阿片類藥物致痛覺過敏精選PPT

1、關(guān)于阿片類藥物致痛覺過敏第一張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一、研究背景阿片類藥物在臨床上具有廣泛的應(yīng)用，是常用的鎮(zhèn)痛藥。作為術(shù)前用藥、麻醉輔助用藥、復(fù)合全麻的主藥，以及用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和其他疼痛治療等，具有很好的鎮(zhèn)痛療效。近20年來發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用阿片類藥物，出現(xiàn)痛覺過敏現(xiàn)象。痛覺過敏(hyperalgesia) 是指長時(shí)間應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥，外周組織損傷或炎癥導(dǎo)致的對傷害性刺激產(chǎn)生過強(qiáng)的傷害性反應(yīng), 或?qū)Ψ莻π源碳ぎa(chǎn)生傷害性反應(yīng)即痛覺異常(allodynia) 。 第二張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月由于阿片類藥物是圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的常用藥物。在臨床麻醉工作中也偶有遇到，在麻醉恢復(fù)

2、期病人對疼痛的敏感性增高,即阿片誘導(dǎo)的痛覺過敏( opioid induced hyperalgesia, OIH ),尤其是超短效阿片類藥物如瑞芬太尼更容易發(fā)生。痛覺過敏會導(dǎo)致患者躁動及誘發(fā)心腦血管并發(fā)癥, 危及圍麻醉期安全, 同時(shí)影響術(shù)后康復(fù)。 第三張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月有報(bào)道相對大劑量的瑞芬太尼（0.25,0.35g/kg /min）增加患者術(shù)后早期對疼痛的敏感性，對鎮(zhèn)痛藥物的需求量也更大。提示由瑞芬太尼作為主要鎮(zhèn)痛藥物的麻醉確實(shí)會導(dǎo)致痛覺過敏和急性阿片的耐受，并有一定的劑量相關(guān)性。術(shù)后2h以后，在各組間（0.05,0.15,0.25,0.35 g/kg/ min)未

3、再觀察到明顯的差異。因此，以瑞芬太尼為基礎(chǔ)的麻醉，需在停藥前給予充分的鎮(zhèn)痛措施，以改善術(shù)后的痛覺過敏狀態(tài)，提高麻醉后的蘇醒和恢復(fù)質(zhì)量。第四張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 目前OIH 的潛在機(jī)制并不確定, 而且缺乏有效的治療手段。早期關(guān)于OIH 的研究熱點(diǎn)主要集中在中樞谷氨酸能系統(tǒng)活性增強(qiáng)、阿片受體功能改變、外周受體的作用、內(nèi)源性神經(jīng)肽的作用等方面, 近期研究逐步開始涉及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體系統(tǒng)功能降低以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等方面。第五張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、阿片誘導(dǎo)的痛覺過敏(OIH)的作用機(jī)制1 中樞谷氨酸能系統(tǒng)活性增強(qiáng)2 阿片受體功能改變3 外周受體的作用4 內(nèi)源

4、性神經(jīng)肽的作用5 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體系統(tǒng)功能降低 6 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在OIH中的作用7 與阿片藥物耐受類似的機(jī)制第六張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1 中樞谷氨酸能系統(tǒng)活性增強(qiáng)谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì), 通過激活谷氨酸受體引起一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo), 參與從神經(jīng)元通道到神經(jīng)可塑性以及神經(jīng)性病理異常等一系列生命過程。 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA 受體) 是谷氨酸受體的一個(gè)類型,在神經(jīng)病理性疼痛、癌性疼痛及阿片誘導(dǎo)的痛覺過敏中起著關(guān)鍵性作用。 第七張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月目前, 中樞谷氨酸能系統(tǒng)參與阿片誘導(dǎo)的痛覺過敏(OIH 的機(jī)制主要包括以下3 個(gè)方

5、面: 1 NMDA 受體亞基磷酸化使NMDA 受體活性增強(qiáng); 2由于谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng)受到抑制, 使得提供給NMDA 受體的谷氨酸含量相對增加; 3由NMDA 受體介導(dǎo)的脊髓后角原位細(xì)胞發(fā)生凋亡。目前已經(jīng)肯定, NMDA 受體的磷酸化調(diào)節(jié)是調(diào)節(jié)NMDA 受體功能的基礎(chǔ), 它在OIH 中起到非常重要的作用。 J Neurosci, 2002, 22( 18) : 8312- 8323第八張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 NMDA 受體功能的表達(dá)需要一個(gè)共同的激動劑甘氨酸,因此也有研究認(rèn)為, 瑞芬太尼誘導(dǎo)痛覺過敏主要與其商用制劑中含有的甘氨酸有很大關(guān)系。該研究還發(fā)現(xiàn), 鹽酸雷米芬太尼能夠強(qiáng)

6、化阿片受體中的內(nèi)向電流, 而且這種強(qiáng)化作用可以被阿片受體拮抗劑納洛酮消除。提示盡管鹽酸雷米芬太尼不能直接激活NMDA 受體,但是可以受體強(qiáng)化NMDA 通道的作用, 即受體起著一個(gè)橋梁作用。 Neuropharmacology, 2007, 53( 3) : 362- 368 第九張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 阿片受體功能改變阿片受體在OIH 中的作用非常復(fù)雜, 盡管有研究證實(shí)阿片受體活性改變與OIH 密切相關(guān), 但是, 也有研究發(fā)現(xiàn)利用納洛酮拮抗阿片受體或以、受體基因敲除小鼠作為研究對象, 均不能改變芬太尼痛覺過敏的發(fā)生, 說明芬太尼引起的痛覺過敏不依賴于阿片受體的活性。 Ne

7、uroscience, 2009, 462( 1) : 68- 72 第十張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 有研究認(rèn)為：G 蛋白在阿片受體與痛覺過敏的關(guān)聯(lián)中起到重要作用。阿片受體是G 蛋白偶聯(lián)受體, 通常激活時(shí)與抑制性G 蛋白結(jié)合, 產(chǎn)生鉀離子外流, 促進(jìn)細(xì)胞膜超極化, 抑制傷害性信號傳遞, 但是受體同樣可以向興奮性轉(zhuǎn)變, 它與興奮性G 蛋白結(jié)合, 產(chǎn)生細(xì)胞膜去極化效應(yīng), 從而促進(jìn)傷害性信號的傳遞, 該作用也促進(jìn)NMDA 受體的開放, 更加有利于痛覺過敏的發(fā)生。因此, 阿片受體與抑制性G 蛋白( Gi) 偶聯(lián)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用, 與興奮性G 蛋白( GS) 偶聯(lián)產(chǎn)生痛覺過敏。 Neuros

8、cience, 2009, 164( 2) : 435- 443 第十一張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月3 外周受體的作用外周受體在OIH 的機(jī)制中也具有一定的作用。瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1( TRPV1) 是一個(gè)非選擇性的陽離子通道。已有證據(jù)表明它在OIH 中起著重要作用。免疫組化證明, TRPV1 與NMDA受體共同存在于后根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中, 而且, 在正常情況下, 嗎啡通過與抑制性G 蛋白( Gi) 偶聯(lián)以及cAMP 通路抑制TRPV1 的活性。 第十二張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月4 內(nèi)源性神經(jīng)肽的作用反復(fù)或持續(xù)給予阿片類藥物能夠使中樞產(chǎn)生較多的內(nèi)源性神經(jīng)肽, 其

9、中以強(qiáng)啡肽、膽囊收縮素、P 物質(zhì)等為多見。強(qiáng)啡肽是體內(nèi)自己產(chǎn)生的一類內(nèi)源性的具有類似嗎啡作用的肽類物質(zhì), 具有很強(qiáng)的類嗎啡活性。接受瑞芬太尼麻醉的小鼠, 傷害性反應(yīng)閾值顯著下降, 與之對應(yīng)的是強(qiáng)啡肽水平的升高。 Mol Pharmacol, 2010, 77( 2) : 185- 194第十三張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月5 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體系統(tǒng)功能降低 在成人神經(jīng)系統(tǒng), GABA 是脊髓和脊髓上結(jié)構(gòu)中調(diào)節(jié)疼痛的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì), 而細(xì)胞內(nèi)氯離子濃度穩(wěn)態(tài)是GABA 受體功能正常的基礎(chǔ)。決定細(xì)胞內(nèi)氯離子濃度的主要蛋白是鈉-鉀-氯離子聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)體( NKCC1)和鉀-氯離子聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)體

10、( KCC2) , 它們在疼痛和痛覺過敏中扮演著重要的角色。 第十四張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月有實(shí)驗(yàn)表明NKCC1 具有啟動痛覺過敏的作用。此外, 還有一些研究表明, NKCC1 的升高和/或KCC2 的下調(diào)在脊髓損傷后的神經(jīng)病理性疼痛、糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛以及炎性痛中發(fā)揮重要作用。因此, 盡管還沒有這些陽離子聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)體在OIH 中作用的報(bào)道, 但是它們在OIH 中的作用不容忽視。 Pain,2008, 140( 1) : 48- 57第十五張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月6 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在OIH 中的作用鈣/ 鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II ( CaMK II ), 是

11、突觸后致密結(jié)構(gòu)中含量最豐富的蛋白質(zhì), 涉及CaMK II 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究多集中在學(xué)習(xí)與記憶領(lǐng)域, 直到近期才被首次證明CaMK II 作為細(xì)胞機(jī)制在誘導(dǎo)及維持OIH 中起到非常重要的作用, 而此前只是有研究證明通過抑制脊髓或脊髓上水平的CaMK II 能夠預(yù)防或逆轉(zhuǎn)阿片耐受和阿片依賴。 第十六張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白激酶C( PKC) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布很廣, 是一種重要的調(diào)節(jié)疼痛的胞內(nèi)信使。有人證明PKC膜轉(zhuǎn)位的增加與瑞芬太尼誘導(dǎo)痛覺過敏密切相關(guān)。絲裂原活化蛋白激酶( MAPK) 是真核細(xì)胞中控制細(xì)胞功能和存活的重要細(xì)胞內(nèi)信號分子, 它們在介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)

12、神經(jīng)元可塑性、炎性反應(yīng)以及疼痛調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用 。有研究證明它作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與產(chǎn)生嗎啡耐受及熱痛覺過敏。 Brain Res Rev, 2009, 60( 1) : 135- 148第十七張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月7 與阿片藥物耐受類似的機(jī)制耐受是指阿片介導(dǎo)的抗傷害性感受通路的脫敏，而OIH是指促傷害性感受通路的敏化。盡管OIH 與阿片藥物耐受是兩個(gè)完全不同的概念, 但是兩者可能在很大程度上存在相同的發(fā)病機(jī)制。OIH發(fā)生時(shí)傳入神經(jīng)纖維的敏化，同樣促使藥物療效降低，加速藥物耐受的形成。藥物耐受是可以通過增加藥物劑量來治療，但同樣的處理反而可加重OIH。因此, 可以從阿片藥物

13、耐受的研究中尋找OIH 機(jī)制的線索。第十八張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月白介素-10的作用：白細(xì)胞介素( IL) 是指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。 在傳遞信息激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能,以及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)超低劑量納洛酮與嗎啡聯(lián)合應(yīng)用能夠通過上調(diào)IL-10 而有效抑制嗎啡耐受。 Behav Brain Res, 2010, 207( 1) : 30- 36 第十九張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 殘余阿片藥物的作用:在小鼠嗎啡耐受模型中, Rubovitch 等應(yīng)用大劑量納洛酮徹底拮抗嗎啡的作用后, 嗎啡誘導(dǎo)產(chǎn)生的痛覺過敏消失, 因此提出痛覺過敏

14、是由嗎啡的殘余藥物作用引起的。有證據(jù)表明, 阿片藥物耐受直接受NMDA/ NO級聯(lián)反應(yīng)調(diào)節(jié),即激活NMDA 受體后, 突觸后神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度增加, Ca2+ 與鈣調(diào)素結(jié)合, 隨后激活一氧化氮合酶, 刺激產(chǎn)生NO, 產(chǎn)生的NO導(dǎo)致周圍神經(jīng)元釋放更多的谷氨酸, 從而正反饋地增加NMDA 受體活性, 形成OIH。 Arch Biochem Biophys, 2009,484( 2) : 238-241 第二十張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月三、OIH與圍術(shù)期鎮(zhèn)痛對策術(shù)后疼痛( postoperative pain) 是手術(shù)后即刻發(fā)生的急性疼痛( 通常持續(xù)不超過7 d) , 其性質(zhì)

15、為急性傷害性疼痛,也是臨床最常見和最需緊急處理的急性疼痛。術(shù)后鎮(zhèn)痛常用藥物：對乙酰氨基酚；非甾體類抗炎藥；選擇性COX2 抑制藥；阿片類鎮(zhèn)痛藥。 -中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會成人術(shù)后疼痛處理專家共識臨床麻醉學(xué)雜志2010；26（3）第二十一張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1. OIH和術(shù)后疼痛阿片類藥物的痛覺過敏與術(shù)后疼痛之間的具有協(xié)同作用關(guān)系，它們增強(qiáng)術(shù)后痛覺敏化現(xiàn)象。術(shù)中使用的阿片類藥物可能促進(jìn)術(shù)后疼痛，并且可能參與了術(shù)后慢性疼痛的形成。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)術(shù)中接受芬太尼，瑞芬太尼皮下注射的切口痛模型小鼠術(shù)后痛覺過敏作用較接受生理鹽水對照組明顯增強(qiáng)。其中瑞芬太尼的作用更加顯著。OIH加重術(shù)后疼痛的

16、臨床現(xiàn)象給術(shù)后疼痛治療提出了挑戰(zhàn)。但是目前還沒有這方面的系統(tǒng)研究報(bào)道。 第二十二張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 阿片類藥物痛覺過敏的治療伴隨OIH機(jī)制研究的進(jìn)展，OIH治療手段也日益增多，許多藥物都曾被選用，其中研究最多的還是NMDA受體拮抗劑，其他還有一氧化氮合成酶抑制劑、環(huán)氧化酶抑制劑，以及鈣離子通道阻斷劑等等。氯氨酮: 在眾多NMDA受體拮抗劑中，對于氯氨酮OIH的治療作用研究最多。許多臨床研究和動物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)小劑量的氯氨酮能夠抑制嗎啡、芬太尼、以及瑞芬太尼產(chǎn)生的痛覺過敏作用，并且部分研究還發(fā)現(xiàn)其同時(shí)增強(qiáng)這些阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果。但是也有部分研究并沒有發(fā)現(xiàn)這些治療效果。第

17、二十三張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月氧化亞氮: 是中樞NMDA受體的拮抗劑，它同時(shí)能夠抑制間斷注射芬太尼產(chǎn)生的大鼠痛覺過敏作用，該抑制效應(yīng)隨著氧化亞氮吸入濃度的增加而延長，氧化亞氮還能夠降低同時(shí)接受芬太尼間斷注射和角叉菜堿炎性痛的術(shù)后切口疼痛模型大鼠的痛覺過敏現(xiàn)象。雖然NMDA受體拮抗劑能夠治療OIH，但是由于興奮性谷氨酸受體在體內(nèi)廣泛分布，阻斷這類受體可能會產(chǎn)生許多神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，因而不適合臨床麻醉和疼痛治療。氯氨酮具有循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，因此在手術(shù)麻醉期間也不能夠常規(guī)使用氯氨酮來治療OIH的不良反應(yīng)。第二十四張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月阿片受體拮抗劑:

18、極小劑量納絡(luò)酮的被認(rèn)為能夠競爭性拮抗與Gs蛋白偶聯(lián)的興奮性阿片受體功能，因而能夠增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，并降低其耐受和OIH的副作用，部分臨床研究證實(shí)了納絡(luò)酮能夠減少下腹部手術(shù)患者術(shù)后24h的嗎啡消耗量，減少惡心嘔吐和皮膚騷癢的發(fā)生，但是也有研究發(fā)現(xiàn)納絡(luò)酮不能夠降低術(shù)后嗎啡的消耗量。 對于另一類阿片受體拮抗劑納曲酮的研究發(fā)現(xiàn)，其能夠抑制海洛因的OIH作用，一種復(fù)合極低劑量納曲酮和羥考酮的新型鎮(zhèn)痛藥物已經(jīng)通過了臨床期試驗(yàn)觀察，被證明能夠顯著的降低單純使用阿片類藥物所產(chǎn)生的副作用，減少OIH發(fā)生，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。 Neuroscience, 2005, 135( 1) : 247- 261 第二十五張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月鈣離子通道拮抗劑對于OIH同樣具有治療作用。研究發(fā)現(xiàn)：鞘內(nèi)給予L型鈣離子通道阻斷劑氯硝地平，能夠阻斷反復(fù)鞘內(nèi)和全身給予嗎啡產(chǎn)生的熱痛覺過敏和觸覺過敏現(xiàn)象，該作用與鈣離子通道拮抗劑降低持續(xù)嗎啡處理后脊髓內(nèi)興