新型正性肌力藥左西孟旦的臨床研究進展

1、新型正性肌力藥左西孟旦的臨床研究希望左西孟旦作為新型正性肌力藥鈣增敏劑的一種,由于其具有增長心肌緊縮力而不增長心率和心肌耗氧量等長處,被以為很有臨床應用遠景的新藥。本文就比年來左西孟旦的作用機制、藥理作用和臨床應用等方面作一綜述。一、左西孟旦的作用機制如今臨床應用的正性肌力藥重要有兒茶酚氨類和磷酸二酯酶按捺劑類,它們終極都是通過增長心肌細胞內(nèi)的a2+的濃度來引發(fā)連續(xù)串的反響,從而增長心肌細胞的緊縮力。左西孟旦那么差異,它并不直接增長心肌細胞內(nèi)的鈣離子濃度或增長肌鈣卵白和與a2+的親和力,而是與心肌細肌絲上肌鈣卵白(tn)的氨基酸氨基末了結(jié)合,增長tn與a2+復合物的構(gòu)象不變性。tn與a2+結(jié)合

2、后,原肌凝卵白的分子構(gòu)象產(chǎn)生改變,排除了它對付肌纖卵白和橫橋彼此結(jié)合的攔阻作用。橫橋與細肌絲結(jié)合,肌絲出現(xiàn)扭動,心肌纖維緊縮。別的,與其他的鈣增敏劑在緊縮期和舒張期都作用于tn和a2+的復合物差異,左西孟旦與tn的結(jié)合呈a2+濃度依靠性,即把穩(wěn)肌細胞內(nèi)的a2+濃度高時(心肌細胞緊縮時)它與tn的親和力高,而心肌細胞內(nèi)的a2+濃度低時(心肌細胞舒張時)它與tn的親和力低。以是它在緊縮期的作用較強,舒張期的作用較弱,因此可防范或減輕大概的舒張成效損害。除了對心肌肌絲的鈣敏作用外,左西孟旦還能按捺心臟的磷酸二酯酶(重要是磷酸二酯酶iii)的活性,產(chǎn)生和磷酸二酯酶按捺劑一樣的作用:使ap落解受阻,ap

3、含量增長,進一步使細胞膜上的卵白激酶活性增長,然后作用于ap介導的信息通報,使細胞內(nèi)ap的含量上升,促進鈣通道膜卵白磷酸化,a2+內(nèi)流增長,心肌緊縮得到加強。但是,只有在左西孟旦的濃度0.3l/l時才發(fā)揮此作用,臨床保舉利用的劑量范疇(0.030.3l/l)內(nèi)并不出現(xiàn)此作用3。而且與磷酸二酯酶按捺劑比擬,它不會產(chǎn)生ap依靠的肌鈣卵白i的磷酸化所引起的肌絲對a2+敏感性低落。左西孟旦可以或許擴張冠狀血管、肺血管、腦血管等很多構(gòu)造血管。只管對其機制舉行了普及的研究,但是仍未明白。如今以為大概的重要機制是激活了血管平滑肌的k通道開放,對付小阻力血管,重要是atp敏感的k通道。k通道的開放使得細胞膜超

4、等化,按捺鈣離子內(nèi)流,同時激活鈉鈣互換體將鈣排擠,使得細胞內(nèi)鈣淘汰,導致血管擴張5。別的,有實行證明,由于細胞內(nèi)鈣離子的淘汰與血管平滑肌緊縮力的低落不成比例,左西孟旦大概低落平滑肌細胞的緊縮成效卵白對鈣離子的敏感性。這是它擴張血管的另一大概機制6。二、左西孟旦的藥理作用左西孟旦增長心肌緊縮力和擴張血管的作用會引起一系列的血活動力學的變革。研究表現(xiàn):左西孟旦可使肺動脈壓、肺毛細血管楔壓、總外周血管阻力落落,每搏量、心輸出量和心指數(shù)增長,而心率和心肌耗氧無顯著變革。這些均有利于心成效的改進。在改進心成效方面,比擬別的的正性肌力藥它有很多上風。一方面其增長心肌緊縮力的作用與別的正性肌力藥相稱,乃至要

5、更強,而且同時可以或許擴張血管。左西孟旦可以或許擴張冠狀動脈血管,不增長氧的斲喪,而且在保舉的臨床利用劑量下沒有出現(xiàn)像房性或室性快速型心律變態(tài)如許的嚴峻副作用,因此大概成心肌庇護作用。臨床研究表現(xiàn)它能改進心肌缺血患者的保存率。只管其詳細緣故原由尚不明白,如今很多研究結(jié)果提示左西孟旦的抗心肌缺血作用與它激活atp敏感的k通道有關。左西孟旦激活線粒體atp敏感的k通道開放,防范線粒體的鈣超載,不變線粒體膜電位,庇護高能磷酸鹽和調(diào)治線粒體基質(zhì)容量大概是它的作用機制。也有研究在沒有冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的缺血再灌注模子上應用左西孟旦創(chuàng)造,它沒有減小缺血心肌的面積。提示左西孟旦的抗心肌缺血作用有大概跟它促進冠

6、狀動脈側(cè)支循環(huán)有關。三、臨床應用1.急性失代償心力衰竭的治療左西孟旦最早被應用于治療充血性心力衰竭,其有用性和寧靜性得到大范圍的臨床試驗所證明,具有代表性的有l(wèi)id研究。該研究是一個隨機雙盲多中央的試驗,選擇嚴峻低心輸出量的心力衰竭患者203例,別離應用左西孟旦和多巴酚丁胺連續(xù)靜脈輸注24h后,比力兩組24h的血活動力學變革、31d和180d的殞命率。結(jié)果表現(xiàn)左西孟旦在增長心輸出量和低落肺毛細血管楔壓方面要顯著優(yōu)于多巴酚丁胺。31d和180d的病死率要顯著低于多巴酚丁胺組。2022年,一項歐洲心臟病協(xié)會關于心力衰竭的治療指南也發(fā)起對那些沒有低血壓和血容量不敷的心力衰竭患者可以選用左西孟旦治療。

7、比來,兩個緊張的大范圍的reviveii和survive研究結(jié)果宣布,其結(jié)果固然可以明白它對心力衰竭患者有益,但是并沒有到達預期的結(jié)果,因此以為沒有來由對全部的心力衰竭患者應用,但是對必要舉行加強心肌緊縮力的患者仍舊是很好的選擇。2.心肌缺血后對心臟緊縮本領的支持實行表白左西孟旦不但會增長心肌缺血歸并左心成效衰竭的患者心輸出量,還可以或許通過激活atp敏感的k通道開放,減警覺肌梗死的面積。而且,比擬應用多巴酚丁胺治療,副作用更少。以是,對付那些成心肌缺血風險而又必要心成效支持治療的患者,應用它不但可以或許增長心肌緊縮力,另有庇護心肌的作用。其寧靜性和有用性在一項隨機、雙盲、多中央的russla

8、n研究8中也得到證明。該研究表白對付心肌梗死歸并左心衰竭的患者,應用左西孟旦的患者14d和180d的殞命率均顯著低于比擬組,而且比擬應用高劑量,較低劑量(0.10.2g?kg-1?in-1)的副作用更少。只管云云,對付嚴峻冠狀動脈局促和局部心肌缺血的患者,應用仍舊必要審慎,由于它有大概導致冠狀動脈竊血征象的產(chǎn)生。3.心肌頓抑的治療心肌頓抑的產(chǎn)生重要是由于心肌細胞內(nèi)的鈣超載,肌絲的斲喪和低落肌絲對鈣的敏感性所致。越來越多的證據(jù)表白atp敏感的k通道在缺血再灌注和心肌頓抑心肌細胞成效受損中起緊張作用。這成為應用左西孟旦治療心肌頓抑引起的心肌緊縮力落落和心輸出量淘汰的理論根據(jù)。關于此類的臨床試驗還很

9、少。有一項對經(jīng)皮冠狀動脈成形術后產(chǎn)生心肌頓抑的患者應用左西孟旦的隨機比擬試驗,結(jié)果表白遲鈍靜脈注射左西孟旦(24g/kg)可以或許改進頓抑心肌的緊縮成效,而不會損害舒張成效。4.心臟手術患者圍術期的應用只管左西孟旦圍術期的應用被普及看好,其有用性也被屢次闡述,但臨床不雅察的利用該藥的病例數(shù)仍舊很少。如今所做的臨床試驗大多是對行冠狀動脈搭橋術(abg)的患者心成效的支持和心肌的庇護作用。其利用要擁有兩種,一種是nijhaan等所做的一項隨機比擬試驗,在體外循環(huán)時賜與左西孟旦(1836g/kg推注后以0.20.3g?kg-1?in-1輸注)連續(xù)6h,創(chuàng)造患者心成效得到顯著改進,對氧互助用和圍術期的

10、心律變態(tài)沒有影響。但是研究中創(chuàng)造給藥后心率連續(xù)增高,一小時后該作用消散。另一種是tritapepe等所做的稱作左西孟旦的預處置懲罰作用。是對abg患者在體外循環(huán)開始前遲鈍(給藥時間凌駕10in)靜脈注射左西孟旦(24g/kg),與比擬組比擬,患者術后肌鈣卵白濃度更低,而心指數(shù)更高。提示大概具有改進心成效和心肌庇護作用。也有對不斷跳冠狀動脈搭橋術患者利用左西孟旦的隨機比擬研究,結(jié)果表現(xiàn)高劑量(24g/kg)和低劑量(12g/kg)的藥物均能顯著增長心輸出量和左心室的射血分數(shù),但是低劑量的血活動力學反響更好。5.右心成效不全由于左西孟旦低落肺毛細血管楔壓的結(jié)果要好于多巴酚丁胺,因此,理論上可用于治

11、療可逆性肺血管壓力升高和有右心成效不全的患者。在一項隨機比擬雙盲試驗中,對心成效iiiiv的心力衰竭患者連續(xù)輸注左西孟旦(18g/kg靜脈推注,然后0.3g?kg-1?in-1連續(xù)輸注),通過心導管和超聲心動圖監(jiān)測,創(chuàng)造右心成效得到了顯著改進(作用服從進步了24%)。四、左西孟旦臨床應用的寧靜性1.血活動力學的不良反響心率增長寧靜均動脈壓低落是產(chǎn)生血活動力學不良反響的重要緣故原由。它大概會導致心肌缺血、低血壓、心律變態(tài)和低氧血癥等題目。但是在保舉的治療劑量內(nèi)尚未出現(xiàn)心肌缺血和顯著低血壓等不良反響。心率的增長呈劑量依靠性,在賜與保舉劑量的左西孟旦大概口服給藥時,險些沒有出現(xiàn)心率的增長。它早期產(chǎn)生

12、的心率增快大概跟血管擴張引起的壓力感覺器反射有關.連續(xù)性輸注(24h)停藥后心率仍舊增長提示大概與它的代謝產(chǎn)物r-1896有關。均勻動脈壓低落重要是由于滿身血管擴張,特殊是那些血容量不敷的患者更易產(chǎn)生。血管擴張還大概會引起頭痛、眩暈和惡心等病癥。2.電生理學的不良反響由于其他的正性肌力藥增長心肌細胞內(nèi)的與a2+濃度,以是有大概產(chǎn)生嚴峻心律變態(tài),由于左西孟旦并不增長心肌細胞內(nèi)的與a2+濃度,理論上不該該出現(xiàn)那樣的嚴峻心律變態(tài)。如今為止也沒有證據(jù)表白左西孟旦可以或許增長室性快速性心律變態(tài)的產(chǎn)生。但是臨床應用時創(chuàng)造,賜與心肌病患者3倍保舉劑量(0.6g?kg-1?in-1)的左西孟旦時,室性心律變態(tài)的產(chǎn)生率增長。提示大劑量應用左西孟旦會增長它的不良反響,因此,臨床用藥需留意它的用量。靜脈連續(xù)大劑量輸注左西孟旦大概使qt間期