Hb 5 3 gL，WBC 21 X 109L，PLt 1 0X109L；尿常規(guī)正常；大便隱血(一)；肝腎功能均在正常范圍。(2)骨髓常規(guī)：見(jiàn)大量異常早幼粒細(xì)胞，POX(+)，PAS(+)，非特異性酯酶(+)、NaF輕抑制，見(jiàn)Auer小體。結(jié)論：急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)，異常早幼粒細(xì)胞占8 5。 (3)RT-PCR和熒光原位雜交(FISH)：PML-RA

5、Ra(+)。(4)染色體分析：4 6，XY，t(1 5；1 7)(q2 2；q2 1)。910輔助檢查分析 血常規(guī)呈三系明顯減少，需考慮白血病、再障的可能；骨髓常規(guī)確定為急性早幼粒細(xì)胞白血??；非特異性酯酶(+)、NaF輕抑制，t(1 5；1 7)和融合基因PMDRARa陽(yáng)性進(jìn)一步證實(shí)急性髓細(xì)胞白血病為M3而非M5型。11診斷 急性早幼粒細(xì)胞白血病 12診斷依據(jù) 貧血、發(fā)熱、出血三大主癥，雖然浸潤(rùn)癥狀不明顯，但血常規(guī)呈三系明顯減少、骨髓常規(guī)及融合基因PML-RARa陽(yáng)性、t(1 5；1 7)染色體異常確定為急性早幼粒細(xì)胞白血病。13鑒別診斷 (1)再生障礙性貧血：表現(xiàn)為貧血、發(fā)熱、出血三大主癥，

6、外周血全血細(xì)胞減少，骨髓增生低下，無(wú)幼稚細(xì)胞異常增生。(2)骨髓增生異常綜合征(MDS)：此綜合征共分五型，主要需與RAEB、RAEB-T鑒別，二者可具備白血病的癥狀及體征，外周血和(或)骨髓中可出現(xiàn)原始幼稚細(xì)胞，但原始細(xì)胞+幼稚細(xì)胞比例小于30(WHO分型建議取消RAEB-T，即原始細(xì)胞20診斷為急性白血病)。14鑒別診斷(3)急性粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期：病前有感染史及藥物史。此時(shí)骨髓中原始和早幼粒細(xì)胞增高，但紅系、巨核細(xì)胞、血小板等無(wú)特殊改變，染色體核型正常，無(wú)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)癥狀，隨訪觀察，定期復(fù)查骨髓，最終可排除白血病。(4)結(jié)締組織病、肝硬化脾亢等：均可能引起全血減少，但有相應(yīng)病史、體征，

7、骨髓檢查正常。15治療 1治療原則 強(qiáng)烈化療和積極支持治療，白血病的化療分誘導(dǎo)緩解和緩解后治療二階段。APL的誘導(dǎo)緩解治療：包括單用ATRA、單用砷劑、單用化療以及上述三種治療方法的兩兩組合或三種方法的聯(lián)合。單用化療加重DIC、出血加重，目前不主張采用。 16治療2治療方案 (1)支持治療：醫(yī)患溝通；深靜脈置管；感染的防治，強(qiáng)調(diào)病房環(huán)境清潔，甚至住無(wú)菌層流病房，加強(qiáng)個(gè)人衛(wèi)生和基礎(chǔ)護(hù)理，減少探視。如感染已存在，應(yīng)做有關(guān)查，以明確感染部位和性質(zhì)，在致病菌查明之前，應(yīng)立即給予聯(lián)合廣譜抗生素治療。出血的防治：輸注血小板懸液，一般應(yīng)保持血小板計(jì)數(shù)大于(1 020)X 1 09L，進(jìn)一步檢查DIC指標(biāo)，如

8、存在DIC，則按DIC處理，血小板應(yīng)維持在50 X109L以上；纖維蛋白原2 gL以上；貧血的治療：如貧血較嚴(yán)重，有心悸胸悶，需輸紅細(xì)胞懸液，保持患者血紅蛋白60gL。 17治療(2)急性早幼粒細(xì)胞白血病的誘導(dǎo)治療：砷劑：亞砷酸(As2 03)的用法為5 mg或1 0mg，加5葡萄糖水5 00ml靜脈滴注34h，第12 8日，間歇12周，再重復(fù)1療程，連用2療程未緩解為無(wú)效；全反式維A酸(ATRA)：初治APL患者誘導(dǎo)緩解時(shí)常規(guī)劑量4 5 mg(m2d)，一般20mg tid，口服，3060 日，或直至CR；AT-RA聯(lián)合化療(蒽環(huán)類)。 18治療(3)急性早幼粒細(xì)胞白血病的緩解后治療：蒽環(huán)類

9、藥物(柔紅霉素或去甲氧柔紅霉素)至少2個(gè)療程鞏固治療；ATRA每3個(gè)月15天標(biāo)準(zhǔn)劑量維持治療加或不加小劑量化療6-巰嘌呤9 0mg(m2d)+甲氨蝶呤2 5 mg(m2 qw)。 19治療(4)髓外白血病的防治：鞘內(nèi)注射，每次甲氨蝶呤1 5 mg+阿糖胞苷5 0mg+地塞米松5 mg，預(yù)防為每46周1次。20治療分析化學(xué)治療：白血病的治療分誘導(dǎo)緩解和緩解后治療二階段。誘導(dǎo)緩解治療的目的是減少白血病克隆、恢復(fù)正常造血。就診時(shí)患者體內(nèi)的白血病細(xì)胞高達(dá)101 2101 3，經(jīng)誘導(dǎo)達(dá)CR時(shí)體內(nèi)仍可有108109的白血病細(xì)胞，如不進(jìn)一步清除殘存的細(xì)胞將很快復(fù)發(fā)，為防止復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)緩解和無(wú)病生存期，甚至治愈

10、患者，必須實(shí)施緩解后治療。 21治療分析急性早幼粒細(xì)胞白血病的誘導(dǎo)治療：由于APL細(xì)胞低表達(dá)P-gp等耐藥標(biāo)志，APL患者對(duì)蒽環(huán)類藥物特別敏感，蒽環(huán)類藥物單用與蒽環(huán)類聯(lián)合阿糖胞苷相比，CR率無(wú)差異，但單用化療加重DIC、出血加重，目前不主張采用。22治療分析ATRA誘導(dǎo)具有t(1 5；1 7)或PML-RARa陽(yáng)性早幼粒白血病細(xì)胞分化，但對(duì)少見(jiàn)的t(1 1；1 7)或t(5；1 7)APL無(wú)效，副作用有頭痛、骨關(guān)節(jié)酸痛、黏膜干燥、會(huì)陰部潰瘍、肝損害和甘油三酯增高等，可能危及生命的有維A酸綜合征(RAS)，常與高白細(xì)胞相關(guān)、表現(xiàn)為發(fā)熱、體重增加、呼吸困難、低血壓、心包和胸腔積液、肺間質(zhì)浸潤(rùn)及急性

11、腎衰竭，一旦明確，ATRA減量或停用，給予地塞米松20mgd，分2次靜脈滴注，連續(xù)3日，同時(shí)正規(guī)化療；ATRA聯(lián)合化療是APL的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案，盡管單用ATRA療效顯著，但不足之處為會(huì)發(fā)生致命的RAS，以及不能達(dá)分子緩解，采用ATRA聯(lián)合化療(目前 主張單用蒽環(huán)類藥物)雙誘導(dǎo)，具有協(xié)同作用，但化療面臨加重DIC所致的出血的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)有學(xué)者提出服用1 5日加化療比較安全，因此時(shí)APL細(xì)胞大多已分化，不會(huì)出現(xiàn)致命的DIC，但如WBC大于1 0 X 1 09L，起始治療同時(shí)應(yīng)用ATRA和化療。23治療分析在血液病中應(yīng)用的砷劑主要有三氧化二砷(亞砷酸、As2 03，俗稱砒霜)、硫化砷(As2 S2，

12、雄黃)和四硫化四砷(As4 S4)，以As2 03應(yīng)用最廣泛。主要為誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡兼有誘導(dǎo)分化作用，高濃度As2 03 (0.52molL)誘導(dǎo)APL細(xì)胞發(fā)生典型的凋亡變化，低濃度As2 03 （0.10.5zmolL)誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化； As2 03和ATRA雙誘導(dǎo)治療利用誘導(dǎo)凋亡與誘導(dǎo)分化的協(xié)同作用，CR率909 8 并可較早獲得分子生物學(xué)緩解； As2 03聯(lián)合IDA雙誘導(dǎo)治療，利用As2 03的誘導(dǎo)凋亡機(jī)制，化療加強(qiáng)對(duì)APL前體細(xì)胞的殺傷，CR率9 2，并可獲快速持久的分子生物學(xué)緩解。24治療分析復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療：ATRA、 As2 03在APL治療中的應(yīng)用顯著改善

13、了患者的預(yù)后，長(zhǎng)期DFS可達(dá)70以上，但仍有30左右的患者復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的患者繼續(xù)使用As2 03 ，或As2 03聯(lián)合使用蒽環(huán)類藥物及ATRA，也可使用抗CD33單克隆抗體，如獲CR2且PCR檢測(cè)PML-RARa陰性可進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植(auto- HSCT)或同CRl患者進(jìn)行緩解后治療；如CR2但PCR陽(yáng)性應(yīng)采用中、大劑量Ara-C為主的方案或抗CD3 3單克隆抗體，如反復(fù)陽(yáng)性則異體造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)。對(duì)于不能CR或多次復(fù)發(fā)CR的患者a110-HSCT。 25總結(jié) 急性早幼粒細(xì)胞白血病是急性髓細(xì)胞白血病M3型，骨髓以顆粒增多的異常的早幼粒細(xì)胞增生為主，在非紅系細(xì)胞(NEC)中30%；以細(xì)顆粒為主形態(tài)似單核細(xì)胞者為變異型M3(M3v)，如不仔細(xì)檢查血、骨髓涂片，M3v易于M5b相混，細(xì)胞化學(xué)染色有鑒別意義，染色體t