生物化學(xué)與分子生物學(xué)：第20章 癌基因、抑癌基因與生長(zhǎng)因子

1、第 二 十 章 癌基因、抑癌基因與生長(zhǎng)因子Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth Factors目 錄主 要 內(nèi) 容 掌握癌基因、抑癌基因、生長(zhǎng)因子的 基本概念 熟悉癌基因被激活的方式 熟悉癌基因的產(chǎn)物 熟悉生長(zhǎng)因子的作用機(jī)理癌基因、抑癌基因與生長(zhǎng)因子的關(guān)系癌基因抑癌基因細(xì)胞生長(zhǎng)因子正調(diào)控負(fù)調(diào)控產(chǎn)物第 一 節(jié) 癌 基 因Oncogenes癌基因(oncogene)細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，是正常細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的組成部分。當(dāng)受到致癌因素的作用被活化并發(fā)生異常時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。又稱原癌基因或細(xì)胞癌基因。病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)存

2、在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒復(fù)制也沒(méi)有作用，但可以使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。一、病毒癌基因Rous：1911年，從母雞身上的惡性結(jié)締組織（肉瘤）中提取濾液，接種到健康的雞體內(nèi)，雞患上同樣的腫瘤。病毒致癌理論：即傳播腫瘤的無(wú)細(xì)胞濾液中含的是病毒（src）。勞斯(Rous)，獲1966年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)目 錄致癌性二、細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc)存在于生物正常細(xì)胞基因組中的癌基因，或稱原癌基因 (proto-oncogenes , pro-onc) 。1.廣泛存在于生物界中；2.基因序列高度保守；3.作用通過(guò)其產(chǎn)物蛋白質(zhì)

3、來(lái)體現(xiàn)；4.正常生物細(xì)胞中癌基因的激活受到時(shí)間和空間的嚴(yán)格控制，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育起著重要的調(diào)節(jié)作用。5.當(dāng)多個(gè)癌基因異常激活時(shí)引起細(xì)胞惡變細(xì)胞癌基因的特點(diǎn) 細(xì)胞癌基因的分類1. src 癌基因家族：基因產(chǎn)物有蛋白激酶活性，多數(shù)有TPK活性。2. ras 癌基因家族：基因產(chǎn)物為P21蛋白，定位于細(xì)胞膜，類似G蛋白的功能。3. sis 癌基因家族：基因產(chǎn)物為P28蛋白，與PDGF（類血小板源生長(zhǎng)因子）同源， 有生長(zhǎng)因子活性。4. myb 癌基因家族：編碼核蛋白，能與DNA結(jié)合，為核內(nèi)一種轉(zhuǎn)錄因子5. myc 癌基因家族：基因產(chǎn)物為核內(nèi)調(diào)控蛋白（反式作用因子）v-onc 與c-onc的不同1. v-o

4、nc無(wú)內(nèi)含子2.外顯子有微小差別3. v-onc常出現(xiàn)堿基取代或缺失等突變癌基因異常激活的原因化學(xué)致癌物等癌基因點(diǎn)突變（40多種惡性腫瘤均有）如ras基因突變，P21蛋白12號(hào)Gly變?yōu)閂al癌基因易位（靠近增強(qiáng)子區(qū)）人Burkitt淋巴瘤c-myc由8q24易位到14q32癌基因或其增強(qiáng)子甲基化程度下降（甲基化酶抑制）如結(jié)腸癌和小細(xì)胞肺癌所見(jiàn)病毒感染獲啟動(dòng)子與增強(qiáng)子，含增強(qiáng)子的LTR插入癌基因附近癌基因擴(kuò)增如早幼粒白血病細(xì)胞c-myc擴(kuò)增約30-100倍出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物 出現(xiàn)過(guò)量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物癌基因被激活的結(jié)果（一）細(xì)胞外生長(zhǎng)因子：作用于膜受體或胞內(nèi)受體。 sis-P

5、28（二）跨膜的生長(zhǎng)因子受體：能接受細(xì)胞外的生長(zhǎng)信號(hào)并將其傳入胞內(nèi)。c-src、c-abl、c-mos 、c-raf（三）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)體:接受到的生長(zhǎng)信號(hào)由胞內(nèi)傳至核內(nèi)。c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子：與靶基因的調(diào)控元件結(jié)合直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性。 myc、fos四、原癌基因的產(chǎn)物與功能目 錄細(xì)胞外的生長(zhǎng)因子第 二 節(jié)抑 癌 基 因Anti-oncogenes抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene)抑制細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)、增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化，從而遏制腫瘤形成的基因。 當(dāng)基因缺矢、

6、突變或基因產(chǎn)物失活時(shí)可引起細(xì)胞癌變。一、抑癌基因的基本概念二、常見(jiàn)的抑癌基因 Rb基因 最早發(fā)現(xiàn)于兒童的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma)的腫瘤抑制基因，稱為Rb基因。位于13號(hào)染色體q14， 基因產(chǎn)物為P105（105kD，928AA），定位于核內(nèi)。對(duì)腫瘤的抑制作用與轉(zhuǎn)錄因子有關(guān)。 抑癌基因的作用機(jī)制（一）Rb基因 p53基因 定位于17p13，基因產(chǎn)物為P53蛋白（53kD，393AA）為核內(nèi)調(diào)控蛋白，監(jiān)控基因的完整性，當(dāng)DNA損傷時(shí)，阻止DNA復(fù)制，保證DNA修復(fù)，修復(fù)失敗時(shí)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。阻止有癌變、突變細(xì)胞生成DNA損傷同時(shí)修復(fù)修復(fù)第 三 節(jié)生 長(zhǎng) 因 子Growth f

7、actors 生長(zhǎng)因子(growth factor) 通過(guò)質(zhì)膜上特異的受體，將信息傳遞至細(xì)胞內(nèi)部，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖的多肽類物質(zhì)。一、概述作用模式 內(nèi)分泌 (endocrine)旁分泌 (paracrine)自分泌 (autocrine)生長(zhǎng)因子由不同的細(xì)胞合成后分泌，作用于靶細(xì)胞上的相應(yīng)受體，將信息傳遞至細(xì)胞內(nèi)部，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖。產(chǎn)生相應(yīng)第二信使胞內(nèi)相關(guān)蛋白質(zhì)被磷酸化與膜受體結(jié)合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化 核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化基因轉(zhuǎn)錄與胞內(nèi)受體結(jié)合生長(zhǎng)因子 受體復(fù)合物，活化相關(guān)基因二、生長(zhǎng)因子作用機(jī)制目 錄在某些生理或病理?xiàng)l下，細(xì)胞接受到某種 信號(hào)所觸發(fā)的并按一定程序緩慢死亡的過(guò)程。誘導(dǎo)凋亡因素：野生型p53基因抑制凋亡因素：突變型p53基因 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)三、生長(zhǎng)因子與疾?。ㄒ唬┘?xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 (apoptosis)1. 原發(fā)性高血壓my