藥物代謝理論和制劑設(shè)計(jì)

1、藥物代謝理論和制劑設(shè)計(jì)藥物代謝（一）概述定義：藥物在體內(nèi)被吸收、分布的同時(shí)，在體內(nèi)各種酶或體液環(huán)境的作用下，其化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生了轉(zhuǎn)變的過程，稱為代謝（metabolism ），也叫生物轉(zhuǎn)化（ biotransformation ）。意義：機(jī)體攝取的藥物或因某種原因在機(jī)體內(nèi)生成異常成分時(shí)，必須轉(zhuǎn)變成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，變成極性大的物質(zhì)，以便于排泄，這就是代謝的過程。代謝的結(jié)果使藥物失去活性：如普魯卡因使藥物降低活性：如氯丙嗪 去甲氯丙嗪使藥物活性增強(qiáng)：如非那西丁 對乙酰氨基酚使藥理作用激活：無藥理活性 有藥理活性 如前體藥物左旋多巴 多巴胺產(chǎn)生毒性代謝物：如異煙肼代謝+H2O+失去活性普

2、魯卡因的水解（二乙氨基乙醇）氯丙嗪的代謝活性降低異煙肼的代謝（二）藥物代謝酶和代謝部位藥物代謝酶系統(tǒng)絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)的代謝是在細(xì)胞內(nèi)特異酶的催化作用下，發(fā)生一系列代謝反應(yīng)從而導(dǎo)致藥物結(jié)構(gòu)的變化。藥物代謝酶主要位于細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微粒體、胞液、溶酶體以及核膜和胞漿膜中。分為：微粒體酶系：肝臟非微粒體酶系：肝臟、血液、組織等藥 酶廣義上所有參與藥物體內(nèi)代謝的酶系統(tǒng)稱為藥酶。在藥物代謝中，執(zhí)行I相代謝的位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的依賴細(xì)胞色素P450的氧化酶系常被稱為藥物代謝酶，這是狹義上的藥酶。 P450是最重要的一族氧化酶：肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)（單加氧酶），該酶系催化的氧化反應(yīng)類型極為廣泛，是藥物代謝的主

3、要途徑。細(xì)胞色素P450生物學(xué)特性（1）P450命名是依據(jù)該酶系還原后與CO結(jié)合形成復(fù)合物，在波長450nm處呈現(xiàn)吸收峰。 P450酶是一個(gè)多功能的酶系，可作為單加氧酶、脫氫酶、還原酶、過氧化酶等催化代謝反應(yīng)。P450分類按其一級氨基酸排列順序可分為家族和亞家族。凡P450基因表達(dá)的氨基酸同源性大于60同一家族，如CYP1，同源性大于70為同一亞族，如CYP2D，每亞族中的單個(gè)酶則在表達(dá)式后再加上一數(shù)字，如CYP2D6。細(xì)胞色素P450生物學(xué)特性（2）CYP分為三大類：線粒體CYP：主要在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，負(fù)責(zé)催化甾體激素的合成、轉(zhuǎn)化及代謝。微粒體CYP：主要在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，負(fù)責(zé)催化藥

4、物及外源性異物的代謝，即肝藥酶。第三類CYP：主要在肝臟細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中表達(dá)，主要催化一些內(nèi)源性活性物質(zhì)如前列腺素、血栓素、維生素D3以及膽固醇等的代謝，也可以催化部分藥物的代謝。 細(xì)胞色素P450生物學(xué)特性（3）P450酶對底物的結(jié)構(gòu)特異性不強(qiáng)，每一種都有廣泛的底物，其中CYP1A2，CYP2D6和CYP3A4等同功酶，它們負(fù)責(zé)了約90%以上藥物的體內(nèi)代謝。P450酶具有多態(tài)性(polymorphisms)，即同一種屬的不同個(gè)體間某一P450酶的活性存在較大差異，可將個(gè)體按代謝速度的快慢分為快代謝型RM (rapid metabolizer)或強(qiáng)代謝型EM (extensive me

5、tabolizer)及慢代謝型SM (slow metabolizer)或弱代謝型PM (poor metabolizer)。慢代謝型的病人給予推薦劑量的藥物時(shí)，由于代謝緩慢，血藥濃度過高而導(dǎo)致副作用或中毒反應(yīng)快代謝型的病人給予推薦劑量的藥物時(shí)，由于血藥濃度過低而導(dǎo)致治療失敗。P450的多態(tài)性主要是由于其基因缺陷所致，這種基因缺陷可能是由于遺傳變異所造成的。舉 例日本人約20%為CYP2C19酶的慢代謝者，而白種人僅有3%；反之，白種人約有7%為 CYP2D6酶的慢代謝者，而日本人只有0.7%。質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑在日本人群中不良反應(yīng)較多，是由于其被CYP2C19酶代謝，日本人中約1/5為慢代

6、謝者，且現(xiàn)已知該藥的慢代謝型和快代謝型的血藥峰濃度相差約7倍。因此對P450酶的遺傳多態(tài)性研究對合理用藥和預(yù)防不良反應(yīng)有著重要意義。 細(xì)胞色素P450生物學(xué)特性（4）P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性，一方面許多藥物可對P450酶產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，使某些P450酶的量和活性明顯增加，如苯巴比妥可催化苯妥英鈉、華法林、地高辛等的代謝；另一方面許多藥物可以選擇性的抑制某些P450酶，使其活性明顯降低，抑制其代謝，如三乙酰竹桃霉素，它可使茶堿和安替比林的清除率降低。混合功能氧化酶系統(tǒng)催化藥物氧化機(jī)制黃素蛋白氧化型還原型非微粒體酶系在肝內(nèi)和血漿、胎盤、腎、腸粘膜及其他組織中均有存在。主要代謝結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常

7、物質(zhì)、脂溶性小、水溶性大的藥物。不具備CYP的特點(diǎn)，主要是指一些結(jié)合酶（葡萄糖醛酸結(jié)合酶除外）、水解酶、還原酶等。 這些酶催化藥物代謝往往具有結(jié)構(gòu)特異性。 舉例酯酶催化各類酯及內(nèi)酯的水解酰胺水解酶催化酰胺的水解N-乙酰轉(zhuǎn)移酶催化乙?；磻?yīng)丁酰膽堿酯酶催化琥珀膽堿的水解代謝硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶催化芳香或者雜環(huán)上S的甲基化巰甲基轉(zhuǎn)移酶催化脂肪族巰基化合物甲基化反應(yīng)兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶催化兒茶酚羥基甲基化反應(yīng)組胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶催化組胺及類似物氨基甲基化反應(yīng)藥物代謝的部位肝臟：最重要的代謝器官，它富含藥物相代謝和相代謝所需的各種酶，因此大多數(shù)藥物進(jìn)入體內(nèi)后主要在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。其反應(yīng)以氧化反應(yīng)為主。胃腸

8、道：藥物進(jìn)入體內(nèi)和吸收的主要途徑，因此其代謝也十分重要。胃腸道中的藥物代謝酶主要分布于上皮細(xì)胞，主要有CYP3A、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶等。特點(diǎn)：胃腸中代謝酶主要催化結(jié)合反應(yīng)，形成硫酸結(jié)合物和葡萄糖醛酸結(jié)合物。藥物胃腸代謝可導(dǎo)致首過效應(yīng)，使藥物的F降低。消化道菌叢產(chǎn)生的酶以分解或還原反應(yīng)為主。舉例特布他林 ：靜脈注射后原形藥物占尿中總排泄量的70%-90%，其余為硫酸結(jié)合物，而口服給藥后，硫酸結(jié)合物明顯增加，約占尿中總排泄量的70%左右。柳氮磺胺吡啶：口服后大部分藥物進(jìn)入盲腸和結(jié)腸，在腸微生物作用下偶氮鍵斷裂分解成5-氨基水楊酸和磺胺吡啶?；前愤拎び形⑷醯目咕饔茫?-氨基水

9、楊酸有抗炎和免疫抑制作用，可治療潰瘍性結(jié)腸炎。 藥物的腸代謝 腎臟：腎中的藥物代謝酶主要分布于腎皮質(zhì)和腎髓質(zhì)中，腎中的相代謝酶含量和活性顯著低于肝臟藥酶；而相代謝酶是主要代謝酶，在腎臟代謝中占據(jù)主要地位。特點(diǎn)：腎臟是機(jī)體重要的排泄器官，藥物進(jìn)入機(jī)體內(nèi)以原型或代謝物經(jīng)腎排泄。大多數(shù)結(jié)合反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生極性更強(qiáng)的代謝物而被迅速排出體外。對于腎功能障礙的病人用藥應(yīng)謹(jǐn)慎。藥物代謝酶在腎臟中的分布 “ ”-藥酶在此部位有分布 “”-藥酶在此部位無分布 藥物的肺代謝 藥物的腦代謝 血漿、胎盤、皮膚、眼和脾臟中也存在一些藥物代謝酶，因此藥物在這些組織和器官也可進(jìn)行代謝，但目前對于藥物在這些組織和器官中的代謝了解甚

10、少。其他組織的代謝藥物代謝反應(yīng)的類型一般將藥物代謝分為相互銜接的2個(gè)過程，即第一相反應(yīng)和第二相反應(yīng)。第一相反應(yīng)：引入功能團(tuán)的反應(yīng)，大多是脂溶性的藥物經(jīng)氧化、還原、水解生成極性基團(tuán)的過程。第二相反應(yīng)：是結(jié)合反應(yīng)，藥物分子中的極性基團(tuán)或第一相反應(yīng)生成的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)生成結(jié)合物。肝臟中參與藥物代謝的主要的相和相代謝酶 氧化反應(yīng)微粒體酶系的藥物氧化側(cè)鏈烷基的氧化：將烷基氧化為醇或酸。例：甲苯磺丁脲醇醛酸連接在雜原子上的烷基的氧化藥物結(jié)構(gòu)中的雜原子主要是O、N、S，通常是它們的鄰位烷基被氧化而脫離，而母體藥物則生成相應(yīng)的酚、胺和巰基化合物。反應(yīng)以甲基、乙基最易發(fā)生。N-脫烷

11、基氨基比林4-甲基氨基安替比林O-脫烷基非那西丁（對乙酰氨基苯乙醚）對羥基乙酰苯胺S-脫烷基6-甲基巰基嘌呤6-巰基嘌呤N-氧化：如氯環(huán)嗪氧化為氯環(huán)嗪的N-氧化物雜原子本身的氧化S-氧化羥化反應(yīng)通常羥化反應(yīng)發(fā)生在對位，但存在動(dòng)物種屬差異性。對乙酰苯胺對羥基乙酰苯胺脫氨和脫硫作用脫氨反應(yīng)脫硫反應(yīng)苯丙胺苯丙酮非微粒體酶系的氧化醇和醛的氧化：醇脫氫酶、醛脫氫酶 如：肌松藥麥酚生胺的氧化主要通過單胺氧化酶（MAO）和二胺氧化酶（DAO）的作用被氧化脫胺。嘌呤類的氧化作用黃嘌呤氧化酶參與了反應(yīng)還原反應(yīng)還原反應(yīng)主要針對結(jié)構(gòu)中的羰基、羥基、硝基和偶氮基等功能基團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)。水合氯醛三氯乙醇羥乙基環(huán)己脲C氯霉素

12、百浪多息磺胺水解反應(yīng)水解反應(yīng)主要將含有酯、酰胺和酰肼等結(jié)構(gòu)的藥物水解生成羧酸，或?qū)㈦s環(huán)化合物水解開環(huán)。結(jié)合反應(yīng)指原形藥物或第一相反應(yīng)生成的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)生成結(jié)合物的過程。生成的結(jié)合物常常沒有活性，極性較大，易于從體內(nèi)排出。結(jié)合反應(yīng)一般認(rèn)為是體內(nèi)的滅活過程，又稱“解毒反應(yīng)”。葡萄糖醛酸結(jié)合(glucuronidation) 這是哺乳動(dòng)物最重要的結(jié)合反應(yīng)。反應(yīng)主要在肝中進(jìn)行，可能的機(jī)制是尿核苷三磷酸先和葡萄糖反應(yīng)生成尿核苷二磷酸葡萄糖(UDPG)，UDPG進(jìn)一步被氧化生成活性供體尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)，然后UDPGA再和藥物結(jié)構(gòu)中的功能基團(tuán)結(jié)合生成葡萄糖

13、醛酸苷。由于葡萄糖醛酸具有羧基(pKa=3.2)和多個(gè)羥基，因此結(jié)合產(chǎn)物有較高的水溶性。凡含有-OH，-COOH，-NH2或-SH的化合物，均可與葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。 glycuronic acid UDPGA -D-glucuronide尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸苷 硫酸結(jié)合 (sulfation) 硫酸結(jié)合物來自活化的硫酸。 硫酸根離子在Mg2+和酶的參與下通過與體內(nèi)ATP反應(yīng)生成其活化形式3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯(PAPS)，PAPS通過硫酸轉(zhuǎn)移酶被結(jié)合到酚羥基或醇羥基上。 與葡萄糖醛酸結(jié)合相比，后者對代謝物的競爭更強(qiáng)，故形成葡萄糖醛酸苷的途徑往往占優(yōu)勢。硫酸結(jié)合反應(yīng)的部

14、位有羥基和氨基。 乙?；?(acetylation) 主要是通過輔酶A(CoA)的游離巰基與活性型的羧酸反應(yīng)生成乙酰CoA衍生物，然后把乙?；D(zhuǎn)移到合適的受體上。凡有芳胺基、脂肪胺、肼或酰肼基的藥物，均可發(fā)生乙?；磻?yīng)。乙?；罂蓪?dǎo)致藥物的水溶性降低。 磺胺類藥物N4-乙?；蟮难苌锶芙舛冉档停自谀I析出結(jié)晶，引起腎結(jié)石，其中尤以磺胺噻唑更易發(fā)生。 甲基化 (methylation) 甲基化反應(yīng)與其他結(jié)合反應(yīng)不同，生成物極性變小，使藥物的排泄變得困難。反應(yīng)由甲基轉(zhuǎn)移酶催化，S-腺苷蛋氨酸提供甲基。 谷胱甘肽結(jié)合 (glutathione conjugation) 谷胱甘肽結(jié)合對解毒具有重要意

15、義。 谷胱甘肽在哺乳動(dòng)物中廣泛存在，它可與親電子成分結(jié)合，對正常細(xì)胞有保護(hù)作用。在谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的作用下，藥物與谷胱甘肽結(jié)合形成巰基尿酸結(jié)合物，分子量大，具親水、親脂兩重性，其從膽汁的排出多于尿排泄。氨基酸結(jié)合 (amino acid conjugation)羧酸，特別是芳香族羧酸可以與內(nèi)源性氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、氨基乙磺酸等結(jié)合。這是羧基代謝中最常見的結(jié)合反應(yīng)。 （四） 影響藥物代謝的因素給藥途徑對藥物代謝的影響給藥途徑和方法所產(chǎn)生的代謝過程的差異主要與藥物代謝酶在體內(nèi)的分布以及局部器官和組織的血流量有關(guān)。由于肝臟和胃腸道存在很多的藥物代謝酶，口服藥物的首過效應(yīng)明顯，因此“首過效應(yīng)”是導(dǎo)致

16、藥物體內(nèi)代謝差異的主要原因。例：普萘洛爾給藥劑量和劑型的影響劑量的影響 代謝大多為酶反應(yīng)，機(jī)體的代謝能力取決于藥物代謝酶的活力和數(shù)量，故有代謝飽和現(xiàn)象。代謝飽和現(xiàn)象：藥物的代謝速度和體內(nèi)藥量成正比，即隨著給藥劑量的增加而代謝加快。當(dāng)體內(nèi)藥物量不斷增加到一定程度，達(dá)到藥物代謝酶的最大代謝能力時(shí)，代謝反應(yīng)會(huì)出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，即代謝速度達(dá)到最大，不再隨劑量增加而增加。此時(shí)可導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度異常升高，引起中毒反應(yīng)。例：阿司匹林劑型對代謝的影響例：口服不同劑型水楊酰胺1g后硫酸結(jié)合物的尿中排泄量藥物的光學(xué)異構(gòu)特性的影響大多數(shù)藥物有光學(xué)異構(gòu)體，其中部分藥物的不同異構(gòu)體藥理和體內(nèi)過程有差異，需引起注意。酶和藥物

17、受體具有立體選擇性，不同的異構(gòu)體顯示出明顯的代謝差異，故具有不同的藥理活性和副作用?？贵@厥藥美芬妥英 S和R兩種異構(gòu)體 ，副作用為鎮(zhèn)靜。消旋體口服300mg后，血漿中S型 75 ，半衰期2.13 h， R型 25 ，半衰期76 h，代謝速度快者，羥基化后藥物脂溶性降低，進(jìn)入中樞的藥量減少；代謝慢者中樞鎮(zhèn)靜作用增強(qiáng)。酶抑制和誘導(dǎo)作用的影響酶抑制作用：由于重復(fù)給藥或合并用藥，藥物代謝被減慢的現(xiàn)象。能代謝減慢的物質(zhì)叫做酶抑制劑。酶誘導(dǎo)作用：由于重復(fù)給藥或合并用藥，藥物代謝被促進(jìn)的現(xiàn)象。能代謝加快的物質(zhì)叫做酶誘導(dǎo)劑。酶抑制作用肝藥酶抑制劑：有些藥物對肝微粒體中的酶有抑制作用，從而使其它藥物代謝減慢，導(dǎo)

18、致藥理活性及毒副作用增加。如雙香豆素、異煙肼、PAS、西咪替丁等。單胺氧化酶抑制劑：抑制體內(nèi)許多重要的生物胺NA，5-HT等的代謝，使生物胺的生理和藥理活性增強(qiáng)，如抗憂郁藥苯乙肼等。酶誘導(dǎo)作用酶誘導(dǎo)的結(jié)果是促進(jìn)代謝，通?？山档痛蠖鄶?shù)藥物的藥理作用。肝藥酶誘導(dǎo)劑：有些藥物對肝微粒體中的酶有誘導(dǎo)作用，使其活性增強(qiáng)，導(dǎo)致藥理活性降低。如巴比妥類藥物、利福平等。酶誘導(dǎo)劑不僅可促進(jìn)其它藥物的代謝，同時(shí)也可加速本身的代謝，因此連用這類酶誘導(dǎo)劑藥物時(shí)，可導(dǎo)致臨床療效逐漸降低，這也是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。生理因素對藥物代謝的影響年齡兒童和老年人對藥物的代謝能力常常明顯低于成年人，其藥物代謝酶活性低，導(dǎo)致藥

19、效高，容易產(chǎn)生毒性。老年人和青年人靜脈滴注120 mg慶大霉素后的平均累積尿排泄率 老年和青年人靜脈滴注120 mg慶大霉素后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線 性別性別對藥物代謝的影響在大鼠體內(nèi)已得到證實(shí)。大鼠體內(nèi)的肝微粒體藥物代謝酶的活性有性別差異，一般情況下，雄性大鼠的代謝活性比雌鼠高。雌雄大鼠體內(nèi)藥物代謝酶活性的差異鹽酸雷諾嗪在雄性和雌性大鼠中主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較 雌雄大鼠灌服25 mg/kg鹽酸雷諾嗪后的血藥濃度-時(shí)間曲線（） 種族和個(gè)體差異藥物代謝活性有個(gè)體差異：如果個(gè)體差異大的藥物按平均劑量治療，有的病人可能達(dá)不到有效的用藥劑量，有的還會(huì)引起中毒。藥物特異質(zhì)反應(yīng)：指個(gè)體對某些藥物特有的異

20、常敏感性。與遺傳有關(guān)，和藥理作用無關(guān)，大多是由于機(jī)體缺乏某種酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻而致。如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺等藥物可發(fā)生正鐵血紅蛋白血癥，引起紫紺、溶血性貧血等。乙?；溉狈φ?，服用異煙肼后易出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，服用肼屈嗪后易出現(xiàn)全身性紅斑狼瘡樣綜合癥?？齑x型EM和慢代謝型PM：如異煙肼的代謝乙酰化 快乙?；?52的高加索人，日本人慢乙?；?猶太人16名健康志愿者口服20 mg奧美拉唑后血漿中奧美拉唑及其代謝物的藥-時(shí)曲線飲食糖、蛋白質(zhì)和脂肪的影響：一般絕食、低蛋白和無蛋白飲食，CYP450量和NADPH- CYP450還原酶活性降低，藥物代謝酶活性減小。金屬元素的影響：食物中鈣、磷、鋅等長期缺乏時(shí)，可使CYP450減少而影響藥物的代謝。缺鐵反而可增加一些藥物的代謝。維生素的影響：維生素E可導(dǎo)致雄性大鼠體內(nèi)藥酶活性降低，維生素C也可顯著影響藥物代謝酶的活性。病理狀態(tài) 肝臟是藥物的主要代謝器官，因此當(dāng)肝功能嚴(yán)重不足時(shí)，必然會(huì)對主要經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化的藥物的代謝產(chǎn)生非常顯著的影響。經(jīng)肝臟代謝激活的藥物，如可的松、強(qiáng)的松等的代謝激活作用被減弱，其療效也被減弱；而主要經(jīng)肝臟代謝失活的藥物如甲苯磺丁脲、氯霉素等的代謝減弱，作用則被加強(qiáng)。某些疾病如心臟病 可使肝血流量減少而使肝血