外科有效治療在晚期腎癌有效治療中地位--靶向藥物帶來新思考

1、1、20%30%新發(fā)現(xiàn)腎癌為 m RCCmetastasis RCC；3、mRCC不治療，5-yr 生存率0-10%，總生存時(shí)間7-12 mos。 背景1、外科手術(shù)在腎癌早中期治療中的決定性地位；2、單獨(dú)免疫治療或聯(lián)合化療5-Fu+干擾素療效相當(dāng)有限r(nóng)esponse rate 6-15%；3、mRCC患者的外科治療策略一直存爭(zhēng)議：原發(fā)性轉(zhuǎn)移灶切除？姑息性治療？背景 分子靶向藥物出現(xiàn)改善了mRCC的預(yù)后： PFS延長(zhǎng)帶來的困惑：外科治療和靶向治療 TGT 策略組合？地位？ 分子靶向治療的藥物 TGTSorafenib (Nexavar，拜耳醫(yī)藥)，口服TKI抑制劑多靶點(diǎn)VEGFR，PDGFR，C

2、-KIT，NCCN、EUA推薦mRCC適應(yīng)癥，400mg bidpo；Sunitinib (Sutent，輝瑞公司) 口服蛋白激酸抑制劑(VEGFR，PDGFR) 50mg/d 4wt followed by 2 wk off) NCCA 、EUA推薦一線治療；Temsirolimus (Torisel，惠氏醫(yī)藥)，哺乳類 mTOR 激酶抑制劑，作為一線治療的3期臨床試驗(yàn)證實(shí)，OS 10.9 mos 首次證實(shí)一線治療可延長(zhǎng)預(yù)后差mRCC 患者總的 OS ，已在美國(guó)上市。分子靶向治療的藥物貝伐單抗Bevacizumab, Avastin,羅氏重組人抗VEGF單抗 Phase 隨機(jī)臨床試驗(yàn)， IF

3、N-900 萬IU, 3 time/w 1 yr VS INF-+Avastin(10mg/kg iv Q15d progression) 649pats 總反響率12.4% VS 30.6%,PFS 5.2mos VS 10.2mosNCCN靶向藥物用于腎細(xì)胞癌的治療索拉非尼 多吉美:美國(guó)上市時(shí)間: 2005年12月中國(guó)上市時(shí)間: 2006年12月舒尼替尼索坦:美國(guó)上市時(shí)間: 2006年1月中國(guó)上市時(shí)間: 2021年5月CCI-779:美國(guó)上市時(shí)間: 2006年9月中國(guó)上市時(shí)間: 待定Avastin:美國(guó)上市時(shí)間: 待定中國(guó)上市時(shí)間: 待定RAD001:美國(guó)上市時(shí)間: 待定中國(guó)上市時(shí)間: 待

4、定主要腎癌靶向治療藥物的上市時(shí)間索拉非尼與索坦治療晚期腎癌臨床試驗(yàn)療效2021ASCONCRPRSDPDCR+PR+SDPFS（m)OS(m)索拉非尼期 9031%10%74%12%84%6 vs 319.3 vs 14.3擴(kuò)大試驗(yàn)18501%4%80%16%84%8.8(N=224)索坦期75044%48%8%92%11 vs 526.4 vs 20.0擴(kuò)大試驗(yàn)23410.3%9%43.1%47.6%52.3%8.9TGT 時(shí)代mRCC的治療：Whats new原發(fā)腫瘤的切除轉(zhuǎn)移灶的處理原手術(shù)部位的復(fù)發(fā)手術(shù)難度？風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估TGT帶來的策略改變？TGT時(shí)代的個(gè)性化治療Whats new：AUA2

5、021Cytoreductive nephorectomy(CRN)減瘤術(shù)？姑息性切除？針對(duì)mRCC根治性切除的方式Cytoreductive nephorectomy(CRN) 1、減瘤、止血、減輕疼痛、局部減壓、提高生存質(zhì)量、心理治療；2、切除后肺轉(zhuǎn)移消失率： 文獻(xiàn)報(bào)告0.8%、最近文獻(xiàn)又有報(bào)告在4.4% (J Uroll 1977; 117: 272-275，J Urol 1993; 150: 463-466)CRN:原發(fā)灶切除理論上：阻止逃逸轉(zhuǎn)移，加強(qiáng)免疫功能 未經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)CRN減少腫瘤細(xì)胞分泌的VEGFCRN:原發(fā)灶切除聯(lián)合IFN治療CRN:原發(fā)灶切除聯(lián)合IFN治療IFN- on

6、ly (n=166) VS CRN + IFN-(n=165) Median survival: 7.8 mos VS 13.6 mos，3例相關(guān)死亡： 2例:IFN+CRN； 1例:IFN- J Urol 2004：171：1071-1076CRN:原發(fā)灶切除EUA 2021 Guideline：身體條件允許的mRCC，患者應(yīng)盡量切除腎腫瘤，并聯(lián)和IFN-alpha治療CRN和TGT的序貫治療：無定論根底理論研究仍有盲區(qū)：免疫狀態(tài)臨床試驗(yàn)的倫理障礙已有先TGT再行LRN的報(bào)道AUA2021abstract mRCC的轉(zhuǎn)移部位灶切除 常見轉(zhuǎn)移部位： 肺、骨、腦、腎上腺、肝臟其它：胰、甲狀腺、膀

7、胱、子宮mRCC肺轉(zhuǎn)移最常見的部位單個(gè)轉(zhuǎn)移灶切除是最正確治療方案 5yr 生存率35%左右可切除的肺轉(zhuǎn)移預(yù)后最好Kavolius etal 報(bào)道 5 yr生存率54%Clin Oncol 1998；16：2261-2266 mRCC肺轉(zhuǎn)移療效1 最近5年文獻(xiàn)報(bào)告的肺M完全切除和不完全切除的病例資料:NA：未標(biāo)明文中未提及年份 作者 病例數(shù) 5年生存率完全切除 不完全切除 2002P112 105 40 0 2002Pfannonsohmidt 191 415221 2005Hofmann 64 39.902005sudish 92 42 82007Assouad 65 37.2NA mRCC

8、肺轉(zhuǎn)移2 與時(shí)間相關(guān)的生存率的重要影響因子： 不完全切除好的預(yù)后相關(guān)因子： 完全切除、單個(gè)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位 腎切除術(shù)后至肺轉(zhuǎn)移的時(shí)間局部患者5 yr 生存率 50%。 J clin oncol 1998 ：16：2261-2266 mRCC肺轉(zhuǎn)移：new concept 多發(fā)、雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移的處理技術(shù)上可行期或期22例開胸、胸腔鏡下手術(shù)成為常規(guī)；肺M對(duì)IFN 治療的敏感性高于其它部位轉(zhuǎn)移，但用于輔助性術(shù)后治療并無活性作用，可增加死亡率；對(duì)于肺M切除后不推薦常規(guī)IFN，建議靶向藥物Senin Oncol 2006:33:576-582 mRCC 骨轉(zhuǎn)移1 骨轉(zhuǎn)移： 侵襲性強(qiáng)，多血管侵犯性、預(yù)后差 多合

9、并內(nèi)臟臟器M99例回憶性研究顯示： 好的預(yù)后因子為單一轉(zhuǎn)移灶、完全切除，原發(fā)灶徹底切除；回肢骨M 好于脊柱骨M 單一可切除骨M 5 yr 生存率38% VS 多發(fā)M 7% VS 多發(fā)骨M + 內(nèi)臟：0% Clin Orthop Rel Res 2003:409:223-231 mRCC骨轉(zhuǎn)移2 66例報(bào)告單一骨M轉(zhuǎn)移手術(shù)治療后3年，5年 生存率：83%、45%、23% Clin Othop Relat Res 2005:431MD Anderson 2007年368例中：病理性骨折163例，1、2、5年生存率：47%、30%、11%，單一骨M徹除 VS 不完全切除：1年80% VS 73% ，

10、5年38% VS 24% ，J Bone Joint Surg Am 2007；89：1794mRCC骨轉(zhuǎn)移：Sumery積極處理改善療效預(yù)后：?jiǎn)伟l(fā)好與多發(fā)，四肢骨M好于脊柱M盡量完全切除術(shù)后輔助TGT？：有待研究 腦轉(zhuǎn)移1 發(fā)生率4-10% 多與其它內(nèi)臟轉(zhuǎn)移并發(fā)； 不治療，數(shù)月內(nèi)死亡，頭病，知覺障礙，功能喪失等； 全腦放療無效； 手術(shù)切除，r刀治療為最正確選擇； 文獻(xiàn)報(bào)道少。 腦轉(zhuǎn)移2 Wronski 50例報(bào)告 平均生存時(shí)間從診斷開始12.1 mos 單一轉(zhuǎn)移和多發(fā)腦轉(zhuǎn)移無差異，多因素分析提示同時(shí)切除肺M優(yōu)于不手術(shù)。術(shù)后放療對(duì)生存率無改善。2003.Sheehan 146例腦M采用立體定向

11、放療刀 總生存期15 mos (從診斷腦M) 6mos (從刀治療) 多因素分析： 年齡、神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估及治療劑量對(duì)生存率有影響; 單個(gè)M和多個(gè)M 無差異.r刀對(duì)局部病灶控制好，提高生存期，但并不能使病灶完全消失。 J Neurosurg 2003；98：342，2006；105：213，2006；105：555 腦轉(zhuǎn)移的靶向治療 小分子激酶抑制劑 Sunitinib 和 Sorafenib 可以穿透血腦屏障、平安有效。 Pro Am Soc Clin Oncol 2007；25：766 mRCC肝轉(zhuǎn)移 常與其他轉(zhuǎn)移同時(shí)存在，預(yù)后差；多發(fā)性,根治性切除困難；文獻(xiàn)報(bào)告少，最近有文獻(xiàn)報(bào)告31例； 切

12、緣陰性的根治性切除是獨(dú)立的預(yù)后因素。 1、3、5年的生存率82.2%、54.3%、38.9% World J Surg 2007；31：802 局部復(fù)發(fā) 1、文獻(xiàn)報(bào)道2%，但尸檢的RCC患者局部復(fù)發(fā)率明顯高于2%； 2、局部復(fù)發(fā)而無全身M僅0.81.5%(根治術(shù)后)再行擴(kuò)大性切除后，5年生存率50%； 3、局部復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處M者，預(yù)后極差，不能獲益于局部外科手術(shù)。 Br J urol Int 2006；97：933 其它部位復(fù)發(fā) 1、腎上腺、胰腺、膀胱、子宮等；2、只要技術(shù)上允許，EAU推薦盡量切除，可能獲益。 CRN的預(yù)后因子 1、哪些患者可從CRN中獲益？ 2、預(yù)后因子： 一般狀況； 初次手

13、術(shù)至復(fù)發(fā)的時(shí)間； 轉(zhuǎn)移涉及的器官及轉(zhuǎn)移灶數(shù)目； 同時(shí)多發(fā)轉(zhuǎn)移或再次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移； 癌栓； 血紅蛋白、紅細(xì)胞比積、血清鈣、LDH。TGT 時(shí)代：外科治療的地位和策略分子靶點(diǎn)藥物治療和手術(shù)的序貫問題？ 目前已有相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，涉及：CRN的死亡率，術(shù)后接受系統(tǒng)治療的免疫狀態(tài)分子靶點(diǎn)藥物治療后行，OR可深入評(píng)估療效、腫瘤的生物學(xué)變化,細(xì)胞信號(hào)通路等仍有待深入研究TGT治療：Clinical TrialEasternCooperative Oncology Group led Intergroup Trial E2805 腎切除，high riskLN+，癌栓 撫慰劑和Sorafenib或sunitinib，1yrs，end points：DFS，中國(guó)也將和拜耳合作啟動(dòng)類似研究中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院已參加SORCE trial, organized by