化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則_臨床分析資料綜述

1、. .PAGE18 / NUMPAGES19化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式和容的技術(shù)指導(dǎo)原則臨床試驗(yàn)資料綜述目 錄 TOC o 1-4 h z u HYPERLINK l _Toc120513847一、概述 PAGEREF _Toc120513847 h 3HYPERLINK l _Toc120513848二、資料格式與容 PAGEREF _Toc120513848 h 4HYPERLINK l _Toc120513849（一）臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié) PAGEREF _Toc120513849 h 4HYPERLINK l _Toc1205138501、臨床試驗(yàn)總結(jié) PAGEREF _Toc12051

2、3850 h 5HYPERLINK l _Toc1205138511.1生物藥劑學(xué)研究總結(jié) PAGEREF _Toc120513851 h 5HYPERLINK l _Toc1205138521.2臨床藥理學(xué)研究總結(jié) PAGEREF _Toc120513852 h 5HYPERLINK l _Toc1205138531.3臨床有效性總結(jié) PAGEREF _Toc120513853 h 6HYPERLINK l _Toc1205138541.3.1受試人群 PAGEREF _Toc120513854 h 7HYPERLINK l _Toc1205138551.3.2有效性研究結(jié)果與比較 PAGE

3、REF _Toc120513855 h 7HYPERLINK l _Toc1205138561.3.3不同受試人群間結(jié)果比較 PAGEREF _Toc120513856 h 7HYPERLINK l _Toc1205138571.3.4與推薦劑量和給藥方法相關(guān)的臨床信息 PAGEREF _Toc120513857 h 8HYPERLINK l _Toc1205138581.3.5長(zhǎng)期療效與耐受性問(wèn)題 PAGEREF _Toc120513858 h 8HYPERLINK l _Toc1205138591.4臨床安全性總結(jié) PAGEREF _Toc120513859 h 8HYPERLINK l

4、_Toc1205138601.4.1用藥/暴露情況 PAGEREF _Toc120513860 h 8HYPERLINK l _Toc1205138611.4.2不良事件 PAGEREF _Toc120513861 h 9HYPERLINK l _Toc1205138621.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)評(píng)價(jià) PAGEREF _Toc120513862 h 11HYPERLINK l _Toc1205138631.4.4與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn) PAGEREF _Toc120513863 h 12HYPERLINK l _Toc1205138641.4.5特殊人群的安全性 PAGEREF _T

5、oc120513864 h 12HYPERLINK l _Toc1205138651.4.6 上市后數(shù)據(jù) PAGEREF _Toc120513865 h 13HYPERLINK l _Toc1205138662、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié) PAGEREF _Toc120513866 h 13HYPERLINK l _Toc120513867(二) 臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià) PAGEREF _Toc120513867 h 13HYPERLINK l _Toc1205138681、立題分析 PAGEREF _Toc120513868 h 14HYPERLINK l _Toc1205138692、生物藥劑學(xué)總體評(píng)價(jià)

6、PAGEREF _Toc120513869 h 14HYPERLINK l _Toc1205138703、臨床藥理學(xué)總體評(píng)價(jià) PAGEREF _Toc120513870 h 14HYPERLINK l _Toc1205138714、有效性總體評(píng)價(jià) PAGEREF _Toc120513871 h 15HYPERLINK l _Toc1205138725安全性總體評(píng)價(jià) PAGEREF _Toc120513872 h 16HYPERLINK l _Toc1205138736、獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 PAGEREF _Toc120513873 h 17HYPERLINK l _Toc120513874三、名詞

7、解釋 PAGEREF _Toc120513874 h 17HYPERLINK l _Toc120513875四、參考文獻(xiàn) PAGEREF _Toc120513875 h 18HYPERLINK l _Toc120513876五、著者 PAGEREF _Toc120513876 h 18化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式和容的技術(shù)指導(dǎo)原則臨床試驗(yàn)資料綜述一、概述按照藥品注冊(cè)管理辦法附件二的要求，化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)提供的第28項(xiàng)申報(bào)資料為“國(guó)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述”。目前國(guó)尚無(wú)該綜述撰寫的指導(dǎo)性文件?，F(xiàn)參考人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（簡(jiǎn)稱ICH）申報(bào)資料用技術(shù)文件（The Common Tech

8、nical Document）臨床部分的相關(guān)技術(shù)要求，在充分考慮國(guó)藥品注冊(cè)現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，制定“臨床試驗(yàn)資料綜述”撰寫的技術(shù)指導(dǎo)原則（以下簡(jiǎn)稱本指導(dǎo)原則），其格式和容與“化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式和容的技術(shù)指導(dǎo)原則”系列指導(dǎo)原則中“主要研究結(jié)果的總結(jié)與評(píng)價(jià)”和“臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫的格式與容”技術(shù)指導(dǎo)原則相銜接。臨床試驗(yàn)資料綜述，是藥品注冊(cè)所必需的臨床信息的總結(jié)與評(píng)價(jià)，包括臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)兩部分。在不同注冊(cè)類別和不同注冊(cè)階段，臨床試驗(yàn)資料綜述容的側(cè)重不同。（一）臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)是指與研究藥物有關(guān)的臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)信息的詳盡的事實(shí)性總結(jié)。根據(jù)國(guó)注冊(cè)實(shí)際，將臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)分為兩部

9、分：（1）研究藥物的臨床試驗(yàn)總結(jié)；（2）臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)。不同注冊(cè)分類藥物，其臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)可有所不同：（1）國(guó)外均未上市的藥物，如果有相關(guān)的臨床文獻(xiàn)資料，應(yīng)提供盡可能完善的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)；如果確系沒(méi)有相關(guān)的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)資料，應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明，但應(yīng)提供與臨床試驗(yàn)密切相關(guān)的生物藥劑學(xué)研究或文獻(xiàn)總結(jié)。（2）國(guó)外上市、國(guó)尚未上市藥物，應(yīng)提供盡可能詳細(xì)的國(guó)外臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，同時(shí)該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。（3）已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種，應(yīng)提供簡(jiǎn)要的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，同時(shí)，該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。（二）臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)系根據(jù)臨床試驗(yàn)總結(jié)、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)、臨床試驗(yàn)報(bào)告的信息，結(jié)合非臨床試

10、驗(yàn)的相關(guān)信息進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，在分析與評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上權(quán)衡利弊，得出相應(yīng)結(jié)論。（三）在不同注冊(cè)階段，所提供的臨床試驗(yàn)資料綜述的容有所不同申報(bào)臨床時(shí)，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)；申報(bào)生產(chǎn)上市時(shí)，除提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)外，還應(yīng)提供研究藥物的臨床試驗(yàn)總結(jié)。圍繞立題，申請(qǐng)人應(yīng)提供完善的臨床信息總結(jié)和評(píng)價(jià)，充分體現(xiàn)出藥物研發(fā)系統(tǒng)性的特征，容銜接應(yīng)有邏輯性，思路應(yīng)清晰。二、臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫的格式與容（一）臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)臨床試驗(yàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，均采用下述框架和邏輯順序撰寫：生物藥劑學(xué)研究總結(jié)臨床藥理學(xué)研究總結(jié)臨床有效性總結(jié)臨床安全性總結(jié)研究報(bào)告列表與文獻(xiàn)另外，本資料的

11、撰寫應(yīng)為臨床試驗(yàn)方案與說(shuō)明書(shū)容提供相應(yīng)的依據(jù)。1、臨床試驗(yàn)總結(jié)1.1生物藥劑學(xué)研究總結(jié)目的是為劑型設(shè)計(jì)提供依據(jù)。首先列出試驗(yàn)結(jié)果或文獻(xiàn)，包括：（1）體外溶出度研究；（2）生物利用度（BA）或生物等效性（BE）研究或文獻(xiàn)。然后依據(jù)上述試驗(yàn)與文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，重點(diǎn)為：處方和工藝改變對(duì)體外溶出度、BA和BE影響的證據(jù)；食物對(duì)BA與BE影響的證據(jù)；體外溶出與BA相關(guān)的證據(jù)；不同劑型BA、BE比較。最后，根據(jù)對(duì)藥物體外溶出度研究與文獻(xiàn)、BA或BE研究或文獻(xiàn)的分析，提供劑型確定的思路和依據(jù)。1.2臨床藥理學(xué)研究總結(jié)臨床藥理學(xué)研究（或文獻(xiàn)）的目的是為臨床試驗(yàn)提供指導(dǎo)。根據(jù)以下撰寫容，首先列出試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)結(jié)果，

12、然后進(jìn)行總結(jié)。（1）人體生物材料研究（或文獻(xiàn)），重點(diǎn)為通透性研究（如腸道吸收、血腦屏障通過(guò)情況）、蛋白結(jié)合情況、肝臟代情況、與代有關(guān)的藥物相互作用情況等。（2）人體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究、藥效學(xué)（PD ）研究?？偨Y(jié)不同受試人群、在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）對(duì)PK和PD的影響，為不同目標(biāo)適應(yīng)癥人群（如兒童、老年患者、肝腎功能不全患者）用藥劑量與劑量調(diào)整提供依據(jù)。（3）橋接研究。總結(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供國(guó)外橋接研究的證據(jù)。1.3臨床有效性總結(jié)分別敘述研究藥物對(duì)每個(gè)申報(bào)適應(yīng)癥的有效性。列出與有效性評(píng)價(jià)有關(guān)的臨床試驗(yàn)，包括量

13、效關(guān)系研究、有效性比較研究、遠(yuǎn)期有效性研究、不同人群的有效性研究等結(jié)果。對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重點(diǎn)與特殊點(diǎn)進(jìn)行分析，如隨機(jī)化、雙盲、對(duì)照藥選擇與依據(jù)、受試者選擇、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特殊點(diǎn)、主要與次要研究終點(diǎn)、用藥與觀察周期以與既定研究結(jié)果的分析方法等。必要時(shí)可引用非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)，如支持用法用量的依據(jù)等。具體撰寫過(guò)程中，宜采用文字、圖、表等適宜的方式。有多個(gè)臨床試驗(yàn)的藥物，應(yīng)總結(jié)所有有效性的數(shù)據(jù)，包括支持結(jié)論和不支持結(jié)論的數(shù)據(jù)。通常采用兩種分析方法：一為臨床試驗(yàn)結(jié)果匯總分析，一為臨床試驗(yàn)結(jié)果間的比較。只有單個(gè)臨床試驗(yàn)的藥物，僅就單個(gè)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)?？偨Y(jié)的具體容包括：1.3.1受試人群

14、簡(jiǎn)要描述基線水平人口學(xué)和其他特征，包括疾病特征（嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間）、治療情況、入選與排除標(biāo)準(zhǔn)；不同受試人群基線水平的差異；受試人群與上市后擬用人群的不同；對(duì)脫落病人數(shù)、時(shí)間、原因進(jìn)行評(píng)估。1.3.2有效性研究結(jié)果與比較撰寫重點(diǎn)如下：（1）對(duì)所有的用于有效性評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)結(jié)果（包括不支持該研究結(jié)論的結(jié)果和陰性結(jié)果）進(jìn)行分析和比較。分析的重點(diǎn)為：研究終點(diǎn)、對(duì)照組、用藥與觀察周期、統(tǒng)計(jì)方法、受試人群、劑量等。（2）臨床試驗(yàn)之間比較的重點(diǎn)為主要研究終點(diǎn)。如主要研究終點(diǎn)涉與不同的變量或時(shí)間點(diǎn)時(shí)，應(yīng)對(duì)從所有臨床試驗(yàn)中獲取的重要信息進(jìn)行綜合比較。（3）提供療效的置信區(qū)間。（4）設(shè)計(jì)一樣的臨床試驗(yàn)結(jié)果間有重

15、要的不同時(shí)，應(yīng)該描述和討論。（5）如果進(jìn)行臨床試驗(yàn)薈萃分析，應(yīng)該說(shuō)明其設(shè)計(jì)和分析方案。（6）橋接研究。總結(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供橋接研究的證據(jù)。1.3.3不同受試人群間結(jié)果比較目的是了解不同人群間治療結(jié)果是否一致。進(jìn)行多個(gè)臨床試驗(yàn)間的橫向比較分析，評(píng)價(jià)人口學(xué)因素（年齡、性別和種族）和其他既定的或相關(guān)的在因素或外在因素對(duì)療效的影響。受試者為兒童的臨床試驗(yàn)，應(yīng)常規(guī)分析兒童人群的有效性。1.3.4與推薦劑量和給藥方法相關(guān)的臨床信息參考非臨床試驗(yàn)結(jié)果，總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)、藥理毒理學(xué)研究、對(duì)照臨床試驗(yàn)與非對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，提供支持推薦劑量（首劑劑量、最大劑量、個(gè)體化用藥指導(dǎo)等）和給藥方法的依據(jù)。

16、1.3.5長(zhǎng)期療效與耐受性問(wèn)題目的是為了解研究藥物長(zhǎng)期療效情況，是否存在耐受性問(wèn)題。提供有長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)的病人數(shù)量以與藥物暴露時(shí)間的臨床資料，分析隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)其療效持續(xù)或減弱的數(shù)據(jù)。此類分析應(yīng)主要針對(duì)有對(duì)照的臨床試驗(yàn)，尤其是那些收集長(zhǎng)期療效的數(shù)據(jù)的研究。在長(zhǎng)期療效觀察的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)考慮早期治療中斷或改用其他治療方法對(duì)有效性結(jié)果的影響。1.4臨床安全性總結(jié)總結(jié)所有與安全性相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。只要使用過(guò)至少一次受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析。從以下四個(gè)方面，整理與安全性有關(guān)的數(shù)據(jù)：用藥/暴露情況（用藥劑量、用藥時(shí)間、用藥病例數(shù)）。一般不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。嚴(yán)重不良事件和重要

17、不良事件。不良反應(yīng)。1.4.1用藥/暴露情況首先列出分析數(shù)據(jù)，包括非臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)、與臨床安全性相關(guān)的臨床結(jié)果、特殊安全性問(wèn)題。1.4.1.1用藥/暴露程度對(duì)各期臨床試驗(yàn)中的藥物暴露程度進(jìn)行總結(jié)。在撰寫過(guò)程中應(yīng)對(duì)下述幾點(diǎn)進(jìn)行考慮：（1）如果存在多種用藥劑量或用藥周期，應(yīng)按特定的劑量和周期對(duì)受試者數(shù)量進(jìn)行歸納。（2）不良事件與藥物劑量相關(guān)時(shí)，列出所有受試者中單次最大用藥劑量、最長(zhǎng)持續(xù)用藥時(shí)間的劑量、累計(jì)最大用藥劑量。必要時(shí)列出受試者平均每日用藥量。（3）按公斤體重或體表面積計(jì)算劑量的藥物，應(yīng)列出單位公斤體重或單位體表面積的劑量，因?yàn)榭梢愿锰崾舅幬锱c不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常的相關(guān)性。1.4.1.2

18、受試人群例數(shù)與特征簡(jiǎn)單描述總用藥例數(shù)與受試人群的有關(guān)特征，包括疾病的嚴(yán)重程度，是否住院治療，是否有肝、腎功能損害，是否有合并癥，合并用藥情況，受試者所在地區(qū)。提供不同適應(yīng)癥的人口學(xué)特征。1.4.2不良事件1.4.2.1 一般不良事件總結(jié)與比較試驗(yàn)藥與對(duì)照藥不良事件情況：（1）不良事件種類；（2）嚴(yán)重程度；（3）持續(xù)的時(shí)間；（4）處理情況；（5）轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)包括與治療相關(guān)和不相關(guān)者。常見(jiàn)的與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素包括劑量，按公斤體重或體表面積劑量，用藥方法，治療周期，總劑量，年齡、性別、種族等人口學(xué)特征，合并用藥，肝腎功能等基線特征，有效性結(jié)果，藥物濃度。1.4.2.2 死亡所有死亡病例

19、均應(yīng)列出，包括治療結(jié)束后短期死亡病例，或之后發(fā)生的與臨床試驗(yàn)可能相關(guān)的死亡。根據(jù)各個(gè)臨床試驗(yàn)和匯總臨床試驗(yàn)中的死亡率情況，對(duì)死亡病例應(yīng)該逐個(gè)審查和分析，考慮總體死亡率和特殊原因致死情況，分析死亡與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。如將死亡原因歸于合并癥應(yīng)非常慎重。1.4.2.3 嚴(yán)重不良事件列出所有嚴(yán)重不良事件與發(fā)生率并分析與相關(guān)因素的關(guān)系，尤其是長(zhǎng)期用藥情況。1.4.2.4重要不良事件導(dǎo)致停藥的不良事件首先假定與藥物治療有關(guān)，然后對(duì)停藥原因進(jìn)行分析，應(yīng)該進(jìn)行不同研究組間停藥率的比較。分析重要不良事件與相關(guān)因素的關(guān)系。1.4.2.5 不良事件分析按器官系統(tǒng)分類嚴(yán)重不良事件、重要不良事件的因果關(guān)

20、系和危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)，通常非常復(fù)雜。按有關(guān)的事件進(jìn)行分組，對(duì)于理解安全性全貌有較為重要的價(jià)值；按器官系統(tǒng)總結(jié)和分析不良事件便于理解藥物與事件的相關(guān)性，不良事件按器官系統(tǒng)總結(jié)并冠以器官系統(tǒng)名稱，按不良事件發(fā)生率的降序排列。如果不良事件以綜合征的形式出現(xiàn)，應(yīng)另欄總結(jié)。1.4.2.6 不良事件分析分析不良事件與藥物的相關(guān)性。受試藥和對(duì)照藥的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，比較受試組和對(duì)照組不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重程度與因果判斷分類進(jìn)行。必要時(shí)，還應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時(shí)間、基線特征與人口學(xué)特征的相關(guān)性。 描述不良事件應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語(yǔ)。合并安全性分析（Pooled Safety Analyses）

21、是常用的一種分析方法，在人群、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、劑量、用藥周期、不良事件檢查方法一樣情況下采用?？梢圆捎煤喜踩苑治龅呐R床試驗(yàn)包括：對(duì)照研究。合并是大多數(shù)常見(jiàn)不良事件信息的最佳來(lái)源，并且能區(qū)別藥物相關(guān)的不良事件與自發(fā)事件。所有研究。合并有利于罕見(jiàn)不良事件的評(píng)價(jià)。特定的用藥途徑、或用藥方案、或特定的伴隨用藥的所有研究。通過(guò)自愿問(wèn)卷調(diào)查或直接提問(wèn)得出不良事件的臨床試驗(yàn)。地區(qū)一樣的臨床試驗(yàn)。上述情況中前兩種情況最為常用。在一些情況下，使用合并安全性分析并不能提供有價(jià)值的信息，如不良事件發(fā)生率在不同臨床試驗(yàn)間差別很大，或一些情況非常難以解釋，合并有可能掩蓋真實(shí)的差異。不適宜采用合并安全性分析者，可以采用個(gè)別

22、研究分析方法(individual study report)。1.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)評(píng)價(jià)簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)的主要變化，包括血細(xì)胞檢查、血液生化、尿液分析和其他適宜的數(shù)據(jù)，重點(diǎn)從下述三個(gè)層面進(jìn)行描述：出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常數(shù)值的受試者人數(shù)；重要的（包括導(dǎo)致停藥）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)數(shù)值的集中趨勢(shì)（如組均值或中位值）。上述情況中對(duì)前兩者的評(píng)價(jià)可能更有臨床意義。評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)時(shí)，應(yīng)注意各實(shí)驗(yàn)室檢查值的一致性，并對(duì)合并情況進(jìn)行說(shuō)明。分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的意義和可能與研究藥物的關(guān)系，如分析與用藥劑量、藥物濃度的關(guān)系，繼續(xù)用藥是否轉(zhuǎn)為正常以與是否需要合并用藥；分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常與上述不良事

23、件相關(guān)因素的關(guān)系。1.4.4與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn)提供與安全性相關(guān)的癥狀、體征、心電圖、影像檢查結(jié)果等的總結(jié)，其分析方法同實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析方法。1.4.5特殊人群的安全性1.4.5.1 在因素總結(jié)在因素與個(gè)體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。用兒童作為受試人群時(shí)，應(yīng)分析兒童用藥的安全性。1.4.5.2 外在因素總結(jié)外在因素與個(gè)體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。1.4.5.3 藥物相互作用藥物與藥物，或藥物與食物的相互作用在臨床藥理學(xué)部分總結(jié)。但是與安全性相關(guān)部分應(yīng)在此總結(jié)。1.4.5.4 孕婦與哺乳期婦女總結(jié)所有的孕婦和哺乳期婦女用藥的安全性信息。 1.4.5.5 藥物過(guò)量總結(jié)并討論

24、與藥物過(guò)量相關(guān)的信息，包括癥狀/體征、實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)、治療措施、解毒劑等。如有可能，應(yīng)提供解毒劑和透析的療效信息。 1.4.5.6 藥物濫用總結(jié)動(dòng)物和人體發(fā)生依賴可能性的信息。提供易感人群相關(guān)信息。1.4.5.7 停藥與反跳總結(jié)與停藥和反跳作用相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，如病情加重等，應(yīng)分析是否與停藥有關(guān)。提供用于評(píng)價(jià)療效減退或反跳作用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)與分析結(jié)果。1.4.5.8 對(duì)操作控制能力的影響或?qū)φJ(rèn)知能力的損害1.4.6上市后數(shù)據(jù)如果藥物已經(jīng)上市，申請(qǐng)人應(yīng)提供上市后臨床數(shù)據(jù)的總結(jié)。2、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)本部分為依據(jù)文獻(xiàn)資料（國(guó)外、國(guó)）撰寫，其格式與容要求同“臨床試驗(yàn)總結(jié)”部分。(二)臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)撰寫時(shí)應(yīng)

25、注重以下幾方面的容：描述和解釋研究藥物的全部臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況；評(píng)價(jià)臨床設(shè)計(jì)與實(shí)施的質(zhì)量，包括臨床試驗(yàn)管理規(guī)的執(zhí)行情況；簡(jiǎn)述臨床陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)；依據(jù)相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)論，提供獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；提供與有效性或安全性有關(guān)的問(wèn)題，并說(shuō)明這些問(wèn)題是如何評(píng)價(jià)和解決的；探索尚未解決的問(wèn)題，說(shuō)明其不影響審評(píng)的理由，并提供解決這些問(wèn)題的計(jì)劃；解釋一些重要的或不常見(jiàn)的處方信息。1、立題分析目的是提供支持立題假設(shè)的依據(jù)。重點(diǎn)分析與討論下述問(wèn)題，并提供對(duì)研究藥物立題的結(jié)論性評(píng)價(jià)。（1）研究藥物藥學(xué)分類確證；（2）研究藥物擬治療、預(yù)防或診斷的目標(biāo)適應(yīng)癥；（3）研究藥物的科學(xué)背景；（4）簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)項(xiàng)目（包括進(jìn)行中或?qū)⒁M(jìn)行的臨床

26、試驗(yàn)，以與提交申請(qǐng)的基礎(chǔ)）與計(jì)劃使用的國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；（5）對(duì)研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程進(jìn)行分析時(shí)，注意與現(xiàn)行理論與試驗(yàn)研究進(jìn)展是否一致。如不一致，應(yīng)做出相應(yīng)分析。說(shuō)明是否考慮到法規(guī)的要求和注冊(cè)部門的建議。2、生物藥劑學(xué)總體評(píng)價(jià)目的是為劑型確定提供依據(jù)。由于劑型設(shè)計(jì)與有效性和安全性直接相關(guān)，因此，應(yīng)分析擬上市劑型與生物利用度相關(guān)的重要問(wèn)題，如劑型、劑量、擬上市劑型與臨床試驗(yàn)用劑型的異同、食物對(duì)用藥的影響等，并提供相應(yīng)的結(jié)論。3、臨床藥理學(xué)總體評(píng)價(jià)通過(guò)對(duì)研究藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和體外試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)的分析與評(píng)價(jià)，為臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。在分析過(guò)程中應(yīng)考慮所有相關(guān)的數(shù)據(jù)，說(shuō)明其對(duì)結(jié)論的支持程度。4、有效性總

27、體評(píng)價(jià)提供研究藥物目標(biāo)適應(yīng)癥人群的臨床有效性數(shù)據(jù)分析，說(shuō)明這些數(shù)據(jù)對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥和處方信息的支持程度。有效性評(píng)價(jià)應(yīng)該綜合考慮下述因素：（1）受試人群特征。包括人口學(xué)特征、疾病分級(jí)、其他潛在的重要變異、從研究中排除的重要的人群，以與兒童人群或老年人的入選情況。討論受試人群和上市后擬用人群的區(qū)別。（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)。包括病人入選情況，給藥時(shí)間與觀察周期，對(duì)照組與終點(diǎn)的選擇，在使用不常用的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)慎重。在使用替代研究終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)有證據(jù)表明所應(yīng)用的替代終點(diǎn)是適當(dāng)?shù)?。?）采用等效性或非劣效性檢驗(yàn)來(lái)證明有效性的試驗(yàn)，應(yīng)提供檢驗(yàn)界值設(shè)置合理的證據(jù)。（4）統(tǒng)計(jì)分析方法和任何對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響而需要解釋的問(wèn)題。

28、（5）試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)有明顯的差異時(shí)，應(yīng)分析和說(shuō)明產(chǎn)生差異的原因。（6）在所有受試者人群和不同亞群，每個(gè)適應(yīng)癥的療效與劑量、用藥方法的關(guān)系。（7）來(lái)自其他地區(qū)臨床數(shù)據(jù)的支持程度；（8）長(zhǎng)期用藥的藥物，應(yīng)考慮長(zhǎng)期療效和耐藥產(chǎn)生的情況；（9）療效與血藥濃度相關(guān)的證據(jù)；（10）試驗(yàn)結(jié)果的臨床意義；（11）如果采用替代終點(diǎn)，說(shuō)明臨床獲益程度；（12）如果特殊人群的有效性所依據(jù)的臨床試驗(yàn)依據(jù)不充分，其有效性應(yīng)該根據(jù)總?cè)巳旱男Ч馔苼?lái)判斷。5安全性總體評(píng)價(jià)重要的安全性分析應(yīng)考慮：（1）與研究藥物的藥理學(xué)分類相關(guān)的不良反應(yīng)；（2）特殊的不良反應(yīng)（如QT間期延長(zhǎng)）； （3）與動(dòng)物毒理和產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的不良反應(yīng)信息

29、；（4）試驗(yàn)組與對(duì)照組的受試人群特征和藥物的暴露程度。由于安全性數(shù)據(jù)的局限性，以其預(yù)測(cè)產(chǎn)品上市后的安全性，應(yīng)做出適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)；（5）常見(jiàn)的不良反應(yīng)，僅對(duì)高發(fā)不良反應(yīng)進(jìn)行簡(jiǎn)要討論。嚴(yán)重不良反應(yīng)、重要不良反應(yīng)和具有重要臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，應(yīng)對(duì)其發(fā)生的絕對(duì)人數(shù)和發(fā)生率進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)；（6）試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)有明顯的差異時(shí)，應(yīng)做出相應(yīng)的解釋；（7）分析受試者亞群中（人口學(xué)因素、體重、合并癥、合并用藥、遺傳基因多態(tài)性等）任何不良事件發(fā)生率的差異；（8）不良反應(yīng)與用藥劑量、用藥間隔、用藥周期與給藥方法的關(guān)系；（9）長(zhǎng)期用藥的安全性；（10）預(yù)防、減輕或處理不良反應(yīng)的方法；（11）過(guò)量反應(yīng)、反跳現(xiàn)象、藥物依賴性、濫用情況；（12）上市后世界圍臨床應(yīng)用的情況；任何已經(jīng)證實(shí)的新的，或不同的安全性問(wèn)題；管理部門對(duì)安全性問(wèn)題的反應(yīng)；（13）其他地區(qū)的試