1第八章注射劑與滴眼劑

1、第八章 注射劑與滴眼劑第一節(jié) 概 述一、注射劑的分類和特點注射劑：是指藥物與適宜的溶劑或分散介質制成的供注入體內(nèi)的溶液，乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的滅菌制劑。（一）注射劑的分類按分散系統(tǒng)分類分為四類（二）注射劑特點1.藥效迅速、劑量準確、作用可靠；2.適用于不宜口服的藥物；3.適用于不能口服給藥；4.可以產(chǎn)生局部作用；5.可以產(chǎn)生定向作用；不足之處：1.使用不便；2.注射疼痛；3.安全性不及口服制劑；4.制造過程復雜。最佳選擇題注射的優(yōu)點不包括哪項A.藥效迅速、劑量準確、作用可靠 B.適用于不宜口服的藥物C.適用于不能口服給藥的 D.可迅速終止藥物作用E.可以產(chǎn)生

2、定向作用正確D二、注射劑的給藥途徑與質量要求（一）給藥途徑1.靜脈注射（推注與滴注）：推注時 550ml，滴注數(shù)千 ml；非水溶液、混懸注射液不能靜脈注射；靜脈注射不得添加抑菌劑。2.椎管（脊椎腔）注射：與脊椎液等滲；與脊椎液相當；不得含微粒等異物，注射不超過 10ml 。肌內(nèi)注射：一次劑量一般為 15ml；水溶液、油溶液、混懸注射液、乳劑注射液均可；刺激性大的注射液不適于肌注。皮下注射：注射劑量一般為 12ml。5.注射：一次劑量在 0.2ml 以下。最佳選擇題注射于真皮與肌肉之間軟組織內(nèi)的給藥途徑為注射劑類型溶劑適用范圍舉例溶液型水、油（非水溶劑）穩(wěn)定、溶解性好的藥物氯化鈉、酮、右旋糖酐混

3、懸型水、油難溶性藥物醋酸可的松藥物混懸劑乳劑型水（做外相）脂類或脂溶藥物靜脈脂肪乳劑無菌粉末水不穩(wěn)定的各類藥物蛋白、多肽類、抗生素A.靜脈注射 B.椎管注射 C.肌肉注射D.皮下注射E.注射正確多項選擇題D以下不能添加抑菌劑的是常用滴眼劑用于外傷和手術的滴眼劑 C.脊椎注射的產(chǎn)品D.輸液E.多劑量注射劑正確BCD（二）質量要求1.無菌：不得含有任何活的微生物；2.無熱原：注射劑的重要指標，用量大的靜脈注射及脊椎腔用注射劑應進行熱原檢查，應符合規(guī)定；可見異物（澄明度）：在規(guī)定的條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物；安全性：不能引起對組織刺激或發(fā)生毒性的反應；5.滲透壓：輸液與血漿體液等滲或稍高

4、，脊椎腔注射液必須與血漿等滲，其他注射劑適當放寬；6. ：最好為約 7.4，可允許值為 49；7.穩(wěn)定性8.降壓物質9.澄清度10.不溶性微粒多項選擇題下述關于注射劑質量要求的正確表述有A.無菌 B.無熱原 C.無色D.澄明度檢查合格（不得有肉眼可見的混濁或異物）E.要與血液的相等或接近正確ABDE第二節(jié) 注射劑的溶劑與附加劑一、注射用水（一）純化水、注射用水和滅菌注射用水1.純化水：原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方加劑。不得用于注射劑的配制。得的供藥用的水，不含任何附2.注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所制得的水。也稱無熱原水。可用于注射劑的配制。3.滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所制得

5、的水，是無熱原、無菌的水。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。配伍選擇題A.滅菌注射用水 B.注射用水C.制藥用水 D.純化水 E.純凈水1.原水經(jīng)蒸餾、離子交換、反滲透或適宜的方備的供藥用的水是正確D2.純化水經(jīng)蒸餾所制得的水是正確B3.主要用作注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑的是正確A4.生產(chǎn)中用作普通藥物制劑的溶劑的是正確D（二）質量要求注射用水與一般蒸餾水的區(qū)別主要是無熱原，注射用水必須進行細菌內(nèi)毒素（熱原）和微生物限度的檢查。（三）原水處理（四）蒸餾備注射用水：1.蒸餾水器：塔式蒸餾水器（很難保證無熱原，目前不常用）；多效蒸餾水器；汽壓式蒸餾水器。注射用水的收集與保存：

6、棄去部分初餾液，檢查合格后方可收集，收集時應防止空氣中灰塵及其他污染物的落入；注射用水應在 80以上或滅菌后密封保存、65以上保溫循環(huán)存放。注射用水的檢查：生產(chǎn)過程中檢查幾個主要項目，如氯化物、重金屬、 、鋁鹽。熱原一般定期檢查。具體參照藥典。最佳選擇題關于常用制藥用水的錯誤表述是A.純化水為原水經(jīng)蒸餾、離子交換、反滲透等適宜方 B.純化水中不含有任何附加劑C.注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水D.注射用水可用于注射用滅菌粉末的溶劑 E.純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑得的制藥用水正確D二、注射用油常用注射用油：大豆油、芝麻油、茶油等中國藥典收載了注射用大豆油的具體規(guī)定為：碘值為 126-140

7、；皂化值為 188-195；酸值不大于 0.1；過氧化物應符合規(guī)定。三、其他注射用溶劑1.乙醇（可供肌內(nèi)與靜脈注射，濃度不超過 10%）；2.甘油（可供肌內(nèi)與靜脈注射，濃度一般為 1%50%）； 3.1.2-丙二醇（可供肌內(nèi)與靜脈注射，常與水制成復合溶劑，常用濃度為 1%30%）；4.聚乙二醇（PEG） 300400（常作注射溶劑）； 5.苯甲酸芐酯：脂溶性溶劑；6.二甲基乙酰胺（DMA）：中性液體，連續(xù)使用，注意毒性。四、附加劑選擇附加劑應注意的幾個問題：附加劑的溶解性能：如以水為溶劑的注射劑若需加入抑菌劑，應選水溶性抑菌劑，反之也如此。抗氧劑應與注射劑的介質的極性與相適應如：亞硫酸氫鈉、焦

8、亞硫酸鈉用于偏酸性液亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉用于偏堿性液抗氧劑應與注射劑的介質的極性相適應，即脂溶性與水溶性抗氧惰性氣體如 N2，堿、酸溶液均可用 CO2 也適用偏酸溶液4.附加劑的藥用規(guī)格：如：聚山梨酯 80（吐溫 80）僅可用于肌內(nèi)注射，而泊可用于靜脈用注射劑（輸液）。188（F68）、磷脂抑菌劑的使用：只有在必要時才加入，一般絕大多數(shù)注射劑不需要加抑菌劑；大于 5ml 的注射劑應慎重選擇填加抑菌劑；供靜脈或椎管用注射劑一般不得加入抑菌劑。注射用附加劑應符合藥典或藥政部門頒布的標準要求，并有相應的質量標準。配伍選擇題抑菌劑等滲調(diào)節(jié)劑 C.抗氧劑D.潤濕劑 E.助懸劑下列注射劑附加劑的作用是1.

9、聚山梨酯類正確D2.甲基正確素E3.硫代硫酸鈉正確葡萄糖正確苯甲醇正確CBA第三節(jié) 熱 原一、熱原的概念定義：從廣義的概念說，是指微量即能引起恒溫動物體溫異常升高的物質的總稱。熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，大多數(shù)細菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強的是桿菌所產(chǎn)生的熱原，真菌甚至也能產(chǎn)生熱原。熱原是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質所組成的復合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強的熱原活性，因而大致可以認為內(nèi)毒素熱原脂多糖。最佳選擇題1.關于熱原的錯誤表述是 A.熱原是微生物的代謝產(chǎn)物B.致熱能力最強的是C.真菌也能產(chǎn)生熱原陽性桿菌所產(chǎn)生的熱原D.活性炭對熱原有較強的吸附作用E.熱原

10、是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素正確B2.熱原組織中致熱活性最強的是 A.脂多糖B.蛋白質 C.磷脂 D.多肽E.葡萄糖與蛋白質結合物正確A二、熱原性質1.耐熱性：在 18034 小時、25045 分鐘、6501 分鐘才能破壞；濾過性：不能被一般濾器除去，可被活性炭等吸附劑吸附，是目前藥液除熱原主要方法；水溶性：熱原溶于水；不揮發(fā)性：熱原溶于水，但不揮發(fā)，據(jù)此可采用蒸餾餾水，注意防止；可被吸附性備無熱原注射用水。熱原易被水霧帶入蒸6.其他：可被強酸堿強氧化劑破壞，據(jù)此可采用酸堿處理舊輸液瓶，除掉熱原。多項選擇題有關熱原的性質的正確表述有A.耐熱性 B.可濾過性C.不揮發(fā)性 D.水不溶性E.不耐酸堿性正

11、確ABCE三、污染熱原的途徑溶劑帶入：蒸餾器結構不合理，操作不當；注射用水貯存時間過長；原輔料帶入：糖、蛋白質、抗生素類藥品易被污染；容器、用具、管道和設備等帶入：管理及操作不嚴格；4.過程中的污染：室內(nèi)潔凈度差，操作時間過長；5.輸液器帶入：輸液器具不合要求。多項選擇題污染熱原的途徑有A.從注射用水中帶入 B.從其他原輔料中帶入C.從容器、用具、管道和設備等帶入D.從環(huán)境中帶入E.從輸液器帶入正確ABCDE四、熱原的除去方法1.高溫法：250加熱 30 分鐘以上可以破壞熱原。2.酸堿法：玻璃容器用重鉻酸鉀硫酸液或稀氫氧化鈉處理可破壞熱原。吸附法：活性炭對熱原有較強的吸附作用，同時兼有助濾與脫

12、色作用。超濾法：一般用 3.015nm 的超濾膜能除去熱原；離子交換法：301 弱堿性陰離子交換樹脂 10與122 弱酸性陰離子交換樹脂 8成功地除去丙種球蛋白注射液中的熱原。凝膠濾過法：二乙氨基乙基葡聚糖凝膠和交聯(lián)葡聚糖 100 等可除去熱原。7.反滲透法：三醋酸最佳選擇題素膜可除去熱原。蒸餾A.水溶性 B.濾過性備注射用水除熱原是利用了熱原的C.可被氧化 D.耐熱性 E.不揮發(fā)性正確多項選擇題E1.能用于玻璃器皿除去熱原的方法有 A.高溫法B.酸堿法 C.吸附法D.超濾法E.反滲透法正確AB2.生產(chǎn)注射劑時常加入適量活性炭，其作用為 A.吸附熱原B.能增加主藥穩(wěn)定性 C.脫色D.脫鹽E.提

13、高澄明度正確配伍選擇題ACE請寫出下列除熱原方法對應于哪一條性質耐熱性能溶于水中 C.不具揮發(fā)性 D.易被吸附E.能被強氧化劑破壞1.蒸餾正確注射用水C2.用活性炭過濾正確D3.用大量注射用水沖洗容器正確B4.加入 KMnO4正確E5.玻璃容器 180，處理 34 小時正確A第四節(jié)藥物的溶解度與溶解速度一、溶解度及其影響溶解度定義及其表示方法溶解度：是指在一定溫度下，一定量的溶劑中溶解藥物的最大量。中國藥典 2005 年版的提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、及乎不溶或不溶。一般以一份溶質（1g 或 1ml）溶于若干毫升溶劑中表示。影響 藥物的極性：極性相似者相溶。溶劑的極性（溶

14、劑化與氫鍵締合）溫度影響：溫度對固體藥物在溶劑中的溶解度影響很大，一般來說藥物的溶解度是一個吸熱過程，所以升高溫度有利于增大藥物的溶解度。（4）晶型：藥物晶型不同，其物性不同，如 mp（）、bp（沸點）、S（溶解度）等。穩(wěn)定晶型表現(xiàn)為高的 mp、bp，而 S 小。亞穩(wěn)晶型或無定型一般 mp、bp 低，而 S 大，但亞穩(wěn)晶型不穩(wěn)定，溶解同時加入抑晶劑。粒子大?。核幬镂⒎刍╩ 級）后可增加溶解度加入第三種物質：增加溶解度原因：絡合、復鹽形成或改變?nèi)軇O性。減小溶解度原因：同離子效應。二、增加藥物溶解度的方法制成可溶性鹽如難溶性弱酸或堿制成鹽可增加藥物溶解度。引入親水基團加助溶劑助溶機理：藥助溶劑

15、復鹽或絡合物（溶解度大且不穩(wěn)定）藥物。例如難溶于水的碘（1：2950）可用碘化鉀作助溶劑，與之形成絡合物（I2+KI=KI3）使碘在水中的濃度達 5%；在水中的溶解度為 1：50，若用苯甲酸鈉助溶，形成分子復合物苯甲酸鈉，溶解度增大到 1：1.2。常用的助溶劑：一類是無機化合物如碘化鉀、氯化鈉等；一類是某些有機酸及其鈉鹽如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等。使用混合溶劑：混合溶劑是指能與水以任意比例混合，能與水分子形成氫鍵結合并能增加它們介電改常數(shù)、增加難溶性藥物的溶解度的混合溶劑?；旌先軇┰谀骋槐壤龝r，藥物的溶解度比在各單純的溶劑中溶解度出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶，這種溶劑稱為潛溶劑。常

16、用于組成潛溶劑的有：乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇 300 或 400 與水等。加入增溶劑增溶：在水中加入表面活性劑，可增加難溶性藥物溶解度，這種現(xiàn)象稱為增溶，加入的表面活性劑為增溶劑。影響增溶增溶劑的種類：增溶劑種類或同系物的分子量不同影響增溶效果，同系物的 C 鏈，增溶量。藥物的性質：分子量，增溶量。 c.增溶劑加入順序藥+增溶劑加水形成溶液，易達到增溶平衡藥物溶液+增溶劑不易平衡d.增溶劑用量：比例不當“起濁”，增溶劑的用量應通過實驗來確定。三、溶解速度及影響溶解速度：時間內(nèi)溶解溶質（藥物）的量。影響溶解速度溶解過程符合 Noyes-whitney 方程：dC/dt=（DS/h）（Cs-C

17、）D：擴散系數(shù)，D=f（T），T，D，dC/dt。 S：與溶液接觸面積，粒子 r，S，dC/dt。 h：擴散層厚度，攪拌速度 V 拌，h，dC/dt。 Cs：飽和層濃度（藥物溶解度）。C：擴散層濃度。第五節(jié) 濾 過一、概述濾過：系指將固液混合物通過多孔性介質，使固體沉積或截留在多孔性介質上，而使液體通過，從而達到固液分離的操作過程稱為濾過。二、濾過機理與影響1.濾過機理（1）介質濾過 與濾器有關表面（篩析）截留作用：截流作用：沉積粒子形成架橋。（2）濾餅濾過：2.濾過的影響在濾過介質上的固體粒子層起作用。由 Poiseuille 公式：V=P4t/8l 可知：操作壓力越大，濾速越快，故常采用加

18、壓或減壓濾過法濾液粘度大則濾速慢，故采用保溫濾過。濾材中毛細管半徑越小濾過阻力越大，常采用活性炭打底（濾餅）減少阻力。濾速與濾層厚度成反比，濾餅量越厚，阻力越大。采用預濾過方式減少濾渣厚度提高濾過效率，使用助濾劑常用的助濾劑有：紙漿、硅藻土、滑石粉、活性碳等。助濾劑的加入方法：先在濾材上鋪上一層助濾劑，然后開始過濾。將助濾劑混入待濾液中。三、濾過器1.砂濾棒硅藻土濾棒：質松，適用于高粘液。多孔素瓷棒：適于低粘液體。砂濾棒易脫沙，對藥液吸附性強，改變藥液 ，難。 2.垂熔玻璃濾器形狀：漏斗、球、棒型號：G1G6，孔徑由大小用途：精濾或膜濾前預濾，3 號多用于常壓濾過，4 號常用于減壓或加壓濾過，

19、6 號用于除菌過濾。 優(yōu)缺點：化學性質穩(wěn)定，無脫落，吸附藥液量少，不影響藥液3.微孔濾膜濾器，易。優(yōu)點：理化性質穩(wěn)定，耐熱，吸附性小，不影響藥液缺點：易堵塞破碎等（1）微孔濾膜種類：，濾速快，避免交叉污染等。醋酸硝酸溶于素膜：適用于無菌濾過、檢驗分析測定低分子量的醇類、水溶液、酒類、油類等。素膜：適用于水溶液、酒類、油類等除去微粒和細菌?？稍?120、30 分鐘，但不耐酸堿，。3）聚酰胺（尼龍）：適用于濾過弱酸、稀酸、堿類和普通溶劑。4）醋酸素和硝酸素混合酯膜：與硝酸素膜性質相同，5）聚四氟乙烯膜：用于酸性、堿性溶液與有機液體的濾過，可耐 260高溫。6）耐的微孔膜：具有耐溶劑性，也可用與酸性

20、、堿性溶液及一般溶液的濾過。7）聚偏氟乙烯膜：（PVDF）濾過精度 0.22m5.0m，具有耐氧化性和耐熱性能，適用8）其他微孔濾膜。（2）微孔濾膜濾過器：耐壓、密封性好、耐受滅菌值為 112。（3）濾膜在方面的應用濾除藥液中的微粒，作為終端濾器（孔徑：0.650.8m）。用于熱敏性藥物溶液的除菌（孔徑：0.22m）。3）作為注射針頭微孔濾膜濾過器。板框壓濾機：常用于濾過黏性、顆粒較大的浸出液。濾過面積大，截留固體多，經(jīng)濟耐用，濾材可任意選擇，適于大生產(chǎn)。壓濾器；使用方便，操作簡單。但面積小，效率低。最佳選擇題1.濾過除菌用微孔濾膜的孔徑應不超過 A.1.0mB.0.8m C.0.5m D.0

21、.33mE.0.22m正確E2.以下對生產(chǎn)注射劑使用的濾過器表述錯誤的是 A.板框式壓濾機多用于中草藥注射劑的預濾B.垂熔玻璃濾器化學性質穩(wěn)定，但易吸附藥物C.垂熔玻璃濾器 3 號多用于常壓濾過，4 號可用于減壓或加壓濾過D.砂濾棒易于脫砂，難于，有改變藥液的情況E.微孔膜濾器，濾膜孔徑在 0.650.8m 的一般做注射劑的精濾使用正確B第六節(jié) 注射劑的工藝流程：原輔料的準備配制濾過灌封滅菌檢漏質檢包裝等環(huán)境區(qū)域化分：潔凈區(qū)與控制區(qū)。最佳選擇題注射劑的環(huán)境區(qū)域劃分哪一條是正確的精濾、灌封、滅菌為潔凈區(qū)精濾、灌封、安瓿干燥滅菌后冷卻為潔凈區(qū) C.配制、灌封、滅菌為潔凈區(qū)D.灌封、滅菌為潔凈區(qū)E.

22、配制、精濾、灌封、燈檢為潔凈區(qū)正確B一、注射劑的容器和處理方法（一）注射劑容器的種類和式樣1.容器的材質：硬質中性玻璃與容器。2.式樣與容積：有頸安瓶、粉末安瓶與曲頸安瓶；安瓶多為無色，琥珀色可濾除紫外線；容積為 1、2、5、10、20ml。（二）安瓶的質量要求與注射劑穩(wěn)定性的關系安瓶的質量與注射劑穩(wěn)定性有關，藥液與玻璃表面長期接觸過程中，能相互影響，使注射劑發(fā)生變質，如：改變、出現(xiàn)沉淀與變色等。玻璃安瓶：應無色透明；具有低膨脹系數(shù)、具有耐熱、耐洗滌性等；有足夠的物理強度；化學性質穩(wěn)定、不改變藥液的（三）安瓶的檢查（四）瓶的切割與圓口（五）安瓶的洗滌甩水洗滌法加壓噴射氣水洗滌法、不易被注射液所

23、溶蝕；低，易于熔封；不得有氣泡、麻點和沙粒等。（六）安瓶的干燥與滅菌干燥溫度 120140干熱滅菌溫度 1801.5h；輻射元件組成的遠紅外干燥裝置，溫度可達 250350，一般在 350下經(jīng) 5 分鐘可達到滅菌目的。干熱滅菌后在層流環(huán)境下保存，存放時間不應超過 24 小時。二、注射液的配制與濾過（一）注射液的配制1.原輔料的質量要求與投料計算注意原輔料的規(guī)格、批號及生產(chǎn)廠家投料兩人核對配制用具的選擇與處理配制方法稀配法（原料質量好）：一次加溶劑至全量濃配法（易產(chǎn)生澄明度問題的原料）活性炭在酸性溶液中吸附作用較強，在堿性溶液中出現(xiàn)“膠溶”現(xiàn)象 （4）配制油溶性注射液，注射用油應在 150-16

24、0溫度下加熱 1-2 小時，冷卻后配制。最佳選擇題關于注射液的配制，敘述錯誤的是A.供注射用的原料藥必須符合中國藥典規(guī)定的各項檢查與含量限度 B.配制的方法有濃配法和稀配法C.配制所用注射用水其貯存時間不得超過 l2 小時D.活性炭在堿性溶液中吸附作用較強，在酸性溶液中有時出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用E.配制油性注射液一般先將注射用油在 150-160滅菌 l2 小時，冷卻后配制正確D（二）注射液的濾過濾器的選擇：根據(jù)濾過目的，選擇適宜的濾器。濾過裝置：（1）靜壓濾過裝置：較少使用。減壓濾過裝置：適應于各種濾器，操作不當，易使濾層松動影響質量。加壓濾過裝置：藥廠生產(chǎn)多采用此方法。三、注射液的灌封（

25、一）灌封與通氣1.崗位潔凈度級別：灌封（灌注與）崗位環(huán)境應為 100 級凈化2.裝量準確：裝量應稍多于標示量（小針），輸液檢查裝量3.惰性氣體：（氮氣、氣）凈化后方可使用4.注意灌封質量：應嚴密、頸端圓整光滑、無尖頭、焦頭與小泡。（二）注射劑生產(chǎn)的聯(lián)動化問題最佳選擇題注射劑在灌封前后可在安瓿中通入的常用氣體有A.空氣 B.O2 C.NO2 D.N2E.H2S正確D四、注射劑的滅菌與檢漏（一）滅菌根據(jù)具體產(chǎn)品的性質確定滅菌方法、溫度與時間。也可幾種方法聯(lián)合使用。1.在避菌條件較好的情況下，一般 1-5ml 的安瓶，可用流通蒸汽 100、30 分種滅菌；1020ml，100、45 分種滅菌。凡是耐

26、熱產(chǎn)品可采用 115、30 分種滅菌。滅菌效果可用 F0 控制需滅菌的產(chǎn)品應在灌封后的 12h 內(nèi)滅菌不耐熱需要采用流通蒸氣滅菌的產(chǎn)品，盡最大限度避菌操作。（二）檢漏五、注射劑的印字與包裝：注射劑的名稱、規(guī)格與批號六、注射劑的質量檢查（一）可見異物（澄明度）檢查檢查要求：黑色和白色背景下檢查，無色樣品檢查的光照度為 1001500Lx，目視檢查；有色樣品檢查的光照度為 20003000Lx；混懸劑光照讀為 4000Lx，目視檢查。（二）熱原檢查： 家兔法（藥典方法）鱟試驗法（內(nèi)毒素法）（三）無菌檢查（四）不溶性微粒：顯微鏡記數(shù)法檢查肉眼不可見的微粒。為了保證檢查的準確性，所用溶劑使用前須經(jīng)不大

27、于 1.0m 的微孔濾膜濾過。光阻法：顯微鏡記數(shù)法：（五）裝量與裝量差異（四）降壓物檢查（五）其他檢查： 七、注射劑的舉例 例：維生素 C 注射劑維生素C 注射液（抗壞血酸）【處方】維生素 C 104g依地酸二鈉 0.05g碳酸氫鈉 49g注射用水加至 1000ml亞硫酸氫鈉 2g：在配制容器中，加配制量 80%的注射用水，通飽和，加維生素 C 溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入預先配制好的依地酸二鈉溶液和亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，調(diào)節(jié)藥液6.06.2，添加飽和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與微孔濾膜濾過，溶液中通，并在二氧化碳或氮氣流下灌封，最后用 100流通蒸氣 15 分鐘滅

28、菌。本品為維生素類藥。參與機體新陳代謝，減輕毛細管脆性，增加機體抵抗能力。用于預防及治療壞血病等。注：維生素 C 分子中有烯二醇式結構，故顯強酸性。注射時刺激性大，產(chǎn)生疼痛，故加入碳酸氫鈉，使維生素 C 部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)的作用，以增強本品的穩(wěn)定性。維生素 C 的水溶液與空氣接觸，自動氧化成脫氫抗壞血酸。脫氫抗壞血酸再經(jīng)水解則生成 2，3-二古即失去治療作用，此化合物再被氧化成草酸及 L-丁糖酸。成品分解后呈黃色，原因可能由于維生素 C自身氧化水解生成糠醛或原料生產(chǎn)中帶入產(chǎn)品的雜質，糠醛在空氣中繼續(xù)氧化聚合而呈黃色。影響本品穩(wěn)定性的還有空氣中的氧、溶液的和金屬離子

29、（特別是銅離子）等。因此生產(chǎn)上采取充填惰性氣體、調(diào)節(jié)藥液、加抗氧劑及金屬絡合劑等措施。但實驗表明抗氧劑只能改善本品色澤，對穩(wěn)定制劑的含量沒有作用，亞硫酸鹽和半胱氨酸對改善本品色澤作用較顯著。本品質量好壞，關鍵是抗壞血酸原料的質量，碳酸氫鈉質量也很重要，故原輔料質量要嚴格控制。溫度影響本品的穩(wěn)定性。用 10030 分鐘滅菌，含量減少 3%，而 10015 分鐘只減少 2%，故以 10015分鐘滅菌為好。但操作過程應盡量在避菌條件下進行，以防污染。配伍選擇題在維生素 C 注射液中A.亞硫酸氫鈉 B.C.碳酸氫鈉 D.依地酸二鈉 E.注射用水1.能起抗氧化作用的是正確A2.用于溶解原輔料的是正確E3

30、.對金屬離子有絡合作用的是正確D4.與維生素 C 部分成鹽，減輕局部刺激作用的是正確C5.用于除去藥液正確B瓿空間內(nèi)氧氣的是第七節(jié) 注射劑的滅菌與無菌技術一、概述1.滅菌法：是指用熱力或其他適宜方法將物質中的微生物殺滅或除去的方法。滅菌是生產(chǎn)滅菌制劑的重要過程之一。2.滅菌標準：微生物包括細菌（致病與非致病菌）、真菌、，這些微生物無所不在，且繁殖速度驚人。其中細菌的芽胞具有較強的抗熱性，不易殺死，因此滅菌效果以殺死芽胞為滅菌標準。3.注意區(qū)分滅菌、防腐、概念的區(qū)別。滅菌：是指用物理或化學方法將所有致病或非致病的微生物以及細菌的芽孢全部殺滅。防腐：是指用低溫或化學藥品防止和抑制微生物生長和繁殖。

31、（3）：是指用物理和化學的方法將病原微生物殺死。4.滅菌方法可分為：（1）物理法a.干熱滅菌法c.射線滅菌法 d.濾過滅菌法（2）化學滅菌法（環(huán)境滅菌）a.化學氣體滅菌法 b.化學藥劑滅菌法（3）無菌操作法滅菌方法的選擇：根據(jù)滅菌的要求及制劑的穩(wěn)定性兩個方面來選擇。二、物理滅菌法（一）濕熱滅菌法本方法特點：由于蒸氣潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質變性或凝固，滅菌效率高。1.熱壓滅菌法：是用大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法，是最可靠的滅菌方法。常用的幾個壓力與溫度及時間的對應關系 11567kpa30min12197kpa20min 126139kpa15min滅菌設備滅菌柜操作注意事項A

32、.必須使用飽和蒸氣必須將柜內(nèi)空氣排凈壓力回零后再開啟柜門，防止帶壓操作防止過早全部開啟柜門造成驟然降溫，瓶子破裂（3）影響滅菌效果 A.細菌的種類與數(shù)量 B.藥物性質與滅菌時間 C.蒸氣的性質D.介質的性質最佳選擇題1.生產(chǎn)注射劑最可靠的滅菌方法是 A.流通蒸汽滅菌法B.濾過滅菌法C.干熱空氣滅菌法 D.熱壓滅菌法E.氣體滅菌法正確D2.使用熱壓滅菌器滅菌時所用的蒸汽是 A.過熱蒸汽B.飽和蒸汽 C.不飽和蒸汽 D.濕飽和蒸汽E.流通蒸汽正確B影響濕熱滅菌的不包括滅菌器的大小細菌的種類和數(shù)量 C.藥物的性質D.蒸汽的性質E.介質的性質正確A2.流通蒸氣滅菌法：指在常壓下 100流通蒸汽加熱殺滅

33、微生物的方法。殺滅時間為：3060min。特點：適用于對熱不穩(wěn)定的藥品不能殺滅所有細菌需加入抑菌劑或避菌操作、無菌操作3.煮沸滅菌法：把滅菌物品放入沸水中加熱滅菌的方法。滅菌時間為：3060min。滅菌效果差。4.低溫間歇滅菌法。（二）干熱滅菌法干熱滅菌法分為：火焰滅菌法、干熱空氣滅菌法細菌對熱敏感性：殺滅繁殖型細菌需 100、干熱 1hr 殺死；芽胞菌：按藥典規(guī)定：160170需2hr 以上、170180需 1hr 以上、250需 45min。熱原：需經(jīng) 250，30min、200以上 45min 才能破壞、破壞大腸桿菌內(nèi)毒素，250時F 值為 750 分。方法適用性：適用于耐高溫的玻璃、金

34、屬器皿以及不允許濕氣穿透的油脂類、耐高溫的固體粉末藥物。存在問題：穿透力差，溫度不均勻，橡膠及不適用。最佳選擇題油脂性基質的滅菌方法可選用A.熱壓滅菌 B.干熱滅菌 C.氣體滅菌 D.紫外線滅菌E.流通蒸汽滅菌正確B（三）射線滅菌法包括輻射滅菌法、紫外線滅菌法和微波滅菌法 1.輻射滅菌法 如 Co60 或 137Cs 射線殺菌 特點：不升高滅菌產(chǎn)品的溫度，穿透性強。 適用范圍：不耐熱但對光穩(wěn)定的藥品如：維生素、抗生素、激素、重要制劑、醫(yī)療器械、高分子材料等。包裝材料、器具、機械等紫外線滅菌法滅菌最強的波長：254nm適用范圍：空氣、表面即環(huán)境滅菌或器具滅菌微波滅菌法作用原理：利用微波產(chǎn)生的熱殺

35、滅微生物多項選擇題有關滅菌敘述正確的是輻射滅菌法特別適用于一些不耐熱藥物的滅菌濾過滅菌法主要用于含有熱穩(wěn)定性物質的培養(yǎng)基、試液或液體藥物的滅菌 C.滅菌法是指殺滅或除去所有微生物的方法D.煮沸滅菌法是化學滅菌法的一種E.熱壓滅菌法可使葡萄糖注射液的值降低正確配伍選擇題ACE請選擇適宜的滅菌法干燥滅菌（160，2 小時）熱壓滅菌流通蒸汽滅菌 D.紫外線滅菌 E.過濾除菌1.5%葡萄糖注射液正確B2.胰島素注射液正確E3.空氣和操作臺表面正確D4.維生素 C 注射液正確C5.油脂類軟膏基質正確A（四）過濾除菌法是一種機械除菌方法。適用于對熱不穩(wěn)定的藥物。三、F 與 F0 值滅菌過程中存在的問題：滅

36、菌溫度測量的不是被滅菌物體內(nèi)部的溫度現(xiàn)行的菌檢方法難以檢出極微量微生物因此對現(xiàn)行的滅菌方法進行可靠性驗證，F(xiàn) 與 F0 可作為法可靠性參數(shù)。（一）D 值與 Z 值1.微生物致死時間曲線與 D 值D 值：在一定溫度下殺死被滅菌體系中 90%的微生物所需的時間。為微生物的耐熱參數(shù)。2.Z 值Z 值：為滅菌溫度系數(shù)，系指某一微生物的 D 值下降一個對數(shù)間減到原來的 1/10，所需升高溫度的度數(shù)，通常為 10。多項選擇題關于 D 值與 Z 值的說明，不正確的是A.D 值系指一定溫度下，將微生物殺滅 90%所需的時間B.D 值系指一定溫度下，將微生物殺滅 10%所需的時間C.D 值小說明微生物耐熱性強D

37、.D 值小說明微生物耐熱性差，所需升高的溫度數(shù)。也就是滅菌時E.Z 值系指某一種微生物的 D 值減少到原來的 110 時所需升高的溫度值正確BC（二）F 值與 F01.F 值F 值：為干熱滅菌過程的可靠性參數(shù)。在一系列溫度 T 下給定 Z 值所產(chǎn)生的滅菌效力與在參比溫度 T0下給定 Z 值所產(chǎn)生的滅菌效力相同時，T0 溫度下所相當?shù)臏缇鷷r間，以分為2.F0 值。F0：為熱壓滅菌過程的可靠性參數(shù)。F0 為一定溫度（T）、Z 值為 10所產(chǎn)生的滅菌效果與 121滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間。即把所有溫度下的滅菌效果都轉化成 121下滅菌的等效值。因此 F0 為標準滅菌時間（分鐘），F(xiàn)0 僅限于熱壓滅

38、菌。F0 具有時間物理量的量綱，并不是真正意義上的時間。3.影響 F0容器大小、形狀、熱穿透系數(shù)滅菌產(chǎn)品溶液的黏度、容器填充量藥品的染菌程度與產(chǎn)品排列方式F0 值等于 D121 值與微生物數(shù)量的對數(shù)降低值的乘積。說明微生物的 F0 由D121 和微生物的初始數(shù)及殘留數(shù)所決定，所以 F0 又稱生物 F0。F0 值也可認為是以相當于 121熱壓滅菌時殺死容器中全部微生物所需要的時間。最佳選擇題作為熱壓滅菌法滅菌可靠性的控制標準是A.F 值B.F0 值C.D 值D.z 值E.Nt 值正確B學滅菌法化學滅菌法是指用化學藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法?；瘜W殺菌劑不能殺死細菌芽胞，僅對繁殖體有效。因

39、此化學殺菌的目的在于減少微生物數(shù)目，以控制無菌狀態(tài)至一定水平。1.氣體殺菌法：環(huán)氧乙烷、丙二醇、甘油與過氧乙酸的蒸氣。2.藥液法：苯扎溴銨、酚或煤酚皂溶液、75%的乙醇等。五、無菌操作法和無菌檢查方法是把整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。無菌操作所用的一切用具、材料及環(huán)境均按前述的滅菌法滅菌，操作須在無菌操作室或無菌柜內(nèi)進行。滅菌操作室的滅菌：無菌操作：安瓶 150180，23 小時干熱滅菌；橡皮塞 121，30 分鐘熱壓滅菌等。六、無菌檢查法第八節(jié) 輸 液一、概述輸液定義：指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射劑。輸液的分類：電解質輸液、營養(yǎng)輸液與膠體輸液。質量要求：基本上同注射劑，但更

40、為嚴格，注意以下幾點：1.除無菌外，必須無熱原；2.值盡量與血液值一致，或在 49 范圍內(nèi)；3.滲透壓與血漿或體液等滲或稍高滲，不能用低滲液靜滴；4.不得添加抑菌劑；5.可見異物應符合要求。二、輸液的一般生產(chǎn)工藝及質量檢查（一）輸液車間的要求（凈化要求） 洗瓶機、傳送機、罐封機、蓋膜、蓋膠塞等關鍵部分，采用局部層流凈化。潔凈度要求 10000 級或 100 級。（二）輸液瓶的質量要求和清潔處理輸液瓶的質量要求輸液瓶的清潔處理膠塞與隔膜的質量要求與清潔處理（三）輸液的配制注射用水必須新鮮、無熱原， 、鋁鹽符合要求；原料應選用優(yōu)質的注射用原料；輸液可采用 0.01%0.5%針用活性炭吸附熱原、色素

41、及其他雜質，并有助濾作用。（四）輸液的濾過（五）輸液的灌封（六）輸液的滅菌（七）輸液的質量檢查（八）輸液的包裝三、輸液存在的問題及解決方法四、輸液舉例例 1：葡萄糖注射液（glucose injection）處方 注射用葡萄糖 50g 100g1%鹽酸 適量 適量注射用水加至 1000ml 1000ml按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成 50%60%的濃溶液，加鹽酸適量調(diào)節(jié)溶液的 在 3.84.0，同時加濃溶液量的 0.1%（g/ml）的活性炭，混勻，加熱煮沸約 15 分鐘，趁熱濾過脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測定及含量合格后，反復濾過至澄明即可灌裝1.5%、10%葡萄糖注射液的

42、處方2.配制方法，熱壓滅菌。3.值除熱原的方法滅菌溫度與時間五、營養(yǎng)輸液（一）復方氨基酸注射液（二）靜脈脂肪乳劑質量要求微粒直徑 80%1m，微粒大小均勻，不得有大于 5m 的微粒；成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成分不變；無副作用，無抗原性，無降壓作用與溶血作用。原料和乳化劑的選擇脂肪油：大豆油、麻油、紅花油、棉籽油等，應符合藥典要求。乳化劑：常用的有卵磷脂、豆磷脂及3.處方及（三）維生素與微量元素六、血漿代用液（一）右旋糖酐；（二）羥乙基淀粉注射液等第九節(jié) 注射用無菌粉一、概述注射用無菌粉末簡稱粉針。 適用：在水中不穩(wěn)定的藥物，對濕熱十分敏感的抗生素類一些醫(yī)用酶制劑及血漿等生物制劑注

43、射用無菌粉末的方法可分兩種，一種是將原料精制成無菌粉末，另一種是將藥物制成水溶液，再進行無菌分裝，然后進行冷凍干燥，在無菌條件下制成注射用粉末，即凍干制品。二、注射用冷凍干燥制品冷凍干燥是將含需要干燥的藥物溶液預先凍結成固體，然后在低溫低壓條件下從凍結狀態(tài)下不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。該方法的優(yōu)點是：不耐熱藥物，可避免因高熱而分解變質；所得產(chǎn)品質地疏松，加水后迅速溶解，恢復藥液原有的特性；含水量低，一般在 1%3%范圍內(nèi)。同時由于干燥在真空中進行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品的長期保存；產(chǎn)品中微粒比用其他方法生產(chǎn)少；產(chǎn)品劑量準確，外觀優(yōu)良。多項選擇題冷凍干燥的特點是A.可避免藥品因高

44、熱而分解變質B.可隨意選擇溶劑以C.含水量低某種特殊的晶型D.產(chǎn)品劑量不易準確，外觀不佳E.所得產(chǎn)品質地疏松，加水后迅速溶解恢復藥液原有特性正確ACE（一）冷凍原理與設備1.冷凍干燥原理：可用水的三相（氣、固、液）圖加以說明。參見圖 83，圖中 OA、OB、OC 線分別為固-液、液-氣和固-氣共存線，O 點為氣、液、固三相共存點，該點所對應的溫度為 0.01，壓力為 613.3Pa（46mmHg）。在冷凍干燥操作過程中，只要控制壓力低于 613.3Pa，固態(tài)的水就可以直接升水蒸氣。升高溫度，（在共以下），降低壓力可使固-氣平衡向生成水蒸氣的方向移動，這就是冷凍干燥原理。2.冷凍干燥機（二）冷凍

45、干燥制品的測定產(chǎn)品低共冷凍干燥工藝過程（1）預凍（一般低于共工藝溫度 1020）；升華干燥（視產(chǎn)品情況可分為一次升華干燥與多次升華干燥）；再干燥（除去殘余水分，一般在 025）。（三）冷凍干燥過程中常出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象及處理方法含水量偏高主要原因：液層過厚，超過 10mm15mm；干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等。解決方法：可采用旋轉冷凍及其他相應的方法解決。噴瓶主要原因：預凍溫度過高，產(chǎn)品凍結不實，升華時供熱過快，局部過熱，部分制品熔化成液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體介面下噴出而形成噴瓶。解決方法：控制預凍溫度在共以下 1020，同時加熱升華，溫度

46、不要超過共3.產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團粒。主要原因：可能是凍干時開始形成的已干外殼結構致密，升華的水蒸氣穿過阻力大，水蒸氣在已干層停滯時間較長，是部分藥品逐漸潮解，以致萎縮，外形不飽滿或成團粒。黏度較大的樣品更容易出現(xiàn)此類現(xiàn)象。解決方法：加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復預冷升華法，改善結晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水分順利逸出。最佳選擇題冷凍干燥制品的正確A.預凍測定產(chǎn)品共過程是升華干燥再干燥B.預凍升華干燥測定產(chǎn)品共再干燥C.測定產(chǎn)品共D.測定產(chǎn)品共預凍升華干燥再干燥升華干燥預凍再干燥E.測定產(chǎn)品共溶點干燥預凍升華再干燥正確多項選擇題C在生產(chǎn)注射用凍干制品時，常出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象是成品含水

47、量偏高凍干物萎縮成團粒狀 C.噴瓶D.凍干物不飽滿E.絮凝正確ABCD三、注射用無菌分裝產(chǎn)品（一）注射用無菌粉末物理化學性質的測定主要測定：物料熱穩(wěn)定性的測定：測定目的是確定產(chǎn)品最后能否滅菌處理。如結晶青霉素。臨界相對濕度測定：測定目的是生產(chǎn)上分裝室的相對濕度必須控制在分裝產(chǎn)品的臨界相對濕度以下，以避免吸潮。3.粉末的晶型檢查：不同的晶型其性不同，為解決分裝裝量問題。4.粉末的松密度（比容）測定：分裝易控制。（二）生產(chǎn)工藝1.原材料的準備：安瓿或小瓶的滅菌，凈化空氣下保護及存放時間（不超過 24 小時）；無菌原料采用滅菌結晶法、噴霧干燥備，必要時需進行、過篩。分裝：分裝必須在高度潔凈的無菌室中

48、按無菌操作法進行。滅菌與異物檢查：耐熱產(chǎn)品應進行補充滅菌，不耐熱產(chǎn)品必須嚴格無菌操作。異物檢查一般在傳送帶上進行。印字包裝：（三）無菌分裝工藝中存在的問題裝量差異可見異物（澄明度）問題無菌度問題貯存過程中的吸潮變質第十節(jié) 注射劑新產(chǎn)品的試制一、注射劑處方與工藝設前的基礎工作調(diào)研內(nèi)容：原料藥物的分子結構、相對分子量、是否有結晶水、有無異構化、溶解度與溶解速度、化學穩(wěn)定性。分析方法、分解產(chǎn)物的分析方法。4.體內(nèi)吸收、分布、消除規(guī)律。二、注射劑類型、注射途徑與劑量的確定水性溶液型注射劑：一般固體藥物應首選混懸型注射劑：溶解度較低，在通常一次給藥容量中所含藥物達不到要求的劑量，并經(jīng)藥劑學中增加溶解度的

49、技術措施后仍無法達到要求的要藥物。在體內(nèi)的半衰期很短，需設計成緩釋制劑的藥物。無菌粉末或凍干制品：很不穩(wěn)定，不易或不能制成滿意的溶液型注射劑的固體藥物有的藥物肌內(nèi)注射刺激性很大可考慮靜脈注射。但靜脈注射也應考慮藥物有無溶血作用，或是否與血紅蛋白發(fā)生沉淀，以及在什么條件下可不產(chǎn)生溶血等。也可考慮加入止痛劑制成肌內(nèi)注射劑。對于水不混溶的油類藥物，若可通過增加溶解度的技術，在通常注射容量中能夠達到所需用藥劑量時，則制成溶液型注射劑，否則制成乳濁液型注射劑。三、處方與工藝的試驗1.溶解度的測定與增加溶解度方法2.穩(wěn)定性的與穩(wěn)定化四、注射劑的安全性和滲透壓的調(diào)節(jié)1.注射劑的安全性安全性包括毒性、溶血性、

50、過敏性與刺激性。刺激性、疼痛性產(chǎn)生的原因：（1）藥物本身具有刺激性。（2）多數(shù)由于與滲透壓不適引起，使用低滲輸液可造成溶血。2.滲透壓的調(diào)節(jié)滲透壓與 0.9%的生理鹽水及 5%的葡萄糖溶液等滲，0.9%的生理鹽水叫做一個滲度，濃度為 0.45%氯化鈉溶液為 0.5 個滲度。滲透壓的調(diào)節(jié)方法有：（1）冰點降低法：血液與淚液的冰點為-0.52，凡冰點為-0.52的藥物溶液均為與血液等滲，故可利用冰點降低法來調(diào)節(jié)藥物溶液的等滲。計算公式：W=（0.52a）/bW：每 100ml 溶液中需要加入調(diào)滲劑的量（g/v）a：需調(diào)等滲的藥物溶液的冰點降度數(shù)b：1%的調(diào)滲劑的冰點降低數(shù)例：配制 100ml 2%

51、的鹽酸溶液，需要加入多少氯化鈉，使成等滲溶液。解：鹽酸溶液濃度為 2%時，a=0.122=0.241%的氯化鈉調(diào)滲劑的冰點降低數(shù) b=0.58需要加入氯化鈉的量 W=（0.52 - 0.24）/0.58=0.48即 100ml 需要加入 0.48g 氯化鈉，或以 0.48%表示。（2）氯化鈉等滲當量法氯化鈉等滲當量法：指與 1g 藥物呈等滲效應的氯化鈉的量X0.009VEWX：配成體積為 V 的等滲溶液需加入氯化鈉的量（g）V：欲配藥液體積（ml）E：1g 藥物的氯化鈉等滲當量（查表或給出）W：配制體積為 V 的藥物溶液需加入藥物的量例：已知頭孢噻吩鈉的氯化鈉等滲當量為 0.24，欲配制 2%

52、 頭孢噻吩鈉溶液 100ml，需加入多少氯化鈉，使成等滲溶液。解：V = 100ml；E=0.24；W=2%； EW=0.242=0.48X = 0.0091000.48 = 0.42g，即需加入 0.42g 氯化鈉。（3）等滲溶液與等張溶液等滲溶液是指溶液的滲透壓與血漿的滲透壓相等，等滲是一個物理概念。等張溶液是指與紅細胞膜張力相等的溶液，在等張溶液中，不會發(fā)生溶血現(xiàn)象。等張是個生物學概念。許多藥物溶液的等滲濃度與等張濃度相等或相近，但有些藥物的溶液雖然與血漿等滲，但不等張，故仍有溶血現(xiàn)象。這類藥物一般加入適量的氯化鈉或葡萄糖后可避免溶血。注射劑的無痛化除調(diào)節(jié)適宜的滲透壓外，可加入止痛劑，如：苯甲醇、利多卡因或 0.5%的三氯叔丁醇。最佳選擇題在注射劑