醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：第21章 腫瘤免疫

1、1醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二十一章 腫瘤免疫2 人體是由細(xì)胞構(gòu)成的社會。由于各種原因，某些細(xì)胞發(fā)生變化，獲得了不受控生長的能力并發(fā)展成一個極端自私、貪婪的細(xì)胞群落。構(gòu)成此群落的細(xì)胞就是腫瘤細(xì)胞。 腫瘤細(xì)胞先在原地迅速生長，攪得左鄰右舍不得安寧；過些時候開始入侵相鄰領(lǐng)土，并在那里瘋狂掠奪屬于其它細(xì)胞的生活必需品。細(xì)胞社會的秩序發(fā)生了混亂！ 腫瘤細(xì)胞在局部得逞之后，進(jìn)入血液和淋巴液開始長征，在目的部位形成新的腫瘤細(xì)胞集落。新的瘋狂掠奪開始了，細(xì)胞社會的秩序徹底混亂了！崩潰了！23全世界每年約有1 000萬人新患癌癥，有600萬人死亡。中國每年約有170萬人新患癌癥，有120萬人喪生。癌癥已分別成為城市和農(nóng)村第

2、一和第三位的死亡原因。占世界人口1/5的中國正面臨著盡快擺脫癌癥威脅，征服腫瘤的艱巨任務(wù)。4567腫瘤免疫學(xué)(tumor immunology)：研究腫瘤的免疫原性、機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答、機(jī)體免疫狀態(tài)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系以及腫瘤的免疫診斷與防治的科學(xué)。免疫監(jiān)視(immunosurveillance)學(xué)說:免疫系統(tǒng)可監(jiān)視惡變細(xì)胞的發(fā)生并通過免疫機(jī)制殺滅腫瘤，若免疫監(jiān)視功能低下則可能發(fā)生腫瘤。8第一節(jié) 腫瘤抗原腫瘤抗原（tumor antigen）：在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中新出現(xiàn)或過度表達(dá)的抗原物質(zhì)。1. 根據(jù)腫瘤抗原特異性分類腫瘤特異性抗原(tumor specific antigen, T

3、SA)：僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，而不存在于正常組織細(xì)胞的新抗原。 腫瘤特異性移植抗原(tumor specific transplantation antigen, TSTA）（一）腫瘤抗原的分類移植排斥實驗證實腫瘤特異性抗原9腫瘤相關(guān)抗原(tumor associated antigen, TAA)：非腫瘤細(xì)胞所特有、正常組織或細(xì)胞也可表達(dá)、但在細(xì)胞癌變時明顯增高的抗原物質(zhì)。胚胎抗原、分化抗原、癌基因產(chǎn)物等 102. 根據(jù)腫瘤抗原產(chǎn)生機(jī)制分類理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原 免疫原性弱、特異性強(qiáng)、明顯個體差異 病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 無種系、個體和器官特異性，具病毒特異性和較強(qiáng)免疫原性自發(fā)性腫瘤抗原 突變的

4、基因產(chǎn)物、異常表達(dá)的正常成分 （胚胎抗原、分化抗原、獨特型抗原）1112（二）常見人類腫瘤抗原胚胎性抗原：AFP、CEA分化抗原：正常細(xì)胞幼稚階段的抗原腫瘤-睪丸抗原：MAGE過度表達(dá)的抗原：PSA、Her-2、G25013第二節(jié) 機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制 補(bǔ)體的溶細(xì)胞作用 NK細(xì)胞的抗瘤效應(yīng)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗瘤效應(yīng)T細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)（一）抗腫瘤固有免疫效應(yīng)機(jī)制14（二）抗腫瘤適應(yīng)性免疫效應(yīng)機(jī)制151. 細(xì)胞免疫 效應(yīng)機(jī)制CD8+CTLCD4+Th細(xì)胞 16CTL殺傷腫瘤細(xì)胞2. 體液免疫效應(yīng)機(jī)制補(bǔ)體的溶細(xì)胞效應(yīng)（CDC） 抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)抗體的免疫調(diào)理作用抗體的封閉作用抗

5、體干擾粘附作用1718第三節(jié) 腫瘤逃逸機(jī)體免疫監(jiān)視的機(jī)制腫瘤細(xì)胞運(yùn)用孫子兵法，免疫細(xì)胞亟需與時俱進(jìn)！19（一）與腫瘤細(xì)胞自身相關(guān)的逃逸機(jī)制腫瘤抗原的免疫原性弱及抗原調(diào)變；腫瘤細(xì)胞表面抗原被“覆蓋”或“封閉” (混水摸魚第20計）19不表達(dá)MHC I類分子（假癡不顛第27計）不表達(dá)共刺激分子（釜底抽薪第19計 ）分泌可溶性腫瘤抗原（金蟬脫殼第21計）21分泌免疫抑制因子（反客為主第30計）22抗凋亡或誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡（借刀殺人第3計）23CD47表達(dá)在所有細(xì)胞的表面； 吞噬細(xì)胞借助SIRP識別 CD47，CD47結(jié)合SIRPa傳遞抑制信號； 吞噬細(xì)胞不破壞表達(dá) CD47的細(xì)胞，但摧毀不表達(dá)CD4

6、7的細(xì)胞。 卵巢癌細(xì)胞表達(dá)高水平CD47表達(dá)正常細(xì)胞標(biāo)志（瞞天過海第1計）24（二）腫瘤微環(huán)境抑制免疫應(yīng)答或誘導(dǎo)免疫耐受（三）機(jī)體免疫功能異常腫瘤細(xì)胞的“漏逸” (sneaking through)2526第四節(jié) 腫瘤免疫診斷和免疫治療腫瘤標(biāo)志物輔助診斷提示腫瘤發(fā)生部位和組織來源分期和預(yù)后判別惡性程度、分期和預(yù)后 監(jiān)測治療效果監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)患者免疫功能狀態(tài)體內(nèi)示蹤：早期診斷、定位、轉(zhuǎn)移 27（一）腫瘤免疫診斷檢測癌胚抗原的意義28體內(nèi)示蹤29（二）腫瘤免疫治療民間：10個癌9個埋，剩下一個不是癌 WHO：1/3的癌癥可得到預(yù)防，1/3的癌癥可以治愈，1/3的晚期患者經(jīng)積極治療可延長生命，減少痛苦

7、。慢性病30手術(shù)治療化 療放射治療免疫治療腫瘤31腫瘤免疫治療基本原理提高腫瘤抗原免疫原性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗瘤免疫應(yīng)答提高腫瘤對抗瘤免疫效應(yīng)的敏感性在體內(nèi)、外誘生腫瘤特異性效應(yīng)細(xì)胞和分子僅作為手術(shù)、化療、放療的輔助療法3233主動免疫治療殺傷的腫瘤細(xì)胞, 純化或基因重組的腫瘤抗原特異性非特異性卡介苗,短小棒狀桿菌, 左旋咪唑等.被動免疫治療LAK 細(xì)胞, 細(xì)胞因子非特異性抗體單獨或與其他試劑結(jié)合, 激活的T淋巴細(xì)胞特異性腫瘤免疫治療34非特異性免疫治療細(xì)菌產(chǎn)品卡介苗, 短小棒狀桿菌,胞壁酰二肽激活巨噬細(xì)胞和 NK 細(xì)胞 (通過細(xì)胞因子)合成分子吡喃, 多聚I:C產(chǎn)生干擾素細(xì)胞因子IFN-, I

8、FN-, IFN-, IL-2, TNF- 激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞細(xì)胞因子治療增加MHC-I分子的表達(dá)，可能為抗腫瘤機(jī)制緩解毛細(xì)胞白血病, 對癌癥有弱的效應(yīng)IFN-, -IL-2使T細(xì)胞活化和增殖, 激活NK細(xì)胞緩解腎細(xì)胞癌和黑色素瘤TNF- 激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少惡性腹水IFN-增加MHC-I分子的表達(dá), 激活Tc 和 NK 細(xì)胞緩解卵巢癌35腫瘤的抗體靶向治療抗瘤mAb、mAb-藥物/毒素/CKs/核素、基因工程抗體-毒素/酶、雙特異性抗體36過繼免疫治療 LAK、TIL、CIK37腫瘤基因治療途徑轉(zhuǎn)染基因至腫瘤細(xì)胞或效應(yīng)細(xì)胞：細(xì)胞因子腫瘤抗原MHC-I分子共刺激分子腫瘤自殺基因、抗癌基因3839腫瘤免疫的關(guān)鍵問題腫瘤特異性抗原TSA的發(fā)現(xiàn)與確證研究TSA的兩類方法體液免疫方法和細(xì)胞免疫方法TSA研究中存在的問題似是而非或似非而是？ 4041腫瘤抗原的尋找、鑒定及其性質(zhì)分析是腫瘤免疫學(xué)研究的核心內(nèi)容；已在多種動物和人類腫瘤發(fā)現(xiàn)了腫瘤特異性抗原。一般認(rèn)為細(xì)胞免疫是主要的抗瘤免疫效應(yīng)機(jī)制，固有免疫及體液免疫起一定作用。盡管腫瘤細(xì)胞具抗原性，但其通過抗原調(diào)變、減少MHC I類分子和B7表達(dá)、分泌免疫抑制性物質(zhì)等并利用宿主免疫系統(tǒng)存在的缺陷，從而可能逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。腫瘤的免疫治療具良好應(yīng)用前景。 小 結(jié)42思考題名詞